Resumo de bioquímica: gliconeogênese

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GLICONEOGÊNESE
Síntese de glicose a partir de compostos que não são carboidratos.
↳ glicerol
↳ lactato
↳ aminoácidos
Ocorre citosol das células do fígado e, em menor proporção, do córtex renal.
Importância: manutenção da taxa de glicose sanguínea durante o jejum prolongado pelo fígado a partir de hormônios.
Hormônios que controlam a gliconeogênese:
↳ Adrenalina/epinefrina (produzida nas suprarrenais);
↳ Insulina e glucagon (produzidos no pâncreas).
Pós-prandial: + insulina (estimula a entrada de glicose nas células e o uso da glicose por glicólise, glicogênese e lipogênese).
↳ A glicose que sobra será armazenada na forma de glicogênio e de lipídios.
Jejum: + glucagon e adrenalina/epinefrina (estimulam a gliconeogênese e a glicólise).
Precursores para a gliconeogênese
» Glicerol 
O glicerol é liberado durante a hidrólise dos triacilgliceróis, no tecido adiposo, e levado ao fígado pelo sangue.
Gliconeogênese a partir do glicerol
 
» Lactato
O lactato é liberado no sangue pelo músculo esquelético em exercício e pelas células que não possuem mitocôndrias, como os eritrócitos. No ciclo de Cori, a glicose oriunda do sangue é convertida pelo músculo em exercício em lactato, que difunde para o sangue. Esse lactato é captado pelo fígado e reconvertido em glicose, que é liberada de volta para a circulação.
Gliconeogênese a partir do lactato
» Aminoácidos
Os αα-cetoácidos, como o αα-cetoglutarato, são produzidos pelo metabolismo de aminoácidos glicogênicos. 
Os αα-cetoácidos podem entrar no ciclo do ácido cítrico e produzir oxalacetato (OAA) - precursor direto do fosfoenolpiruvato (PEP).
Gliconeogênese a partir de aminoácidos
Reações exclusivas da gliconeogênese
Sete reações glicolíticas são reversíveis. Três delas são irreversíveis e devem ser contornadas pela utilização de quatro reações alternativas, que favorecem energeticamente a síntese de glicose.
» Carboxilação do piruvato
» O transporte de OAA para o citosol 
» Descarboxilação do oxalacetato citosólico
» Desfosforilação da frutose-1,6-bifosfato
» Desfosfiralação da glicose-6-fosfato
	Das 11 reações necessárias para converter piruvato em glicose livre, sete são reversíveis, catalisadas por enzimas glicolíticas. As reações irreversíveis da glicólise, catalisadas pela hexocinase, pela fosfofrutocinase-1 e pela piruvato-cinase são contornadas pela ação das enzimas glicose-6-fosfatase, frutose-1, 6-bisfosfatase e piruvato-carboxilase/ PEP-carboxicinase. 
Na gliconeogênese, o equilíbrio das sete reações reversíveis da glicólise é deslocado para favorecer a síntese de glicose como resultado da formação essencialmente irreversível de PEP, frutose-6-fosfato e glicose, catalisada pelas enzimas gliconeogênicas.
Regulação da gliconeogênese
» Glucagon
Produzido pelas células α das ilhotas pancreáticas.
Estimula a gliconeogênese por três mecanismos:
1- Alterações em efetores alostéricos: o glucagon diminui os níveis de frutose-2,6-bisfosfato, resultando na ativação da frutose-1,6-bisfosfatase e na inibição da fosfofrutocinase-1, favorecendo a gliconeogênese em detrimento da glicólise.
2- Modificação da atividade enzimática por ligação covalente: estimula a conversão da piruvato-quinase hepática em sua forma inativa (fosforilada). Isso diminui a conversão do PEP em piruvato, tendo o efeito de redirecioná-lo para a síntese de glicose.
3- Indução da síntese de enzimas: o glucagon aumenta a transcrição do gene da PEP-carboxiquinase, aumentando, assim, a disponibilidade dessa atividade enzimática à medida que os níveis de seu substrato aumentam com o jejum. 
(A insulina causa uma diminuição na transcrição do RNAm para essa enzima).
» Disponibilidade de substrato
Disponibiliddade de precursore gloconeogênicos, principalmente aminoácidos, influencia na velocidade da gliconeogênese.
Baixos níveis de insulina faz com que aminoácidos oriundos das proteínas musculares forneçam esqueletos carbonados para a gliconeogênese.
ATP, NADH e coenzimas são fornecidos pelo catabolismo de aminoácidos.
» Ativação alostérica pela acetil co-A
Durante o jejum, ocorre a ativação alostérica da piruvato-carboxilase hepática pela acetil-CoA.
» Inibição alostérica pelo AMP
A frutose-1,6-bisfosfatase é inibida por AMP - um composto que ativa a fosfofrutocinase-1. Isso resulta na regulação recíproca da glicólise e da gliconeogênese.
Resumo do capitulo
	Os precursores gliconeogênicos incluem os intermediários da glicólise e do ciclo do ácido cítrico, o glicerol liberado pela hidrólise de triacilgliceróis no tecido adiposo, o lactato liberado no sangue pelas células que não possuem mitocôndrias e pelo músculo esquelético em exercício e os a-cetoácidos originários do metabolismo dos aminoácidos glicogênicos. Sete das reações da glicólise são reversíveis e são utilizadas pela gliconeogênese no fígado e nos rins. Três reações são fisiologicamente irreversíveis e devem ser contornadas. Essas reações são catalisadas pelas enzimas glicolíticas piruvato-cinase, fosfofrutocinase e hexocinase. O piruvato é convertido em oxalacetato (OAA) e a seguir em fosfoenolpiruvato (PEP) pelas enzimas piruvato- carboxilase e PEP-carboxicinase. A PEP-carboxicinase requer GTP. A transcrição de seu RNAm é aumentada pelo glucagon e diminuída pela insulina. A frutose-1,6-bisfosfato é convertida em frutose-6-fosfato pela frutose-1,6-bisfosfatase. A glicose-6-fosfato é convertida em glicose pela glicose-6-fosfatase. Essa atividade enzimática do RE é necessária para o último passo na gliconeogênese, assim como para a degradação hepática e renal do glicogênio. Uma deficiência dessa enzima resulta em grave hipoglicemia de jejum.