Noradrenalina: Função e Aplicações

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Neurotransmissores
Nor����na����
Defin�çã� e sí���s�
* Os neurotransmissores são substâncias químicas secretadas por neurônios com a
função de sinalizar e transmitir informações à outras células.
* A noradrenalina é um exemplo de neurotransmissor do tipo catecolamina. As
catecolaminas têm em sua estrutura um núcleo catecol e um anel benzênico 3,4
di-hidroxilado. Sua síntese é feita a partir do aminoácido essencial tirosina em uma via
biossintética que contém três enzimas: a tirosina-hidroxilase (uma oxidase que converte
a tirosina em L - dihidroxifenilalanina), a L- DOPA - descarboxilase (essa
descarboxila a L - dihidroxifenilalanina formando a dopamina) e
dopamina-β-hidroxilase (que converte dopamina em noradrenalina).
* A noradrenalina sintetizada fica armazenada nas vesículas esperando um comando
para ser exocitada. O potencial de ação chega no terminal axônico do neurônio pós
ganglionar do sistema nervoso simpático (junção neuromuscular) e abre canais de
cálcio. O cálcio entra e desencadeia o processo de fusão vesicular, as vesículas sofrem exocitose para expelir seu conteúdo na sinapse.
Na fenda sináptica a noradrenalina exocitada ativa seus receptores adrenérgicos pós sinápticos (ex: alfa-1, alfa-2 e beta-1),
localizados na célula alvo, e pré sinápticos, que se localizam no próprio neurônio que liberou o neurotransmissor.
* Ação = A noradrenalina possui diversas ações nos diferentes sistemas do nosso organismo; Dentre suas ações estão:
● Manutenção dos batimentos cardíacos, dos níveis de glicose e de pressão sanguínea;
● Regulação de atividades como sono e emoções;
● Sensação de bem-estar (quando em grandes quantidades);
● Sintomas depressivos (quando em menor quantidade)
Ação n� ���an����
* A noradrenalina, também conhecida como norepinefrina, é definida como um hormônio-neurotransmissor excitatório que
desempenha várias funções no Sistema Nervoso Autônomo Simpático, sendo portanto muito importante na resposta adrenérgica
fisiológica do nosso organismo principalmente em situações de perigo e medo.
* Como dito anteriormente, a noradrenalina sintetizada se liga a receptores adrenérgicos pré e pós sinápticos e exerce diferentes
ações:
● Ao se ligar no receptorα1, que está presente na membrana pós sináptica dos órgãos efetores, se inicia uma série de reações
por meio da fosfolipase C, ativada pela proteína G que aumenta a produção de DAG e IP3, levando ao aumento
intracelular de íons de cálcio. Toda essa reação resulta em alterações cardiovasculares, como vasoconstrição e aumento da
pressão arterial estimulada por reflexo barorreceptor, midríase e um maior fechamento do esfíncter interno da bexiga
urinária.
● Conectando - se ao receptor α2 ocorre a produção de AMPc, levando a inibição da liberação adicional de
noradrenalina, insulina e acetilcolina do neurônio.
● Quando se liga ao receptorβ1, que está localizado nos ventrículos cardíacos, é desencadeada a ativação da adenilato
ciclase, que aumenta a concentração de AMPc no interior da célula estimulando à taquicardia, aumento da lipólise,
aumento da contratilidade do miocárdio e aumento da secreção de renina.
* Quando encontrada em baixos níveis, promove sonolência através da interação entre os receptores alfa e beta, estimulando a
inativação dos neurônios ativos do sono e redução da excitação de neurônios de virgínia/atenção. Os baixos índices desse
neurotransmissor nas terminações nervosas pode indicar também doenças neurológicas, como quadros de depressão.
Ap�i��çã� p�á�ic�
* A maior dificuldade no uso dessa amina biogênica, noradrenalina, está nos diferentes efeitos nos leitos regionais. Há indícios de
que o maior risco potencializador da droga pode ocasionar vasoconstrição levando deterioração tecidual. Para evitar esse efeito
indesejável, a utilização racional de noradrenalina é importante e requer monitorização em área hospitalar especializada. Baseia-se
não apenas na reversão da hipotensão arterial, como também, na otimização do transporte e consumo oxigênio pelos tecidos.
* Apesar dos possíveis efeitos negativos, muitos estudos evidenciam bons resultados sobre o uso da substância na prática clínica.
- Dentre eles, a noradrenalina colabora com diferentes estados hemodinâmicos: choques distributivos, sepses, hemorragias,
entre outros.
- De modo geral, a utilização ocorre em pacientes com infecção grave e com evolução na disfunção cardíaca.
- Também há relatos de boa contribuição no desfecho de morbidade e mortalidade em pacientes sépticos.
* No entanto, alguns fármacos possuem ação inibitória da recaptação de serotonina e noradrenalina. Destacam-se, alguns
compostos antiobesidade que contém substâncias como por exemplo, o cloridrato de sibutramina monoidratado (Sibutramina). Este
componente provoca aumento na liberação dos neurotransmissores, permitindo que os mesmos permaneçam em maior quantidade e
por tempo prolongado na fenda sináptica promovendo assim a sensação de saciedade.
* Todavia, também pode haver complicações com uso indiscriminado da droga, resultando em um efeito estimulatório sobre a
frequência cardíaca e a pressão arterial. Também podemos citar os antidepressivos que agem inibindo um tipo específico de
neurotransmissor como por exemplo, a noradrenalina, fazendo com que tenha um aumento no armazenamento da mesma,
diminuindo os sintomas de hiperatividade ocasionados pela depressão.
* Vale ressaltar também, no contexto neuropsíquico, a participação deste neurotransmissor na resposta da modulação adrenérgica do
córtex pré-límbico, fazendo com que haja uma indução do medo.
Glu����to
* Generalidades:
- Principal neurotransmissor excitatório do SNC;
- Aa não essencial;
- Não atravessa a barreira hematoencefálica;
- Síntese a partir da glicose;
- É o maior neurônio de projeção;
- Estruturas predominantes: córtex, tálamo, núcleo subtalâmico.
* Síntese:
Glutamina Alfa-cetoglutarato
* Receptores
- Ionotrópicos
● Receptores NMDA;
● Receptores AMPA;
● Receptores cainato;
- Metanotróficos
● Acoplados à proteína G;
● Três tipos: Classe I / Classe II / Classe III;
● Respostas sinápticas mais lentas;
● Aumento ou diminuição da excitabilidade das células pós sinápticas;
* Ciclo glutamato-glutamina
1. Síntese de glutamato
2. Entrada do glutamato nas vesículas;
3. PA abre canal de Ca2+, no terminal axonal e forma vesículas e libera
glutamato na fenda pós sinápticas;
4. Glutamato reage com receptor EAAT;
5. Excesso de glutamato sofre recaptação pela fenda pré sináptica e pela célula
glia;
6. Célula da glia converte glutamato em glutamina através da glutamina sintase;
7. Glutamina retorna para a fenda pré sináptica e é convertida em glutamato;
8. Glutamato retorna para a célula e reinicia o ciclo;
* Efeitos excitotóxico
- Excesso de glutamato gera despolarização;
- Fluxo constante de íons;
- Ativação de canais de cálcio dependentes;
- Entrada de Ca2+
- Ativação excessivas de receptores glutamatérgicos;
- Ativação de enzimas digestivas intracelulares;
- Morte celular;
* Doença de Alzheimer
- Maior quantidade de glutamato na fenda sináptica;
- Menor captação pelos receptores de glutamato;
- Transportador GLT-1 → disfunção da Glia → excitotoxicidade;
* Plasticidade
- A modulação do cérebro, o aprendizado e a memória por repetição;
- A repetição de um estímulo faz com que os NMDAs abram promovendo a entrada de cálcio que agem na expressão gênica
criando novos neurônios para aquele mesmo estímulo;
- Por repetição constrói-se a memória;
Dop����a
* Biossíntese
- Neurotransmissor;
- Amina biogênica;
- Tetrahidrobiopterina;
- DOPA Descarboxilase;
- Noradrenalina e adrenalina na medula da glândula
suprarrenal;
* Estímulos:
- Receptores acoplados à proteína Gs (>AMPc) = Estimulatório (D1 e D5);
- Receptores acoplados à proteína Gi/G0 (<AMPc) = Inibitório (D2, D3 e D4);
- A célula regula o número de receptores Gs e Gi na membrana.
* Funções:
- Via nigrostriatal;
- Hipotálamo posterior;
- Via mesolímbica:
● Cognição
● Motivação
● Prazer● Esquizofrenia
● Depressão
- Hipófise anterior
Gab�
* Identificado no tecido encefálico durante a década de 1950.
* É o principal neurotransmissor das sinapses inibitórias no sistema nervoso central, um dos maiores
responsáveis por diminuir a capacidade de neurônios de disparar potenciais de ação.
* É mais comumente encontrado em interneurônios e tem como principal precursor para sua síntese
a glicose.
Mec����mo �� �ção
* As sinapses inibitórias que empregam GABA como seu transmissor podem exibir três tipos de
receptores pós-sinápticos:
- Os receptores GABAa e GABAc são do tipo iônico (ou ionotrópicos) e estão
envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida e controlados por
ligantes.
- Já os receptores GABAb são metabotrópicos, necessitando de um segundo
mensageiro para a ativação de canais iônicos, tendo, portanto, um efeito mais lento.
* Assim como outros receptores ionotrópicos, os receptores GABAa e GABAc são pentâmeros
feitos de diferentes subunidades.
* Estão localizados pós-sinapticamente e medeiam a inibição pós sináptica rápida, sendo o
canal seletivamente permeável ao cloro.
* O aumento da permeabilidade ao cloro, reduz sua excitabilidade, hiperpolarizando a célula, produzindo, portanto, a inibição.
* Fármacos como Benzodiazepínicos podem agir neste receptor como efeitos sedativo.
* Os receptores GABAb também são inibitórios, apresentando 7 subunidades diferentes, contudo, estão localizados pré e pós
sinapticamente.
* São receptores acoplados à proteína G e inibem os canais de cálcio (reduzindo liberação do neurotransmissor) e abrem os canais
de potássio (reduzindo assim a excitabilidade pós-sináptica).
* Dessa forma, a ação desse neurotransmissor causando a hiperpolarização e dificultando a
despolarização da membrana desencadeia a inibição do SNC e diminui as chances de que um impulso
nervoso seja disparado.
* Quando os níveis de GABA estão baixos, aumentam as chances do indivíduo se sentir ansioso pois a
presença do GABA aumenta as ondas cerebrais associadas a um estado relaxado e diminui as associadas
ao estresse.
* O GABA e o ácido glutâmico atuam como antagonistas, enquanto o GABA retarda a atividade cerebral o ácido glutâmico a
acelera. Juntos eles trabalham para controlar a atividade cerebral.
* Podendo ser produzido no SNC usando o ácido glutâmico como precursor o GABA também pode ser encontrado no TGI
produzido por bactéria intestinais e um desequilíbrio nas bactérias pode levar a baixa produção desse neurotransmissor.
* Outro fator importante são os estimuladores e inibidores do GABA, enquanto cafeína inibe sua atividade, álcool e tranquilizantes
a aumentam.
Pat����i�s ���oc���a�
* Um grupo norte americano de pesquisadores da Pensilvânia avaliou efeitos de alterações GABAérgicas no hipocampo
durante a Doença de Alzheimer. Ao avaliar pacientes da Doença de Alzheimer verificaram que,
além do acúmulo de
proteínas observadas na doença, há um aumento do neurotransmissor GABA nos astrócitos do
hipocampo.
* Ademais, também foi observado aumento do número de transportadores que liberam GABA
dos astrócitos e um aumento na atividade dos receptores de GABA no hipocampo. Os
pesquisadores constataram que tal excesso desse neurotransmissor no hipocampo resulta em déficits
no aprendizado e na memória dos pacientes.
* Com base nestas informações, os pesquisadores avaliaram se fármacos com capacidade de inibir
as vias inibitórias GABAérgicas do hipocampo seriam capazes de melhorar a memória em
modelos animais da doença de Alzheimer.
* Os experimentos realizados demonstraram que tal tratamento é capaz de resgatar o déficit de memória.
Ser����in�
O qu� é…
* A serotonina é um dos diversos hormônios produzidos em nosso organismo, uma amina biogênica que
desempenha importantes funções.
* Também conhecida como 5-hidroxitriptamina ou 5-HT.
Funçõ��
* Sua função é conduzir a transmissão (de uma informação) de uma célula nervosa (neurônio) para outra;
* Controlar a função intestinal, uma vez que atua nos movimentos do intestino
durante a digestão;
* Exerce ação no sono, libido, apetite, nas emoções e no ânimo.
* Atua na coagulação sanguínea;
Sín�e�� � me����li���
* A Serotonina é produzida em dois locais principais em nosso organismo:
- SNC - pelos neurônios serotoninérgicos dos núcleos da rafe.
● O transportador de serotonina está localizado tanto na porção terminal do axônio,
quanto no corpo do neurônio.
● A serotonina quando é liberada na fenda sináptica, se liga a seus receptores localizados
tanto na fibra pré-sináptica quanto na fibra pós-sináptica.
- Trato gastrointestinal- pelas células enterocromafins.
* Sua produção se dá principalmente pela manhã, sendo estimulada pela luz solar.
Rec����re�
* Receptores centrais e periféricos
- Sistema nervoso central;
- Sistema nervoso entérico;
- Sistema de coagulação;
Efe���� da ����to����
* Sistema nervoso central (5HT1D; 5 HT5A/5B):
- Diminuição do AMPc = enxaqueca, sono, apetite, percepção da dor, libido, humor, emoção e funções cognitivas.
* Sistema Nervoso Entérico (5 HT1P, 5HT2B):
- G0, despolarização lenta = náuseas e vômitos.
* Sistema de coagulação (5HT2A);
Efe���� no� ó�gão� � ��ci���
* SNC: núcleos de rafe - humor, ansiedade, emoção e cognição;
* Fibras sensitivas aferentes: nocicepção e dor;
Al�e��çõ�s �a ��n���t�açã� �� se����ni��.
* Alta concentração:
- Agitação;
- Cãibras;
- Calafrios;
- Diarreia;
- Febre;
- Pupilas dilatadas;
* Baixa concentração:
- Insônia;
- Sonolência durante o dia;
- Tristeza;
- Perda do ânimo;
- Alteração da libido;
- Polifagia;
- Irritabilidade;
- Aumento do desejo de ingerir alimentos doces;
Ace���c��i��
Sín�e��
* É sintetizada a partir da colina e da coenzima acetil CoA.
* A colina é uma molécula pequena também encontrada em fosfolipídios de membrana.
* A acetil CoA é o intermediário metabólico que liga a glicólise ao ciclo do ácido cítrico.
* A síntese de ACh a partir desses precursores é uma reação enzimática simples que ocorre no terminal axônico.
* Os neurônios que secretam ACh e os receptores que se ligam à ACh são receptores colinérgicos (Duas famílias de receptores
colinérgicos, designados muscarínicos e nicotínicos, podem ser diferenciadas entre si com base em suas diferentes afinidades para
fármacos que mimetizam a ação da ACh).
* A acetilcolina é secretada por neurônios em diversas áreas do sistema nervoso mas especificamente por:
- terminais das grandes células piramidais do córtex motor;
- vários tipos diferentes de neurônios nos gânglios da base;
- neurônios motores que inervam os músculos esqueléticos;
- neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo;
- neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático;
- alguns dos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático.
* Em muitos casos, a acetilcolina tem efeito excitatório; entretanto, sabe-se que tem efeitos inibitórios em algumas terminações
nervosas parassimpáticas periféricas, tal como a inibição do coração pelo nervo vago
Bi�l��i� ��le����r �a ��r��ção � d� �i��r�ção �� ��et����li��.
* A formação e a liberação da acetilco- lina nessa junção ocorrem nos seguintes estágios:
1. Pequenas vesículas, com tamanho de cerca de 40 nanômetros, são formadas pelo aparelho de Golgi no corpo celular do
neurônio motor, na medula espinhal. Essas vesículas são então transportadas pelo axoplasma, que "flui" pelo interior do
axônio, desde o corpo celular, na medula espinhal, até a junção neuromuscular, nas termi- nações das fibras nervosas
periféricas. Cerca de 300.000 dessas pequenas vesículas se acumulam nos terminais nervosos da única placa motora do
músculo esquelético.
2. A acetilcolina é sintetizada no citosol do terminal da fibra nervosa e é imediatamente transportada através das membranas
das vesículas para seu interior, onde é armazenada em forma altamente concentrada, com cerca de 10.000 moléculas de
acetilcolina em cada vesícula.
3. Quando umpotencial de ação chega ao terminal nervoso, ele abre muitos canais de cálcio na membrana do terminal
nervoso, uma vez que esse terminal tem canais de cálcio controlados por voltagem. Como resultado, a concentração do íon
cálcio, no interior do terminal, aumenta por cerca de 100 vezes, o que por sua vez aumenta a velocidade de fusão das
vesículas de acetilcolina com a membrana do terminal por cerca de 10.000 vezes. Essa fusão faz com que muitas das
vesículas se rompam, permitindo a exocitose da acetilcolina para espaço sináptico. Cerca de 125 vesículas são submetidas à
exocitose a cada potencial de ação. Depois de alguns milissegundos, a acetilcolina é clivada pela acetilcolinesterase em íon
acetato e em colina, e a colina é reabsorvida ativamente pelo terminal neural e usada para formar nova acetilcolina. Essa
sequência de eventos ocorre em período de 5 a 10 milissegundos.
4. O número de vesículas disponíveis na terminação nervosa é suficiente para permitir a transmissão de apenas algumas
centenas de impulsos do nervo para o músculo. Portanto, para a função contínua da junção neuromuscular, novas
vesículas precisam ser reformadas rapidamente. Em alguns segundos após cada potencial de ação ter terminado, "pequenas
invaginações" aparecem na membrana do terminal nervoso, causadas por proteínas contráteis na terminação nervosa,
especialmente a proteína clatrina; essa proteína está associada à membrana nas áreas de fusão das vesículas originais. Em
cerca de 20 segundos, as proteínas se contraem e formam as invaginações, que se separam para o lado interior da
membrana, e se transformam então em novas vesículas. Dentro de poucos segundos mais, a acetilcolina é transportada para
o interior dessas vesículas e elas estão prontas para um novo ciclo de liberação de acetilcolina.
Ref��ê�c�a
- NE����RA��M����RE�: �e�r��iê�c���; Da�� ��r�e�; 4ª ed.; 2010; Capí���� 6.