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N I C O L E M A L H E I R O S - M E D I C I N A N I C O L E M A L H E I R O S - M E D I C I N A 5 NICOLE MALHEIROS – MEDICINA FUNORTE XXXI PROBLEMA 01 – FECHAMENTO 01 1. Descrever o sistema complemento e sua regulação 2. Analisar os componentes do sistema imune (órgãos, células e citocinas). 3. Explicar os tipos de resposta imune. SISTEMA COMPLEMENTO (SC) Conjunto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada, para gerar produtos que atuam na eliminação dos microrganismos. É uma cascata de proteínas presentes no plasma, que quando ativadas provocam a morte de células infectadas e dos próprios patógenos, também desencadeia uma resposta inflamatória (potencializa a resposta imunológica principalmente da Imunidade Inata). Além disso, facilita a fagocitose de um patógeno através do processo de opsonização (marcar a célula para que ela seja fagocitada), quando uma molécula faz uma opsonização ela é chamada de opsonina. A lise é feita nas células através da necrose, fazendo com que as células liberem seu conteúdo propiciando uma resposta inflamatória. O C3b inicia as últimas etapas da ativação do complemento, culminando na formação de um complexo multiproteico chamado de complexo do ataque à membrana (MAC), que inclui C5b, C6, C7, C8 e C9, e causa lise dos microrganismos de parede fina, morrem por desequilíbrio osmótico. O C5a também é um indutor de inflamação. • O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados aos microrganismos e outros antígenos. Ele direciona a resposta imune aos microrganismos e outros antígenos. • A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos com atividade proteolítica (zimógenos). • A ativação completa e, consequentemente, as funções biológicas do sistema complemento, são limitadas às superfícies celulares microbianas ou a sítios dos anticorpos ligados aos antígenos, mas não ocorrem no sangue (em fase fluida). • Os subprodutos da ativação do complemento estimulam reações inflamatórias. O recrutamento de neutrófilos e monócitos estabelece um ambiente inflamatório ao redor dos microrganismos que ajuda a eliminar os patógenos. • A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão presentes em células normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos. As proteínas reguladoras são uma adaptação das células normais que minimizam os danos mediados pelo complemento às células hospedeiras. O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína C3 do complemento, que gera produtos biologicamente ativos, e a subsequente ligação covalente de um produto de C3, denominado C3b, às superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno. Esse sistema pode ser ativado de 3 formas (todas vão convergir para a clivagem da molécula C3, que vira C3A – ativa processos inflamatórios potencializando a resposta e C3B- opsonina que facilita a fagocitose): 1. Via Clássica: Se inicia pela ligação da proteína C1 ao complexo antígeno-anticorpo. O C1 se liga a um microrganismo já ligado a um anticorpo recrutando a proteína C4, que será clivada em C4a e C4b, o C4 recruta a proteína C2 que também é clivada em C2a e C2b, a junção desses dois (C4b e C2a) forma o complexo C3 convertase, que catalisa a proteína C3. Então, forma-se o complexo C5 convertase (C4b+C2a+C3b), que cliva o C5 em C5a e C5b. Devido as condições da via, para que ela funcione é necessário que o organismo á tenha tido a ativação de 6 NICOLE MALHEIROS – MEDICINA FUNORTE XXXI um linf. B, que pode acontecer por uma infecção prévia. 2. Via Alternativa: inicia com a clivagem espontânea do c3 no plasma, que só terá continuidade se houver um patógeno para o C3b se ligar, se não houver, o C3b será hidrolisado e inativado. Ao encontrar o microrganismo há a continuidade da cascata da via alternativa, onde ele se liga a superfície do patógeno e recruta o Fator B (proteína), com a ajuda de um catalizador, o Fator D, o Fator B será clivado em Ba (não tem função e é degradado) e Bb. A junção do C3b e Bb é chamada de C3 convertase, que serve como enzima e catalisa várias moléculas de C3 em C3b e C3a de maneira mais rápida e eficiente. Nisso, um desses C3b clivado vai se juntar a um novo complexo, chamado de C5 convertase, que vai catalisar a conversão da molécula de C5 em C5b e C5a. 3. Via das Lectinas: parecida com clássica. Mas, se inicia com a ligação da proteína lectina diretamente à um resíduo de manose na superfície do patógeno. O restante do processo é igual à via clássica. Etapa Final das Vias: As C5 convertases geradas pelas vias alternativa, clássica ou das lectinas iniciam a ativação dos componentes da via terminal do sistema complemento, que culmina na formação do complexo de ataque à membrana (MAC). O C5b recruta outras proteínas com (C6, C7, C8) que formam um complexo na membrana, recrutando o C9 que vai formar um poro na membrana, que é o complexo de ataque à membrana (MAC), esse complexo vai fazer vários buracos na superfície da célula, desestabilizando-a e iniciando a lise através do desequilíbrio osmótico. Além da lise, o SC induz a fagocitose através da opsonização, os fagócitos têm na sua superfície receptores que reconhecem as opsoninas do SC facilitando o complexo de fagocitose. O SC também ativa o processo inflamatório. Funções do Sistema Complemento: O sistema complemento desempenha um papel importante na eliminação de microrganismos durante as respostas imunes inatas e adaptativas. Além de suas funções efetoras antimicrobianas, o sistema complemento fornece estímulos para o desenvolvimento de respostas imunes humorais. Quando C3 é ativado por um microrganismo pela via alternativa, um de seus produtos de 7 NICOLE MALHEIROS – MEDICINA FUNORTE XXXI ruptura, o C3d, é identificado pelo receptor do complemento tipo 2 (CR2) nos linfócitos B. Os sinais enviados por esse receptor estimulam as respostas das células B contra os microrganismos. As deficiências hereditárias das proteínas do complemento são causas de doenças em seres humanos. A deficiência de C3 resulta em uma profunda suscetibilidade a infecções e, geralmente, é fatal no início da vida. As deficiências das proteínas iniciais da via clássica, C2 e C4, podem não apresentar nenhuma consequência clínica, ou podem resultar na suscetibilidade a infecções, ou são associadas a uma incidência elevada de lúpus eritematoso sistêmico, uma doença do complexo imune. A incidência elevada de lúpus pode ocorrer em virtude de a via clássica funcionar para eliminar os complexos imunes da circulação, e esse processo é comprometido nos indivíduos que não possuem C2 nem C4. COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO LINFÓCITOS: são as únicas células que possuem receptores específicos para antígenos diversos, sendo os principais mediadores da imunidade adquirida. Sua linhagem, função e fenótipo são heterogêneos e são diferenciadas pelas proteínas de superfície que podem ser identificadas por painéis de anticorpos monoclonais. Se originam de células tronco da medula óssea. LINFÓCITOS B: únicas células capazes de produzir anticorpos por isso são responsáveis pela imunidade humoral. Expressam anticorpos nas suas membranas, que servem de receptores para reconhecer antígenos, que ao se ligarem a esses receptores iniciam o processo de ativação das células. Amadurecem na medula. LINFÓCITOS T: responsáveis pela imunidade celular, reconhecem apenas fragmentos peptídicos de proteínas antigênicas que são ligados a moléculas de apresentação especializadas. Amadureceme são selecionados no Timo. . Células T CD4 + são chamadas de células T auxiliares, porque ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos e as células fagocitárias a ingerir os microrganismos. . Linfócitos T CD8 + são chamados de linfócitos T citotóxicos, porque destroem as células infectadas por microrganismos intracelulares. . Linfócitos T reguladores previnem ou limitam a resposta imune NATURAL KILLER (NK): matam células do infectadas do hospedeiro, mas não expressam receptores de antígenos distribuídos clonalmente. São componentes da imunidade inata, capazes de atacar rapidamente células infectadas. Quando os linfócitos virgens reconhecem os antígenos microbianos e recebem sinais adicionais desencadeados pelos patógenos, a diferenciação em células efetoras e células de memória é iniciada pelo reconhecimento do antígeno. Os linfócitos virgens expressam receptores para antígenos, mas não desempenham as funções necessárias para eliminá- los. Essas células circulam entre os órgãos linfoides periféricos e morrem pelo processo de apoptose se não forem ativados pelo antígeno. CÉLULAS EFETORAS: são da progênie diferenciada de células virgens que têm a habilidade de produzir moléculas cuja função é eliminar antígenos. As células efetoras da linhagem dos linfócitos B são células que secretam anticorpos e circulam nos órgãos periféricos, conhecidas como plasmócitos. Os plasmoblastos possuem a mesma função e circulam no sangue. . Células efetoras T CD4 + (células T auxiliares) produzem proteínas, chamadas citocinas, que ativam as células B, os macrófagos e outros tipos de células 8 NICOLE MALHEIROS – MEDICINA FUNORTE XXXI . Células efetoras T CD8 + (CTL) possuem as engrenagens para destruir as células do hospedeiro que estão infectadas. CÉLULAS DE MEMÓRIA: geradas da progênie de linfócitos estimulados pelo antígeno, sobrevivem por muito tempo na ausência do antígeno. Sua frequência aumenta com a idade. São funcionalmente silenciosas e só funcionam após estimulação, ao encontrarem o antígeno iniciam respostas imunológicas secundárias. CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS: As portas entrada dos microrganismos (a pele, o trato gastrointestinal e o trato respiratório) contêm células apresentadoras de antígenos (APC) especializadas, localizadas no epitélio que capturam os antígenos, transportam-nos para os tecidos linfoides periféricos e os apresentam aos linfócitos. CÉLULAS DENDRÍDICAS: capturam os antígenos proteicos dos patógenos que entram pelo epitélio nos órgãos linfóides, transportando-os para os linfonodos regionais e os apresentam aos linfócitos T. As células dendríticas são as APC mais eficazes para iniciar respostas de células T. Células especializadas (APC profissionais) produzem proteínas essenciais para ativar o linf T. MACRÓFAGOS: LINFÓCITOS B: CÉLULAS EFETORAS: eliminam os microrganismos, consistindo em linfócitos e outros leucócitos. Macrófagos e granulócitos atuam na eliminação desses patógenos. FAGÓCITOS: função primária é ingerir e destruir microrganismos e remover tecidos danificados. ORGÃOS LINFÓIDES Podem ser divididos em primários e secundários. ORGÃOS LINFÓIDES PERIFÉRICOS: São organizados para otimizar as interações entre antígenos, APC e linfócitos de modo a estimular o desenvolvimento da imunidade adquirida. LINFONODOS: agregados nodulares encapsulados de tecido linfoide, localizados ao longo dos canais linfáticos no corpo. A LINFA, liquido que circula pelos tecidos, é drenada pelos vasos linfáticos até os linfonodos, ela contém uma mistura de substâncias absorvidas dos epitélios e dos tecidos. As APC localizadas nos linfonodos identificam antígenos dos patógenos que entram nos tecidos. As células dendrídicas também atuam capturando antígenos dos tecidos e os enviam para os linfonodos. Assim, os antígenos ficam concentrados nos linfonodos que drenam a região. As células B se concentram em estruturas chamadas de folículos, localizadas na periferia ou córtex. Se as células B responderam a um antígeno, o folículo apresenta uma área central corada chamada de centro germinativo. Os linfócitos T são concentrados no paracórtex que também contêm células dendrídicas. BAÇO: órgão abdominal altamente vascularizado, combates antígenos presentes na corrente sanguínea. Os antígenos presentes no sangue são aprisionados e concentrados pelas células dendrídicas e macrófagos no baço. O qual contém muitas células fagocitárias que ingerem e destroem os patógenos presentes no sangue. Os linfócitos T estão concentrados na bainha linfoide periarteriolar, enquanto as células B residem nos folículos. SISTEMA IIMUNOLÓGICO CUTÂNEO E MUCOSO: coleções especializadas de tecidos linfoides, APC e moléculas efetoras localizadas nas mucosas, no interior e sob o epitélio da pele, tratos gastrointestinal e respiratório. Amígdalas, na faringe, e as placas de Peyer, no intestino, são exemplos de tecido linfoide associado às mucosas. Os tecidos linfoides cutâneo e mucoso são locais em que 41 ocorrem respostas imunológicas aos antígenos que penetram nos epitélios. Mecanismos reguladores (células T reguladoras e células dendrídicas) controlam as ações desses sistemas para que eles não reajam de forma indevida aos microrganismos, já que os mesmos têm contato com inúmeros deles, dos quais a maioria são inofensivos. 9 NICOLE MALHEIROS – MEDICINA FUNORTE XXXI RECIRCULAÇÃO DOS LINFÓCITOS E MIGRAÇÃO PARA OS TECIDOS: Os linfócitos virgens recirculam constantemente entre o sangue e os órgãos linfoides periféricos, onde podem ser ativados por antígenos para tornarem-se células efetoras, e os linfócitos efetores migram dos tecidos linfoides para os locais de infecção, onde os patógenos são eliminados. Os linf. migram para várias regiões ao longo de sua vida. TIPOS DE RESPOSTA IMUNE A função fisiológica do sistema imune (SI) é a defesa contra microrganismos infecciosos; entretanto, mesmo substâncias estranhas não infecciosas e produtos de células danificadas podem elicitar respostas imunes, ou seja, é a RESPOSTA A MICROORGANISMOS. A defesa contra microrganismos é mediada por respostas sequenciais e coordenadas que são denominadas imunidade inata e adaptativa. IMUNIDADE INATA: também chamada de natural ou ativa. Imunidade que já está pronta/presente no nosso organismo, antes de sermos expostos a um corpo estranho, por isso é uma imunidade rápida, já que a mesma já está presente antes da exposição a microrganismo invasores. Ela também pode montar uma resposta a células próprias, evitando que esse conteúdo extravase e cause problemas . É COMPOSTA POR 4 COMPONENTES: 1- Barreiras Físicas e químicas , como o epitélio, muco e mucosas, lágrima e suor, pH do organismo, etc. 2- Células Fagocíticas (neutrófilos, macrófagos- especializadas em fagocitose, provocam a lise do organismo, apresentam o antígeno, fazem reparo tecidual, células dendídricas), mastócitos, células natural killer e outras células linfoides inatas. 3- Proteínas Sanguíneas , que formam o sistema complemento 4- Citocinas: hormônios sintetizados pelas células do sistema imune. Em resposta aos patógenos, as células dendríticas, os macrófagos e outras células secretam citocinas, que são intermediárias em muitas reações. Ajudam a recrutar e potencializar os efeitos dos anticorpos do SI. Desempenham várias funções na defesa do hospedeiro. O fator de necrose tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e as quimiocinas (citocinas quimioatrativas) são as principais citocinas envolvidas no recrutamento de neutrófilos no sangue e monócitos aos locais de infecção. Responsáveis pela comunicação entre leucócitos e entre os leucócitos e outras células, a maioria das citocinas é chamada de interleucina. Na imunidade inata, as principais fontesde citocinas são as células dendríticas e os macrófagos, mas as células dos tecidos epiteliais e outras tbm secretam. 10 NICOLE MALHEIROS – MEDICINA FUNORTE XXXI As citocinas são produzidas em pequenas quantidades em resposta a um estímulo externo e se ligam a receptores de alta afinidade nas células-alvo, a maioria age nas células que as produzem ou nas adjacentes. . A resposta inata combate microrganismos através de 2 processos: inflamação, onde há o recrutamento das células atuantes que destroem os microorganismos e pelo bloqueio da replicação viral ou killing das células infectadas por vírus. Gera uma resposta inespecífica pois não diferencia corpos estranhos. Porém, reconhece padrões desses corpos (PAMPS – Padrões Moleculares Associados a Patógeno), através de receptores de padrões, como os Receptores Toll, de Manose, N-formilmetionil, Scavenger. - RECEPTORES TOLL (TLR): presente em macrófagos, células dendrídicas, neutrófilos, células epiteliais, etc. Ativam fatores de transcrição que estimulam a produção de genes que codificam citocinas, enzimas e outras proteínas envolvidas nas funções antimicrobianas dos fagócitos ativados e das outras células. A NF-kB (nf capa beta), que é um fator de transcrição que quando ativado, migra para o núcleo celular ativando a transcrição de genes nesse núcleo, os quais comandam a produção de citocinas, ocitocinas, etc (começo da montagem de resposta a um patógeno). É bastante inteligente pois usa de diversos artifícios para amplificar sua resposta. Muitas vezes os microrganismos são imunes às enzimas dos lisossomos, assim as células têm que usar outros artifícios para destruir aquele patógeno, como as espécies reativas de oxigênio e hidrogênio, óxido nítrico, por ex., é um potente destruidor de microrganismos. - CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO: 1. Macrófagos: produzem citocinas que iniciam e regulam a inflamação, ingerem e destroem microrganismos, além de limpar tecidos mortos e iniciar o processo de reparação tecidual. Podem ser ativados pela maneira Clássica, que é induzida por sinais imunológicos inatos, como aqueles dos TLR, e pela citocina IFN-y, que pode ser produzida nas respostas imunes inata e adquirida. E pela maneira Alternativa, ocorre na ausência de sinais fortes do TLR e é induzida pelas citocinas IL- 4 e IL-13, onde os macrófagos ativados dessa maneira parecem ser mais importantes para a reparação tecidual e para o controle da inflamação. A abundância dessas duas formas de macrófagos pode influenciar o resultado das reações do hospedeiro e contribuir para diversos distúrbios. 2. Células Dendrídicas: sua principal função é a de apresentar antígeno, depois que a mesma fagoci ta e processa esse antígeno. São mais encontradas nos tecidos periféricos. Quando jovem ela é especializada em fagocitar, depois de fagocitar, ela é ativada e se torna uma célula apresentadora, passa a expressar proteínas com a função principal de apresentar antígenos. 11 NICOLE MALHEIROS – MEDICINA FUNORTE XXXI 3. Linfócitos B: produzem anticorpos por isso são responsáveis pela imunidade humoral. 4. Células Natural Killer (NK): lisa/mata células lesadas, danificadas, estressadas ou tumorais. Age induzindo a célula a apoptose através da liberação de perforinas e granzimas. Também age ativando macrófagos. Ou seja, o macrófago libera interleucinas (IL-12) que atuam como receptores e ativam a NK, que por sua vez potencializam a função do macrófago para que eles destruam os organismos fagocitados através da secreção do interferon-y (IFN-y). A ativação de células NK é determinante para um balanço entre o comprometimento da ativação e dos receptores inibitórios. O reconhecimento das células cobertas com o anticorpo (ex: NKG2D, CD16) resulta em morte dessas células, um fenômeno chamado de CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPO (ADCC). Ao identificar esses anticorpos, as NK liberam grânulos citoplasmáticos no espaço extracelular que induzem a produção de enzimas que vão realizar a apoptose. Nas células doentes o sinal negativo não existe, por isso a NK atua. - Como a NK identifica se a célula está danificada ou estressada? Um dos motivos é a presença de receptores ligantes na membrana da célula alvo. IMUNIDADE ADQUIRIDA: Estimulada pela exposição a agentes infecciosos, que aumentam em magnitude e capacidades defensivas após cada exposição sucessiva. Esse sistema reconhece e reage a antígenos. - É um pouco mais lenta que a inata, pois só começa a montar a sua defesa depois do contato com o corpo estranho. Tem a capacidade de formar memória; - Especificidade: age de maneira diferente para cada invasor; - Diversidade: está apta a responder a uma grande quantidade de antígenos diferentes; - Seleção Clonal: quando o sistema - Expansão Clonal: ocorre quando um determinado Linf., selecionado por determinado antígeno, se prolifera e multiplica para formar uma reação imune contra aquele antígeno específico. Depois da eliminação do antígeno, esses clones morrem já que não são mais necessários (autolimitação do SI). Entretanto, nem todos vão morrer, uma quantidade maior do que existia antes da exposição àquele antígeno (memória do SI), dessa forma, se houver uma nova infecção a resposta será mais rápida e mais intensa (resposta secundária), evoluindo gradativamente. Ambas as respostas imune e inata trabalham juntas na proteção do organismo contra agentes estranhos. O sistema imune de cada indivíduo é capaz de reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos (não próprios), normalmente ela não reage contra antígenos e tecidos do próprio indivíduo. A imunidade é sistêmica. As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de feedback positivo que amplificam a reação e por mecanismos de controle que previnem reações inapropriadas ou patológicas. Mecanismos de controle são ativados durante as respostas imunes e previnem a ativação excessiva dos linfócitos, evitando danos colaterais aos tecidos normais, além de prevenirem respostas contra os auto antígenos. Os linfócitos (B,T - auxiliares ou ‘helper’, T – citotóxicos e natural killer) são as principais células da imunidade adaptativa, pois são as únicas que reconhecem antígenos especificamente. Esses linfócitos também liberam produtos que aumentam a reatividade dessa imunidade, como citocinas e anticorpos. *Existem milhares de tipos de linfócitos, cada um deles é específico para determinado antígeno. Cada tipo de linfócito vai ter um conjunto de proteínas presente na sua membrana plasmática, são os clusters e eles diferenciam os tipos de linfócitos. 12 NICOLE MALHEIROS – MEDICINA FUNORTE XXXI IMUNIDADE ADQUIRIDA HUMORAL: É o principal mecanismo de defesa contra patógenos externos. Está presente nos fluídos do nosso organismo, seu principal componente é o linfócito B (produz proteínas). Essas proteínas produzidas são os ANTICORPOS (principal mecanismo de defesa). Cada um deles vai ser responsável por reconhecer uma região do antígeno. O anticorpo atua reconhecendo e marcando o antígeno de forma que outros elementos dos SI efetuem uma resposta contra o antígeno. Entretanto, eles não conseguem enxergar dentro da célula para verificar se a mesma está infectada ou não e organizar a resposta imune (aí entra a imunidade celular). O anticorpo também exerce função neutralizadora, se ligando as toxinas e fazem com que elas sejam fagocitadas e digeridas pelos macrófagos. IMUNIDADE ADQUIRIDA CELULAR: Mediada pelos Linfócitos T, ‘helper’ e citotóxicos. Defende o organismo contra patógenos intracelulares. Receptores identificam o patógeno no interior da célula e o SI capacita a célula para que ela possa destruir o patógeno que está dentro dela ouse autodestruir caso ela não seja capaz de destruir o patógeno. O linfócito T Helper auxilia a célula a destruir o patógeno que esteja dentro dela, são grandes produtores de citocinas. O linfócito T Citotóxico, destrói a célula infectada a fim de destruir o patógeno dentro dela. Monta uma resposta contra um patógeno que está livre dentro do citoplasma celular, tal sinal enviado por um receptor até o linf., que induz a célula à morte por apoptose (implosão da célula) . - Como o SI identifica se a célula é capaz de destruir o patógeno dentro dela? Quando um microrganismo é fagocitado por um macrófago, ele é envolto por uma vesícula, o que gera um sinal de ação (expressão de um receptor na membrana do macrófago) para o Linf. T Helper (se liga ao receptor) que secreta uma citocina, 13 NICOLE MALHEIROS – MEDICINA FUNORTE XXXI a qual se liga a um receptor na membrana desse magrófago, matando assim, o microrganismo.
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