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Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII TUTORIA 4 – HOMEOSTASIA II (PARASITOLOGIA) PERGUNTAS: 1. Caracterize o que são protozoários. Os protozoários são organismos unicelulares, eucarióticos e que apresentam nutrição heterotrófica. Os protozoários, em sua grande maioria, apresentam vida livre e são encontrados em diferentes ambientes aquáticos e úmidos. Existem, no entanto, espécies que vivem em associação com outros organismos, como é o caso dos parasitas. Os protozoários apresentam reprodução assexuada com divisão binária, mas há algumas espécies que apresentam reprodução sexuada. Os protozoários ciliados são aqueles que se locomovem por auxílio de estruturas denominadas de cílios, como o Paramecium. Os flagelados, por sua vez, utilizam como meio de locomoção os flagelos, como é o caso do Tripanosoma cruzi, causador da doença de Chagas. existem ainda protozoários que se movimentam com a ajuda de pseudópodes, que são prolongamentos citoplasmáticos que modificam a forma do corpo do organismo e promovem a locomoção. Esse grupo, do qual fazem parte as amebas, é chamado de rizópodos. Os esporozoários, por sua vez, não apresentam nenhum tipo de estrutura locomotora e são levados, na forma de esporos, pelo ar, água e até mesmo por animais. Como exemplo desse grupo, podemos citar o Plasmodium vivax, responsável por provocar a malária. 2. Qual o agente etiológico da malária? Os parasitos causadores de malária pertencem ao filo Apicomplexa, família Plasmodiidae e ao gênero Plasmodium. Atualmente são conhecidas cerca de 150 espécies causadoras de malária em diferentes hospedeiros vertebrados. https://brasilescola.uol.com.br/biologia/reproducao-nos-protozoarios.htm https://brasilescola.uol.com.br/doencas/doenca-chagas.htm https://brasilescola.uol.com.br/doencas/malaria.htm Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII Há cinco espécies de plasmódios que infectam os humanos: P. falciparum, P. knowlesi, P. vivax, P. ovale, P. malariae. 3. Caracterize as espécies que parasitam especificamente os humanos Das 150 espécies causadoras da malária, somente 5 espécies parasitam o homem: • P. falciparum: Malária terçã maligna. A periodicidade dos ataques se torna terçã (36 a 48 horas), desenvolvendo uma doença fulminante. • P. vivax: Malária terçã benigna e se refere ao ciclo de paroxismos a cada 48 horas. • P. malariae: Malária quartã ou malárica se refere aos padrões de febre com periodicidade de 72 horas. • P. ovale (restrito ao continente africano): malária terçã benigna ou ovale • P. knowlesi 4. Caracterize o(s) hospedeiro(s) do plasmódio. Os plasmódios são parasitas que exigem dois hospedeiros: o mosquito (anopheles) para os estágios de reprodução sexuada, e o homem e outros animais para os estágios de reprodução assexuada. 5. Descreva o ciclo do plasmódio humano. a) A infecção malárica inicia-se quando esporozoítos infectantes são introduzidos nos humanos pelo inseto vetor. Aproximadamente 15 a 200 esporozoítos são colocados sob a pele do hospedeiro, permanecendo ali por cerca de 15 minutos antes de alcançarem a corrente sanguínea b) Os esporozoítos são móveis, apesar de não apresentarem cílios ou flagelos. Essa motilidade está relacionada com a reorientação de proteínas na superfície do parasito, como é o caso das proteínas circum-esporozoíto (CS) e da proteína adesiva relacionada com a trombospondina (TRAP), essenciais para a invasão das células hospedeiras. Lembrando que o hospedeiro é invadido por ESPOROZOÍTOS! c) O plasmódio pode infectar várias células do organismo e não se desenvolver. Isso faz com que o microrganismo consiga migrar até a célula-alvo por diversas outras células. Lembrando que a célula-alvo é o hepatócito (célula do fígado). O desenvolvimento parasitário acontece apenas nos hepatócitos, cerca de 30 minutos após a infecção. d) Esse parasita tem uma alta eficiência no seu processo de invasão das células-alvo, além de ser bem específico. Essa alta eficiência e especificidade dão margem ao pensamento de que algumas moléculas do próprio parasita participam do processo de invasão do hepatócito. Alguns experimentos mostram que a proteína CS participa ativamente do processo de invasão do hepatócito. Uma região altamente conservada da proteína CS (Região II) liga-se a proteoglicanos contendo cadeias de heparan-sulfato na superfície dos hepatócitos, possibilitando assim a invasão. Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII e) Uma hipótese levantada para explicar a chegada do parasita até o hepatócito é a de que o esporozoíto, com a sua capacidade de migrar por diferentes células, atravessa as células de Kupffer passando pelo espaço de Disse até atingir os hepatócitos. f) Após invadir o hepatócito, os esporozoítos se diferenciam em trofozoítos pré-eritrocíticos. g) Estes trofozoítos pré-eritrocíticos se multiplicam por reprodução assexuada do tipo esquizogonia, dando origem aos esquizontes teciduais e posteriormente a milhares de merozoítos que invadirão os eritrócitos. Esta primeira fase do ciclo é denominada exo-eritrocítica, pré-eritrocítica ou tissular e, portanto, precede o ciclo sanguíneo do parasito. Obs: Células de Kupffer são células que recobrem, junto com as células endoteliais típicas, as placas hepatocelulares. As placas hepatocelulares são irradiações de duas fileiras de hepatócitos. O espaço de Disse é o espaço que existe entre os capilares sinusóides, que é onde estão presentes as células de kupffer. Capilares sinusóides são capilares que formam uma camada descontínua O trajeto desses capilares é tortuoso, e seu diâmetro é relativamente maior do que o observado em outros capilares. Podem ser observados na medula óssea, no baço e no fígado. h) O ciclo eritrocítico inicia-se quando os merozoítos tissulares invadem os eritrócitos. A interação dos merozoítos com o eritrócito envolve o reconhecimento de receptores específicos. i) Para o P. falciparum, o principal receptor são as glicoforinas (glicoproteínas presentes no eritrócito) e para o P. vivax, a glicoproteína do grupo sanguíneo Dum. Além disso, o P. vivax invade apenas reticulócitos, enquanto o P. falciparum invade hemácias de todas as idades. Já o P. malariae invade preferencialmente hemácias maduras. j) Essas características têm implicações diretas sobre as parasitemias (presença de parasita no sangue) verificadas nas infecções causadas pelas diferentes espécies de plasmódios. k) O desenvolvimento intra-eritrocítico do parasito se dá por esquizogonia, com consequente formação de merozoítos que invadirão novos eritrócitos. l) Depois de algumas gerações de merozoítos sanguíneos, ocorre a diferenciação em estágios sexuados, os gametócitos, que não mais se dividem e que seguirão o seu desenvolvimento no mosquito vetor, dando origem aos esporozoítos. https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula https://mundoeducacao.uol.com.br/biologia/figado.htm Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII #Resumo O ciclo do plasmodium inicia- se quando o mosquito Anopheles inocula os esporozoítos diretamente na circulação. · Esses esporozoítos vão para o fígado e se transformam em criptozoítos. · O núcleo do criptozoíto começa a se dividir várias vezes de forma assexuada, esse processo resulta em uma forma multinucleada dos criptozoítos, chamada de esquizonte. · Rompe -se este esquizonte e são liberados os merozoítos, essa etapa é denominada esquizogonia pré-eritrocítica e dura entre 16 dias após a inoculação. · Cada merozoíto liberado na fase anterior infecta uma hemácia. · No interior da hemácia o merozoíto realiza esquizogonia e evolui para trofozoíto. · O núcleo do trofozoíto começa a se dividir várias vezes de forma assexuada, resultando em uma forma multinucleada denominada esquizonte. · O esquizonte se rompe liberando merozoítos que podem repetir oprocesso assexuado ou iniciar o ciclo sexuado. · Já no ciclo sexuado, dá-se a formação de gametócitos masculinos ou femininos, a partir dos merozoítos. Os gametócitos, formados no homem, são ingeridos por um mosquito anofelino, durante a hematofagia. · A fecundação ocorre no tubo digestivo do mosquito. · A fusão dos gametócitos leva a formação do oocisto, em célula do epitélio intestinal do mosquito. · Com a esporulação ocorre uma ruptura no oocisto, liberando esporozoítos. Estes esporozoítos migram para a glândula salivar do mosquito e são inoculados no hospedeiro vertebrado posteriormente. Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII 6. Caracterize as diferentes morfologias do plasmódio conforme seus estágios de desenvolvimento Formas extracelulares (esporozoítos, merozoítos, oocineto): sem complexo apical. Forma intracelulares (trofozoítos, esquizontes, gametócitos): com complexo apical. - Esporozoíto: é alongado, possui núcleo central único e sua membrana caracteriza-se por uma bicamada, com a memb. externa sendo formada pela proteína CS (relacionada às interações entre os parasitas e os hepatócitos). - Forma Exo-eritrocítica: após a penetração do esporozoíto no hepatócito, ocorre a perda das organelas do complexo apical e o parasito se torna arredondado. Esta forma é chamada trofozoíto e após sucessivas divisões celulares dará origem ao esquizonte tissular (ou criptozoíto), composto por uma massa citoplasmática e milhares de núcleos filhos. - Merozoíto: céls. capazes de invadir somente hemácias. Similares estruturalmente aos esporozoítos, porém são menores e arredondados, além de possuírem uma membrana externa compostas por 3 camadas. Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII - Formas eritrocíticas: estágios de trofozoítos jovem, trofozoíto maduro, esquizonte e gametócitos. - Microgameta: cél. flagelada originária do processo de exflagelação. É constituída por uma membrana que envolve o núcleo e o único flagelo. - Macrogameta: cél. que apresenta uma estrutura proeminente na superfície, por onde se dá a penetração do microgameta (fecundação). - Oocineto: forma alongada de aspecto vermiforme, móvel, contendo núcleo volumoso e excêntrico. - Oocisto: possui grânulos pigmentados em seu interior e é envolto por uma cápsula. Em infecções antigas a parede do oocisto de mantém aderida ao intestino médio, tornando-se quitinosa. 7. Como ocorre a resposta imune inata ao plasmódio? PAMPs: A interação dos merozoítos com o eritrócito envolve a participação de receptores de reconhecimento padrão específicos. Para o P falciparum, o principal receptor são as glicoforinas (glicoproteínas presentes no eritrócito) e para o P vivax, a glicoproteína do grupo sanguíneo Duffy – NEVES, David et al. Parasitologia Humana. 11 ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2005. Cap. 17. p. 150 (pdf). Alguns protozoários expressam moléculas de superfície que são reconhecidas por TLRs e ativam os fagócitos. No caso das espécies de Plasmodium, expressam lipídios glicosil fosfatidilinositol que podem ativar TLR2 e TLR4 ABBAS, A. K., LICHTMAN, A. H., PILLAI, S.. Imunologia Celular e Molecular. 9 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019. Cap. 16. p. 938. 8. O que é resistência inata ao plasmódio? E como ela ocorre? A resistência inata é uma propriedade inerente do hospedeiro e independe de qualquer contato prévio com o parasito. Pode ser absoluta, quando protege completamente o indivíduo da doença, ou relativa nos casos em que, mesmo havendo o desenvolvimento do parasito, o processo infeccioso é autolimitado. Um exemplo de resistência absoluta é o fato de o homem não ser suscetível à infecção por plasmódios aviários ou de roedores. Resistência relativa ocorre em algumas infecções por plasmódios simianos, os quais são controlados pelo hospedeiro antes das primeiras manifestações clínicas. Fatores do hospedeiro geneticamente determinados podem influenciar na suscetibilidade à malária: crianças africanas que morrem de malária grave raramente apresentam o traço falciforme (HbAS), embora este fenótipo seja altamente frequente naquela região. Desta forma, em área de intensa transmissão de malária, indivíduos heterozigotos que apresentam o traço falciforme (HbAS) são protegidos e apresentam vantagens seletivas sobre indivíduos homozigotos (HbAA), que podem se infectar e vir a morrer de malária. Nos eritrócitos falciformes, o nível de potássio intracelular está diminuído em Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII virtude da baixa afinidade da hemoglobina S pelo oxigênio, o que causa a morte do parasito. NEVES, David et al. Parasitologia Humana. 11 ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2005. Cap. 17. p. 153-155 9. Como ocorre a resposta imune adaptativa ao plasmódio? Durante a fase aguda da malária é desencadeada uma potente resposta imune dirigida contra os diferentes estágios evolutivos do parasito. Assim, sabe-se que a imunidade naturalmente adquirida é espécie-específica e também estágio- especifica. Os esporozoítos, apesar de sua rápida permanência na corrente sanguínea, induzem uma resposta imune que resulta na produção de anticorpos dirigidos contra antígenos de sua superfície, em particular contra a proteína CS. Acredita que tais anticorpos ajam bloqueando a motilidade necessária a invasão da célula hospedeira. Entretanto, o envolvimento de anticorpos anti-CS na proteção adquirida contra malária ainda não está bem definido. A pesquisa de tais anticorpos tem sido utilizada, em áreas endêmicas, para avaliar a exposição aos mosquitos infectados, ou melhor, a intensidade de transmissão de malária. Durante a fase de desenvolvimento intra-hepático, o parasito também é capaz de funcionar como alvo da resposta imune. Durante esta fase do desenvolvimento intracelular do parasito, os mecanismos celulares parecem atuar diretamente através da citoxicidade de linfócitos ou indiretamente através de citocinas, y como o interferon gama (IFN-y), interleucinas (IL) 1 e 6, e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a). Muito se tem feito no sentido de identificar os mecanismos imunes envolvidos na premunição. Experimentos de transferência passiva de anticorpos realizados na década de 60, no Gâmbia, demonstraram claramente que anticorpos contra as formas sanguíneas estão envolvidos nessa imunidade protetora. Recentemente, esses experimentos foram repetidos, confirmando que IgG purificada de soros de adultos imunes (área hiperendêmica) é capaz de controlar a infecção por P falciparum em crianças, reduzindo a parasitemia e protegendo-as de doença grave. Análise in vitro e in vivo dos efeitos dos anticorpos protetores tem mostrado que pelo menos dois mecanismos estão envolvidos: 1) participação de anticorpos opsonizantes que promovem a fagocitose de eritrócitos infectados; 2) participação de anticorpos citofílicos (subclasses IgG 1 e IgG3 no homem) que se ligam a monócitos e promovem a inibição do crescimento do parasito intra-eritrocítico, não requerendo para isso contato entre células efetoras e eritrócitos infectados. Nesse caso, o que ocorre é a atuação de TNF-CX, liberada por monócitos ativados, que impedirá o desenvolvimento das formas sanguíneas no interior da célula hospedeira. Para confirmar essas observações experimentais, estudos soroepidemiológicos foram conduzidos em áreas holoendêmicas, demonstrando que os anticorpos citofílicos são predominantes nos soros dos indivíduos protegidos, enquanto as subclasses não-citofílicas (IgG2, IgG4 e IgM) predominam entre indivíduos não-protegidos. 10. Quais os mecanismos de patogenicidade do plasmódio? Apenas o ciclo eritrocítico assexuado é responsável pelas manifestações clínicas e patologia da malári A passagem do parasito pelo figado (ciclo exo-eritrocítico) EstherPerinni Lopes – Medicina UVV XXVIII não é patogênica e não determina sintomas. A destruição dos eritrócitos e a consequente liberação dos parasitos e de seus metabólitos na circulação provocam uma resposta do hospedeiro, determinando alterações morfológicas e funcionais observadas no indivíduo com malária. Os possíveis mecanismos determinantes das diferentes formas clínicas da doença baseiam-se, fundamentalmente, na interação dos seguintes fenômenos patogênicos: 1. destruição dos eritrócitos parasitados; 2. toxicidade resultante da liberação de citocinas; 3. seqüestro dos eritrócitos parasitados na rede capilar, no caso específico do P. falciparum; 4. lesão capilar por deposição de imunocomplexos, no caso do P. Malariae O processo de destruição dos eritrócitos está presente em todos os tipos de malária e em maior ou menor grau participam do desenvolvimento da anemia. Entretanto, na maior parte dos casos, a anemia não se correlaciona com a parasitemia, indicando que a sua gênese seja devida a outros fatores, entre os quais podem-se citar: destruição de eritrócitos não-parasitados pelo sistema imune ou por aumento da eritrofagocitose esplênica; participação de auto-anticorpos com afinidades tanto para o parasito como para o eritrócito; disfunção da medula óssea estimulada por ação de citocinas (diseritropoiese). - Toxicidade resultante da liberação de citocinas: céls. do sistema monocítico/macrofágico e céls. endoteliais liberam TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 que possuem ações tóxicas, como inibição da gliconeogênese (gera hipoglicemia), aumento da produção de óxido nítrico (inibidor da função celular) e são responsáveis pela gravidade da malária na gestação, tanto para a mãe, quanto para o feto. - Sequestro dos eritrócitos parasitados na rede capilar (P. falciparum): proporciona a citoaderência endotelial e o fenômeno da formação de rosetas principalmente nas vênulas do novelo capilar de órgãos vitais (cérebro, rins e fígado). Dependendo da intensidade, pode levar à obstrução da microcirculação e consequente redução do fluxo de oxigênio, ao metabolismo anaeróbico e à acidose láctica. Além disso, pode ocorrer lesão no endotélio capilar, alterando sua permeabilidade e desencadeando a cascata de coagulação. - Lesão capilar por deposição de imunocomplexos (P. malariae): a deposição de imunocomplexos (junção antígeno-anticorpo) e componentes do complemento nos glomérulos, alteram sua permeabilidade e induz perda maciça de proteína, gerando a lesão glomerular. 11. O que causa a febre na malária? A febre é resultado da liberação de pirogênio endógeno pelos monócitos e macrófagos, ativados por produtos do parasito. Recentemente, um material glicolipídico, com propriedades semelhantes à toxina bacteriana, foi identificado entre os metabólitos liberados após ruptura do esquizonte. Esta substância, assim como a hemozoína, é capaz de induzir liberação de citocinas (fator de Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII necrose tumoral-TNF, interleucina- 1 (IL- I, IL-6 e IL-8) pelas células do sistema monocítico/macrofágico e, possivelmente, células endoteliais. Estas citocinas estão associadas a muitos dos sintomas da malária aguda, particularmente a febre e o mal-estar. 12. Como é feito o diagnóstico da malária? Por orientação dos programas oficiais de controle, em situações de epidemia e em áreas de difícil acesso da população aos serviços de saúde, indivíduos com febre são considerados portadores de malária. Em relação ao diagnóstico laboratorial da malária, este continua sendo feito pela tradicional pesquisa do parasito no sangue periférico, seja pelo método da gota espessa, ou pelo esfregaço sanguíneo. Estas técnicas baseiam-se na visualização do parasito através de microscopia ótica, após coloração com corante vital. 13. O que é o exame de gota espessa? O exame da gota espessa tem sido utilizado em todo o mundo para o diagnóstico específico da malária, pois é simples, de baixo custo e de grande eficiência diagnóstica. A determinação da densidade parasitária pode ser útil para a avaliação prognóstica e deve ser realizada em todo paciente com malária, especialmente nos portadores de P. falciparum. O exame-padrão da gota espessa será de 100 campos microscópicos, examinados com aumento de 600-700 vezes, o que equivale a 0,25 microlitros de sangue. Um método semi quantitativo de avaliação da parasitemia, expressado em "cruzes" é então obtido: + = 1-10 parasitos por 100 campos de gota espessa ++ = 11- 100 parasitos por 100 campos de gota espessa +++ = 1-10 parasitos por campo de gota espessa ++++ = mais de 10 parasitos por campo de gota espessa O diagnóstico parasitológico da malária pela gota espessa é dependente dos seguintes fatores: - Habilidade técnica no preparo da lâmina, seu manuseio e coloração; - Qualidade ótica e iluminação do microscópio; - Competência e cuidado por parte do microscopista; - Capacidade de detecção de parasitemia igual ou superior a 10 a 20 parasitos/microlitro de sangue, quando 100 campos microscópicos são examinados por microscopista devidamente treinado. Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII 14. Como é o tratamento da malária? a. Hoje, além da cloroquina, o P falciparum apresenta resistência a diversos outros antimaláricos, tomando o seu tratamento um dilema para o médico e um desafio para as autoridades de saúde responsáveis pelo controle da malária. b. O tratamento da malária visa à interrupção da esquizogonia sanguínea, responsável pela patogenia e manifestações clínicas da infecção. Entretanto, pela diversidade do seu ciclo biológico, é também objetivo da terapêutica proporcionar a erradicação de formas latentes do parasito no ciclo tecidual (hipnozoítos) das espécies P. vivax e P. ovale, evitando assim as recaídas tardias. Além disso, a abordagem terapêutica de pacientes residentes em áreas endêmicas pode visar também a interrupção da transmissão, pelo uso de drogas que eliminam as formas sexuadas dos parasitos 15. Quais as medidas coletivas de combate à malária? Medidas de Combate ao Vetor Adulto: Através da borrifação das paredes dos domicílios com inseticidas de ação residual. Esta medida baseia-se no conhecimento de que os anofelinos costumam repousar nas paredes após o repasto sanguíneo, nos casos de contato endofilico. No entanto, já foi demonstrado o hábito exofilico dos vetores, principalmente nas áreas de garimpo da Amazônia. Além disso, nessas áreas, as pessoas costumam morar em barracos cobertos com lonas plásticas e sem paredes. Assim, em vez de borrifação de paredes, tem sido praticada a nebulização espacial com inseticidas no peridomicílio. Medidas de Combate às Larvas: Através de larvicidas. Devido à extensão das bacias hidrográficas existentes nas áreas endêmicas e ao risco de contaminação ambiental com larvicidas químicos, esta estratégia tem sido pouco aplicada. Mais recentemente, o controle biológico de larvas, utilizando o Bacilus turigiensis e o B. sphericus, tem sido proposto e parece ser uma boa medida para se atingir o objetivo sem prejudicar a biodiversidade local. Medidas de Saneamento Básico: Para evitar a formação de "criadouros" de mosquitos, surgidos principalmente a partir das águas pluviais e das modificações ambientais provocadas pela garimpagem do ouro. Medidas para Melhorar as Condições de Vida: Através da informação, educação e comunicação, a fim de provocar mudanças de atitude da população com relação aos fatores que facilitem a exposição a transmissão. 16. Quais as medidas individuais de combate à malária? Pode ser citada a chamada profilaxia de contato, a qual consiste em evitar contato do mosquito com a pele do homem. Como o anofelino tem, em geral, hábitos noturnos de alimentação, recomenda-se evitar a aproximação às áreas de risco após o entardecer e logo ao amanhecer do dia. O uso de repelentes nas áreas expostas do corpo, telarportas e janelas e dormir com mosquiteiros também são medidas que têm esse objetivo. Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII 17. Existe vacinação contra malária? Como não é disponível uma vacina ou uma droga profilática causal para a malária, a ação esquizonticida sanguínea de alguns antimaláricos tem sido usada como forma de prevenir as suas manifestações clínicas, principalmente em viajantes para as áreas endêmicas da Ásia e África.
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