Metabolismo da Dopamina

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Dopamina
Vanessa Silva – Funções Vitais iii – MED UFAL
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· Neurotransmissor catecolamínico
· Precursor dos outros neurotransmissores catecolamínicos, a norepinefrina e a epinefrina
	Família das catecolaminas de neurotransmissores = dopamina, norepinefrina e epinefrina
As catecolaminas do SNC modulam a função da neurotransmissão de ponto a ponto e afetam processos complexos, como o humor, a atenção e a emoção
Estrutura básica
Catecol (3,4-di-hidroxibenzeno) conectado a um grupo amina por uma ponte etil
SÍNTESE
As vias catecolaminérgicas no cérebro apresentam uma organização “divergente de fonte única”, uma vez que surgem de pequenos grupos de neurônios catecolamínicos, que dão origem a projeções amplamente divergentes
Tirosina é um aminoácido neutro e o precursor de todas as catecolaminas
Obtenção: Maior parte através da dieta (leites e derivados) e menor proporção pode ser sintetizada no fígado a partir da fenilalanina
1º etapa – conversão de tirosina em L-DOPA (L-3,4-di-hidroxifenilalanina ou levodopa) acontece por oxidação da posição 3 no anel de benzeno, essa reação é catalisada pela enzima tirosina hidroxilase (TH), uma ferro-enzima (que contém ferro) constituída de quatro subunidades idênticas, tendo, cada uma delas, aproximadamente 60 kDa. Além disso, TH também necessita do cofator tetra-hidrobiopterina, que é oxidada a di-hidrobiopterina durante a reação
ATENÇÃO: A 1º etapa é a etapa que limita a velocidade da produção de catecolaminas (DA, NE e EPI)
2º etapa - conversão da L-DOPA em DA pela enzima aminoácido aromático descarboxilase (AADC), essa enzima cliva o grupo carboxila do carbono α da cadeia lateral de etilamina, liberando dióxido de carbono. Essa enzima requer do cofator fosfato de piridoxal. A AADC, é abundante no cérebro, é expressa por neurônios dopaminérgicos, células não dopaminérgicas, células da glia e expressa em quase todos os tipos celulares do corpo
OBS: AADC as vezes é designada como “DOPA descarboxilase”, é indiscriminada em sua capacidade de clivar grupos carboxila a partir dos carbonos α de todos os aminoácidos aromáticos e está envolvida na síntese de transmissores não catecóis, como a serotonina.
Nos neurônios dopaminérgicos, o produto final da via de síntese das catecolaminas é a dopamina
Nas células que secretam a catecolamina NE, a DA é convertida em NE pela enzima dopamina β-hidroxilase. Em outras células, a NE pode ser convertida subsequentemente em epinefrina pela feniletanolamina N-metiltransferase
OBS: Neurônios dopaminérgicos carecem de ambas as enzimas
ARMAZENAMENTO
· A síntese acontece no citoplasma do neurônio 
· Transportada e armazenada no interior de vesículas secretoras para posteriormente serem liberadas
· Precisa de duas bombas moleculares separadas para o transporte da DA nas vesículas sinápticas
· ATPase de prótons - concentra prótons na vesícula, criando um gradiente eletroquímico caracterizado por pH intravesicular baixo decorrente da elevada concentração de prótons e o interior da vesícula eletropositivo
· Transportador vesicular de monoaminas/ antiportador de prótons de monoaminas não seletivo (TVMA) – É um antiportador de prótons e explora o gradiente que a ATPase de prótons fazendo com que aconteça o deslocamento de prótons a favor do gradiente (para fora da vesícula), enquanto simultaneamente efetua o transporte de DA para dentro da vesícula contra seu gradiente de concentração
LIBERAÇÃO
· É necessário a estimulação nervosa na célula
· As vesículas de armazenamento de DA fundem-se com a membrana plasmática de modo dependente de Ca 2+, liberando DA na fenda sináptica. 
· Na fenda, a DA pode ligar-se a:
· Receptores de DA pós-sinápticos 
· Autorreceptores de DA pré-sináptico
RECAPTAÇÃO
Existe vários mecanismos para remover a DA sináptica e interromper o sinal produzido pelo neurotransmissor
Maior parte - transportada de volta à célula pré-sináptica por uma proteína transmembrana de 12 domínios, o transportador de dopamina (TDA) atua contra o gradiente de concentração necessitando de uma fonte energética, logo, esse transportador acopla a recaptação de dopamina com o cotransporte de Na+ ao longo de seu gradiente de concentração no interior da célula, assim, tanto o Na + quanto o Cl – são cotransportados com a DA para dentro da célula
O [ ] de Na+ é mantido pela bomba de Na + /K+ -ATPase, a recaptação de DA depende, indiretamente, da presença de uma bomba de Na + /K+ funcional
	TDA – Faz parte da família de bombas de recaptação de catecolaminas
A DA captada no interior da célula pré-sináptica pode seguir dois caminhos:
· Ser reciclada em vesículas para uso subsequente na neurotransmissão (pelo TVMA), ou
· Degradada pela ação das enzimas monoamina oxidase (MAO) ou catecol-O-metiltransferase (COMT)
degradação/ inibição
A Enzima Monoamina Oxidase (MAO) é uma enzima-chave cuja função consiste em finalizar a ação das catecolaminas tanto no cérebro quanto na periferia
MAO possui duas isoformas:
· MAO-A - expressa no cérebro e na periferia
· MAO-B – expressa apenas no SNC, é responsável pelo catabolismo da maior parte da dopamina do SNC
OBS: As duas isoformas da MAO podem degradar a dopamina, bem como uma ampla variedade de compostos monoamínicos
As diferentes funções desempenhadas pelas isoformas da MAO são terapeuticamente importantes
	Inibição seletiva da MAO-B - aumenta a função da dopamina no SNC, e geralmente é bem tolerada.
Inibição da MAO-A - retarda a degradação de todas as catecolaminas centrais e periféricas. Pode levar a uma toxidade potencialmente fatal quando combinada com agentes que liberam catecolaminas, como o simpaticomimético de ação indireta, a tiramina, encontrado em certos vinhos e queijos
A DA sináptica que não é captada (DA em menor proporção) na célula pré-sináptica pode difundir-se para fora da fenda sináptica ou ser degradada pela ação da catecol-O-metiltransferase (COMT). 
A COMT é expressa em cérebro pelos neurônios, no fígado, rim e coração
Inativa as catecolaminas pela adição de um grupo metila ao grupo hidroxila na posição 3 do anel benzeno. 
A ação sequencial de COMT e MAO degrada a DA ao metabólito estável, por meio de uma série de reações - o ácido homovanílico (AHV) - que é excretado na urina
Degradação via MAO: Dopamina -> DOPAC através de uma oxidação, DOPAC -> AHV através de outra oxidação
Degradação via COMT: Dopamina -> 3-metoxitiramina por metilação e 3-metoxitiramina -> AHV por oxidação
receptores de dopamina
São membros da família de proteínas receptoras acopladas à proteína G
As propriedades dos receptores de dopamina foram originalmente classificadas com base em seu efeito sobre a formação do AMP cíclico (AMPc)
· Classe D1 - ativação dos receptores leva ao aumento do AMPc
· Classe D2 - ativação dos receptores da classe D2 inibe a produção de AMPc
Estudos subsequentes levaram à clonagem das proteínas receptoras, revelando cinco receptores distintos, codificados, cada um deles, por um gene separado
· Classe D1 - Contém dois receptores de dopamina 
· D1 
· D5
· Classe D2 - Contém três receptores 
· D2 
· D3 
· D4
OBS: Existem duas formas alternativas da proteína D2, D2S (i. e., curta) e D2L (i. e., longa), que representam variantes de junção alternativas do mesmo gene; sua diferença reside na terceira alça citoplasmática, que afeta a interação com a proteína G, mas não a ligação à dopamina
As cinco proteínas receptoras diferentes de dopamina apresentam distribuições distintas no cérebro
Receptores D1 e D2 - Expressos em altos níveis no estriado (núcleo caudado e putame), no qual desempenham um papel no controle motor dos núcleos da base, bem como no nucleus accumbens e tubérculo olfatório
Receptores D2 - Expressos em altos níveis nos lactótrofos da adeno-hipófise, nos quais regulam a secreção de prolactina
OBS: Receptores D2 desempenhem um papel na esquizofrenia, visto que muitos medicamentos antipsicóticos exibem alta afinidade por esses receptores, embora a localização dos receptores D2 envolvidos ainda não tenha sido elucidada
Receptores D3 - Estão expressos em altos níveis no sistemalímbico, incluindo o nucleus accumbens e o tubérculo olfatório
OBS: Receptores D3 e D4 estão estrutural e funcionalmente relacionados com os receptores D2 e também podem estar envolvidos na patogenia da esquizofrenia
Receptores D4 - localizados em córtex frontal, diencéfalo e tronco encefálico
Receptores D5 - Distribuem-se esparsamente e são expressos em baixos níveis, principalmente em hipocampo, tubérculo olfatório e hipotálamo
A regulação da formação de AMPc constitui a característica que define as classes de receptores de dopamina, porém os receptores dopamínicos também podem afetar outros aspectos da função celular, dependendo de sua localização e ligação a sistemas de segundos mensageiros
Os receptores de dopamina são expressos, em sua maioria, sobre a superfície de neurônios pós-sinápticos nas sinapses dopaminérgicas e sua densidade está estreitamente controlada por meio da inserção e da remoção reguladas das proteínas do receptor de dopamina da membrana pós-sináptica
Os receptores de DA também são expressos em nível pré-sináptico, nas terminações dos neurônios dopaminérgicos, maior parte desses receptores pertencem à classe D2, e atuam como autorreceptores, pois percebem o fluxo excessivo de dopamina a partir da sinapse e reduzem o tônus dopaminérgico, diminuindo a síntese de DA no neurônio pré-sináptico e reduzindo a taxa de descarga neuronal e a liberação de dopamina
Ocorre inibição da síntese de DA por meio da infrarregulação da atividade da TH dependente de AMPc, enquanto o efeito inibitório sobre a liberação de DA e a descarga neuronal deve-se, em parte, a um mecanismo distinto que envolve a modulação dos canais de K+ e de Ca2+ . 
· Aumento da abertura dos canais de K+ resulta em maior corrente que hiperpolariza o neurônio, de modo que é preciso maior despolarização para alcançar o limiar de disparo
· Diminuição da abertura dos canais de Ca2+ resulta em níveis reduzidos de Ca2+ intracelular. Como o Ca2+ é necessário para o tráfego da vesícula sináptica e a sua fusão com a membrana pré-sináptica, a diminuição dos níveis intracelulares de Ca2+ resulta em liberação reduzida de dopamina
Localização dos receptores de dopamina no cérebro
VIAS CENTRAIS DE DOPAMINA
Os neurônios dopaminérgicos centrais originam-se, em sua maior parte, em áreas distintas do cérebro e apresentam projeções divergentes
Três vias principais podem ser distinguidas
Sistema nigroestriatal é o maior trato da DA cerebral e contém cerca de 80% da DA do cérebro
Esse trato projeta-se rostralmente dos corpos celulares para a parte compacta da substância negra até as terminações que inervam significativamente o núcleo caudado e o putame, dois núcleos que, em seu conjunto, são denominados estriado. 
O estriado é assim denominado pela aparência listrada dos tratos de fibras brancas que correm por ele; a substância negra é assim designada pela pigmentação negra que resulta da decomposição da DA em melanina. 
Os neurônios dopaminérgicos do sistema nigroestriatal estão envolvidos na estimulação do movimento intencional. 
Sua degeneração resulta em anormalidades do movimento, que são características da doença de Parkinson
Medialmente à substância negra, existe uma área de corpos celulares dopaminérgicos no mesencéfalo, denominada área tegmental ventral (ATV). 
A ATV exibe projeções amplamente divergentes que inervam muitas áreas do prosencéfalo, mais notavelmente o córtex cerebral, o nucleus accumbens e outras estruturas límbicas. 
Esses sistemas desempenham um papel importante e complexo (que ainda está pouco elucidado) na motivação, no pensamento orientado para metas, na regulação do afeto e no reforço positivo (recompensa). 
O comprometimento dessas vias pode estar envolvido no desenvolvimento da esquizofrenia
Área tegumentar ventral:
· Sistema mesolímbico
· Sistema mesocortical
Sistema Mesolimbico é o trato dopaminérgico que se origina na área tegmental ventral e se projeta para o nucleus accumbens no estriado ventral, partes do corpo amigdaloide e hipocampo, bem como outros componentes do sistema límbico
Esse sistema está envolvido no desenvolvimento das emoções e da memória, e alguns aventaram a hipótese de que a hiperatividade mesolímbica constitua o fator responsável pelos sintomas positivos da esquizofrenia
Sistema Mesocortical originam-se na área tegmental ventral e projetam-se para regiões do córtex cerebral, particularmente o córtex pré-frontal. 
Como o córtex pré-frontal é responsável por atenção, planejamento e comportamento motivado, foi formulada a hipótese de que o sistema mesocortical possa desempenhar um papel nos sintomas negativos da esquizofrenia
Via tuberoinfundibular - Os corpos celulares que contêm DA nos núcleos arqueado e paraventricular do hipotálamo projetam axônios para a eminência média do hipotálamo. 
A dopamina é liberada por esses neurônios na circulação porta que conecta a eminência média com a adeno-hipófise e inibe intensamente a liberação de prolactina pelos lactótrofos da hipófise. 
A área postrema localizada no assoalho do quarto ventrículo, também constitui um alvo para a terapia dopaminérgica. 
A área postrema contém apenas uma quantidade modesta de neurônios dopamínicos intrínsecos, porém uma alta densidade de receptores de dopamina (principalmente da classe D2). 
A área postrema é um dos órgãos circunventriculares que atuam como quimiorreceptores sanguíneos.
	Órgãos circunventriculares - regiões do cérebro nas quais a barreira hematoencefálica está ausente e seus vasos sanguíneos são fenestrados, possibilitando uma comunicação entre o sangue e o SNC
Essa adaptação permite que áreas do cérebro monitorem mudanças homeostáticas na circulação sistêmica
A estimulação dos receptores de DA na área postrema ativa os centros do vômito do cérebro e constitui uma das causas de vômito. 
Os fármacos que bloqueiam os receptores D2 de dopamina são usados no tratamento da náuseas e dos vômitos. 
A ocorrência de um distúrbio em qualquer um desses sistemas dopaminérgicos pode resultar em doença. 
Dois desses exemplos são: a doença de Parkinson, que surge em decorrência de uma desregulação da neurotransmissão dopaminérgica; e a esquizofrenia, que também resulta de uma neurotransmissão dopaminérgica anormal. 
Os neurônios que se originam no hipotálamo e se projetam para a eminência média (setaazul) são tonicamente ativos e inibem a secreção de prolactina. 
Os neurônios que se projetam da substância negra para o estriado (setas em pontilhado) regulam o movimento. 
Acredita-se que os neurônios dopaminérgicos que se projetam da área tegmental ventral para o sistema límbico e o córtexpré-frontal (setas pretas cheias) desempenham papéis na regulação do humor e do comportamento. 
A área postrema contém uma alta densidade de receptores de dopamina, e a estimulação desses receptores ativa os centros do vômito do cérebro
Referencias
Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014.