cancer de mama

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Estudar anatomia e histologia das mamas normais1.
Estudar a relação do vírus HMTV e o câncer de 
mama
2.
Estudar a fisiopatologia do câncer de mama (tipos, 
sintomas, alterações micro e macroscópicas do 
tecido) -> bases moleculares do câncer/ mutações 
nos receptores (fisiopato); aspectos de formação do 
câncer (fisiopato + imuno)
3.
Estudar a epidemiologia (geral e relacionada com o 
HMTV), diagnóstico (precoce), fatores de risco e 
tratamento do câncer de mama -> tratamento tem a 
ver com a mutação em cada receptor
4.
Estudar as respostas imunes envolvidas no câncer 5.
As mamas = parede anterior do tórax, anteriormente à fáscia profunda e 
aos músculos peitorais; separadas deles pelo espaço retromamário. 
Cada mama = glândulas mamárias cercadas de tecido conectivo.
As glândulas mamárias = glândulas sudoríparas apócrinas 
modificadas -> sua anatomia muda dependendo da idade, ciclo e 
status reprodutivo. As glândulas são ativas na mulher adulta após o 
parto (período puerperal). Neste período, o hormônio hipofisário 
prolactina estimula a produção de leite pela glândula, enquanto o 
hormônio hipotalâmico chamado ocitocina estimula a ejeção do leite. 
Fora do período puerperal - maior parte do tecido mamário preenchida 
por tecido adiposo. mamilos: cercados por uma região circular de pele 
pigmentada, chamada de aréola/ pequenas elevações pontuais 
produzidas pelas glândulas areolares (sudoríparas e sebáceas e 
mamárias modificadas - Montgomery). Elas produzem uma secreção 
antimicrobiana que protege a superfície da aréola.
Drenagem linfática da mama 
Os linfonodos dos lóbulos mamários, mamilo e aréola drenam para o 
plexo linfático subareolar. Dali, cerca de 75% da linfa (principalmente 
dos quadrantes laterais da mama) drena para os linfonodos peitorais, e 
em seguida para os linfonodos axilares. O restante drena para 
os linfonodos paraesternais. Os linfonodos axilares drenam para 
os troncos linfáticos subclávios. Os linfonodos paraesternais drenam 
para os troncos broncomediastinais + através dos linfonodos 
intercostais, que estão localizados ao redor das cabeças e colos das 
costelas - drenam para o ducto torácico ou para os troncos linfáticos 
broncomediastinais.
Vascularização da mama - três fontes: Ramos da artéria axilar suprem a 
parte lateral da mama. Estas são as artérias torácica superior, toracoacromial, 
torácica lateral e subescapular. Ramos da artéria torácica interna, suprem a parte 
medial da mama, junto com as artérias mamárias mediais. Ramos perfurantes da 
segunda, terceira e quarta artérias intercostais contribuem com a vascularização de 
todo o seio.As veias da mama seguem as artérias mencionadas 
anteriormente. Elas drenam para as veias axilar, torácica 
interna e segunda a quarta veias intercostais.
INERVAÇÃO: Os ramos cutâneos anterior e lateral do segundo ao 
sexto nervos intercostais são responsáveis pela inervação da mama. 
Note que o mamilo é inervado pelo quarto nervo intercostal.
Glândula mamária feminina adulta jovem normal, fora da gravidez:sistema secretor, composto 
por lóbulos e ductos e situado no estroma interlobular (composto por tecido fibroso denso, com alguns 
adipócitos) Após a menopausa predomina o tecido adiposo.
LÓBULOS MAMÁRIOS: unidade secretora da mama- contorno circular, circundados por estroma 
interlobular (tecido fibroso denso). constituído por ácinos situados no estroma intralobular. Neste, o tecido 
conjuntivo é mais frouxo e contém uma população fisiológica de células inflamatórias crônicas, principalmente 
linfócitos. Este estroma responde às variações hormonais do ciclo menstrual normal, sendo mais edemaciado e com 
mais linfócitos na segunda metade do ciclo (influência combinada de estrógenos e progesterona). Fora da gravidez, 
como neste caso, os ácinos estão quiescentes.
DUPLA POPULAÇÃO CELULAR DOS ÁCINOS MAMÁRIOS. camada interna de células 
epiteliais e uma camada externa de células mioepiteliais, que se destacam pelo citoplasma mais 
claro. A função das células mioepiteliais é contrair-se, promovendo a extrusão do leite 
secretado. Em lesões proliferativas da mama, a perda da dupla população é um importante 
elemento a favor de neoplasia.
OS DUCTOS MAMÁRIOS drenam os lóbulos. Têm contorno irregular ou estrelado e também 
são constituídos por dupla população, de células epiteliais de revestimento (internas) e 
mioepiteliais (externas). Estas não formam uma camada contínua e se destacam pelo 
citoplasma claro, freqüentemente vacuolado.
FATORES DE RISCO: 
O avançar da idade(acima dos 50) = acúmulo de exposições ao longo da vida e às 
próprias alterações biológicas com o envelhecimento (who) - Continuing reductions in 
the prevalence of infectious diseases and associated increases in life expectancy, 
along with changes in population reproductive patterns (e.g. later age at first birth) 
and lifestyle factors (e.g. increasing obesity) portend an ever-increasing burden of 
breast cancer in low- and middle-income countries [3].
Os fatores endócrinos/história reprodutivaestímulo estrogênico (endógeno ou 
exógeno). São eles: história de menarca precoce (idade da primeira menstruação 
menor que 12 anos), menopausa tardia (após os 55 anos), primeira gravidez após os 
30 anos, nuliparidade, uso de contraceptivos orais (estrogênio-progesterona) e 
terapia de reposição hormonal pós-menopausa (estrogênio-progesterona), pessoas 
que não amamentam, poucos filhos.(who)
Os fatores comportamentais/ambientaisingesta de bebida alcoólica, sobrepeso e 
obesidade, inatividade física e exposição à radiação ionizante . O tabagismo, 
International Agency for Research on Cancer (IARC) como agente carcinogênico 
com limitada evidência para câncer de mama em humanos (Iarc, 2021)
radiação ionizante é proporcional à dose e à frequência . Doses altas ou moderadas 
de radiação ionizante (como as que ocorrem nas mulheres expostas a tratamento de 
radioterapia no tórax em idade jovem) ou mesmo doses baixas e frequentes (como as 
que ocorrem em mulheres expostas a dezenas de exames de mamografia) aumentam 
o risco de câncer de mama.
Os fatores genéticos/hereditáriosreferem-se a mutações em certos genes, como 
BRCA1 e BRCA2, os mais frequentes, e também nos genes PALB2, CHEK2, BARD1, 
ATM, RAD51C, RAD51D e TP53 (Breast Cancer Association Consortium, 2021; 
Garber et al, 1991). As situações que podem indicar predisposição hereditária ao 
câncer de mama, e que conferem risco elevado de desenvolvimento da doença, são: 
possuir vários casos de câncer de mama e/ou pelo menos um caso de câncer de 
ovário em parentes consanguíneos, sobretudo em idade jovem, ou câncer de mama 
em homem também em parente consanguíneo. O câncer de mama de caráter 
hereditário corresponde de 5% a 10% do total de casos (Adami et al., 2008).
EPIDEMIOLOGIA:
Nas mulheres, exceto o câncer de pele não melanoma, os cânceres de
mama (29,7%)
Para o Brasil, estimam-se que 66.280 casos novos de câncer de mama, para cada ano
do triênio 2020-2022= 61,61 casos novos a
cada 100 mil mulheres
Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer de mama feminina ocupa
a primeira posição mais frequente em todas as Regiões brasileiras, 
Os carcinomas mais frequentes são os ductais ou lobulares (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2019a; BRAY
et al. 2018; FERLAY et al., 2018; STEWART, WILD, 2014).
No mundo, o câncer de mama é o mais incidente entre as mulheres. Em 2018,
ocorreram 2,1 milhões de casos novos, o equivalente a 11,6% de todos os cânceres
estimados. Esse valor corresponde a um risco estimado de 55,2/100 mil. 
627 000 deaths from breast cancer worldwide 
No Brasil, ocorreram, em 2017, 16.724 óbitos por câncer de mama feminina, o
equivalente a um risco de 16,16 por 100 mil (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER
JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA, c2014).
Female breast cancer has surpassed lung cancer as the most commonly
diagnosed cancer, with an estimated 2.3 million new cases (11.7%)
Leading cause of cancer death in women worldwide. 
Among women, breast canceraccounts for 1 in 4 cancer cases and for 1 in 6 cancer deaths, ranking first for incidence in the
vast majority of countries (159 of 185 countries) (Fig. 5B) and for mortality in 110 countries (Fig. 6B). 
Incidence rates are 88% higher in transitioned countries than in transitioning countries (55.9 and 29.7 per 100,000, 
respectively) 
Women living in transitioning countries have 17% higher mortality rates compared with women in transitioned countries
(15.0 and 12.8 per 100,000, respectively) (Fig. 7B). estrogen receptor- positive cancer, and the rates are falling for estrogen 
receptor-negative cancers. Explanations include the obesity epidemic, given the stronger and more consistent association of 
excess body weight with estrogen receptor-positive cancer,36-39 and the impact of mammographic screening, which 
preferentially detects slow-growing estrogen receptorpositive cancers.
Breast cancer is a heterogeneous disease and hormone receptor status can 
separate breast cancer into distinct subgroups, ER+ PR+ , ER+ PR- , ERPR+ 
and ERPR-
O tipo histopatológico invasivo mais comum (observado em mais de 90% 
dos casos) é o carcinoma ductal infiltrante (CDI) e o segundo mais comum 
(em 5% a 10% dos casos), o carcinoma lobular infiltrante (CLI). Os CLI: 
ambas as mamas e com maior frequência de doença multicêntrica, 
mulheres mais idosas, a sua variante clássica comumente apresenta 
positividade para receptores hormonais (RH) e o seu prognóstico parece 
ser mais favorável, podem apresentar doença metastática tardiamente 
para sítios característicos como meninge, peritônio e trato gastrointestinal.
subtipos moleculares são: luminal A, luminal B, luminal híbrido, receptor do 
fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER-2) e basal-símile(18-20); 
contudo, na prática clínica, para a definição do tratamento do câncer de 
mama, utiliza-se principalmente, além dos critérios clinico-patológicos, o 
status dos receptores hormonais de estrógeno (RE) e progesterona (RP) e a 
avaliação do status do HER-2. 
SINTOMAS: 
Inicial: geralmente assintomático, dificulta detecção precoce. 
nódulo endurecido na mama; espessamento, leve endurecimento ou discreto
incômodo, pode ocorrer também saída espontânea de secreção pelo mamilo, e 
secreção hemorrágica que está mais associada á presença de lesão maligna. A dor : 
avançadas - alterações benignas. A retração do mamilo e da aréola - tumores 
maiores. mais avançadas: edema cutâneo, com dilatação dos poros: "casca de 
laranja"; ulcerações com infecção secundária e hemorragia. A hiperemia cutânea
ocorre nos casos mais avançados ou no carcinoma inflamatório; em menor 
freqüência, podem ocorrer, como primeira queixa, sinais ou sintomas associados á 
presença de metástases linfáticas ou hematogênicas, sem tumor mamário palpável
(MOHALLEM; RODRIGUES, 2007).
abertura do quadro são: massa dura, irregular, indolor ou espessamento na mama ou 
axila; secreção espontânea, persistente, unilateral mamilar serossanguinolenta, 
sanguinolenta ou aquosa; ocorre também alteração no tamanho, no formato ou na 
textura da mama; retração ou inversão do mamilo; descamação cutânea em torno do 
mamilo.
disseminação regional: vermelhidão, ulceração, edema ou dilatação de veias; e 
aumento dos linfonodos na axila. 
evidências de doenças metastáticas : aumento dos linfonodos na região supra 
clavicular ou cervical; anormalidades na radiografia de tórax, com ou sem derrame 
pleural; elevação da fosfotase alcalina, elevação de cálcio, cintilografia óssea positiva 
e/ou dor óssea relacionada com comprometimento
ósseo; podem ocorrer provas de função hepática alterada (OTTO, 2002).
O avanço da doença e as metástases do câncer de mama causam complicações 
específicas da localização do tumor, como infecções; redução da mobilidade se 
ocorrer metástase ósseas; alterações respiratórias, se a doença disseminar para os 
pulmões; e distúrbios do sistema nervoso central se o tumor produzir metástases 
cerebrais (BOUNDY, 2004).
O Inca (2004) descreve os sintomas de maior freqüência em relação aos
pacientes com câncer de mama avançado, ressaltando que os demais não devem
ser esquecidos, sendo eles:
a) astenia: seu manejo se dá através do tratamento das causas reversíveis
(anemia, infecção, distúrbio hidroeletrolítico, entre outros) e auxílio no
estabelecimento de prioridades;
b) síndrome de anorexia / caquexia: é o segundo sintoma mais comum em
cuidados paliativos,ocorrendo em 65-85% dos casos. Seu manejo tem
como objetivo a manutenção da integridade física e não a melhora do
estado nutricional do paciente;
c) lesões tumorais de pele, infiltração da pele pelo tumor primário ou
metastático com conseqüente desenvolvimento de ulcerações ou lesões
“fungóides”, causando muitas vezes isolamento social e prejuízo
emocional;
d) dor: constitui o quinto sinal vital, ocorrendo em 60% 90% dos pacientes
com câncer avançado. Sendo assim, torna-se mandatário o uso da “Escala
Visual Analógica - EVA” (em anexo) durante a avaliação da dor em
paciente com câncer de mama avançado;
e) dispnéia: ocorre em 70% dos pacientes em cuidados paliativos, sendo que
em 24% dos casos não há causas identificáveis. As causas identificáveis
estão relacionadas a uma restrição por invasão da parede torácica e
metástases pulmonares;
f) alterações neurológicas/ psiquiátricas: a avaliação inicial das pacientes
com câncer de mama avançado e alteração cognitiva inclui exame físico
completo e exames laboratoriais; a desidratação é a causa mais comum
de confusão mental e alteração de comportamento;
g) depressão maior: esses quadros estão presente em 20% dos pacientes
em cuidados paliativos e de ansiedade generalizada, devendo ser tratados
com terapia medicamentosa, psicoterapia, estímulo à atividade física e
terapia comportamental;
h) delírio: manifestação neuropsiquiátrica encontrada com freqüência em
pacientes com câncer avançado sendo inclusive descrito na literatura
médica mundial como uma das principais indicações de sedação. Entre as 
possíveis causas destacamos a progressão da doença, incluindo
metástases, associação medicamentosa, alterações metabólicas.
São considerados sinais e sintomas suspeitos de câncer de mama e de referência 
urgente para a confirmação diagnóstica:
Qualquer nódulo mamário em mulheres com mais de 50 anos.•
Nódulo mamário em mulheres com mais de 30 anos, que persistem por mais 
de um ciclo menstrual.
•
Nódulo mamário de consistência endurecida e fixo ou que vem aumentando de 
tamanho, em mulheres adultas de qualquer idade.
•
Descarga papilar sanguinolenta unilateral.•
Lesão eczematosa da pele que não responde a tratamentos tópicos.•
Homens com mais de 50 anos com tumoração palpável unilateral.•
Presença de linfadenopatia axilar.•
Aumento progressivo do tamanho da mama com a presença de sinais de 
edema, como pele com aspecto de casca de laranja.
•
Retração na pele da mama.•
Mudança no formato do mamilo.•
Existem inúmeros sistemas para classificar a extensão anatômica da doença. O 
sistema TNM, da União Internacional Contra o Câncer (UICC) e do Comitê da 
Associação Americana em Câncer (AJCC) é frequentemente utilizado. Nesse sistema,
T refere-se à extensão do tumor primário, N ao envolvimento de linfonodos e M à 
extensão da metástase. Conforme Inca (2004), a classificação TNM se dá: a)Tx -
tumor não pode ser avaliado; b)Tis - carcinoma in situ; c)T1 - tumor com até 2 cm. 
em sua maior dimensão; d)T1 mic - carcinoma microinvasor (até 1 mm); e)T1a -
tumor com até 0,5 cm em sua maior dimensão; f) T1b - tumor com mais de 0,5 e até 
1 cm em sua maior dimensão; g)T1c - tumor com mais de 1 cm. e até 2 cm em sua 
maior dimensão; h)T2 - tumor com mais de 2 e até 5 cm em sua maior dimensão; i) 
T3 - tumor com mais de 5 cm. em sua maior dimensão; j) T4 - qualquer T com 
extensão para pele ou parede torácica; k)T4a extensão para a parede torácica; l) T4b
edema (incluindo peau d'orange), ulceração da pele da mama, nódulos cutâneos 
satélites na mesma mama; m) T4c associação do T4a e T4b; n)T4d carcinoma 
inflamatório; o)Nx- Os linfonodos regionais não podem ser avaliados; p)N0 -
Ausência de metástase; q)N1 – Linfonodo(s) homolateral(is) móvel(is) 
comprometido(s); r) N2 - Metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is), fixos 
uns aos outros ou fixos a estruturas vizinhas ou metástase clinicamente aparente 
somente para linfonodo(s) da cadeia mamária interna homolateral;s)N2a -
Metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is) fixo(s) uns aos outros ou fixos 
a estruturas vizinhas; t) N2b - Metástase clinicamente aparente somente para 
linfonodo(s) da cadeia mamária interna homolateral, sem evidência clínica de 
metástase axilar; u)N3 - Metástase para linfonodo(s) infraclavicular(es) 
homolateral(is) com ou sem comprometimento do(s) linfonodo(s) axilar(es), ou para 
linfonodo(s) da mamária interna homolateral clinicamente aparente na presença de 
evidência clínica de metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is), ou 
metástase para linfonodo(s) supraclavicular(es); v)Homolateral (is) com ou sem 
comprometimento do (s) linfonodo (s) axilar 28 (es) ou da mamária interna; w) N3a -
Metástase para linfonodo(s) infraclavicular(es) homolateral(is); x)N3b - Metástase 
para linfonodo(s) da mamária interna homolateral e para linfonodo(s) axilar(es); y)
N3c - Metástase para linfonodo(s) supraclavicular(es) homolateral(is); z) Mx
metástase à distância não pode ser avaliada; aa) M0 ausência de metástase à 
distância; bb)M1 presença de metástase à distância (incluindo LFN supra-
claviculares).
Uma mulher de 31 anos apresentou-se para avaliação 
dermatológica devido a uma história de sete meses de 
alterações cutâneas em sua mama esquerda. Ela havia dado à luz 
8 meses antes e notou um endurecimento e assimetria nas 
mamas um mês após o parto. Ela reclamou com o ginecologista, 
mas as alterações foram mal interpretadas devido à 
amamentação. Ela não tinha histórico pessoal ou familiar de 
câncer de mama ou de ovário. Ao exame físico, a mama 
esquerda estava menor e havia edema, eritema, endurecimento 
e peau d'orange (Figura 1). Adenopatias axilares esquerdas eram 
palpáveis. Como havia suspeita de câncer de mama, foi realizada 
uma biópsia de pele profunda. A coloração por hematoxilina-
eosina mostrou um carcinoma ductal de alto grau com invasão 
dérmica. A análise molecular mostrou que o tumor era ER-
negativo (receptores de estrogênio), PR-negativo (receptores de 
progesterona) e HER-2 (receptor do fator de crescimento 
epidérmico humano tipo 2) -positivo (3+). Como se tratava de 
paciente jovem, a oncologista solicitou uma avaliação 
laboratorial de possível infecção pelo vírus HMTV, a qual 
retornou com resultado positivo.
Amostra de mastectomia contendo 
um carcinoma ductal invasivo muito grande da 
mama. À direita, o mamilo pode ser visto na 
pele rosada, enquanto no centro da imagem 
pode ser visto um grande inchaço ou tumor 
azul e rosa. Tecido adiposo manchado de 
sangue é visto nas margens do corte.
Aparência macroscópica ( grosseira ) típica da 
superfície de corte de uma amostra 
de mastectomia contendo um carcinoma ductal 
invasivo da mama (área pálida no centro).
Resposta imune celular
A resposta efetora celular envolve a atividade de 5 constituintes celulares principais:
1. As células T CD8+ citotóxicas reconhecem antígenos tumor-associados que são apresentados no 
contexto das moléculas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade (MHC, major 
histocompatibility complex) [Figura 2].
2. As células T CD4+ auxiliares reconhecem antígenos associados a tumores que são apresentados no 
contexto de moléculas de classe II do MHC, com consequente liberação de citocinas (sinais auxiliares) 
para geração e ativação das células T citotóxicas.
3. As células NK podem destruir células tumorais de modo independente do MHC. Em vez de se 
ligarem diretamente aos antígenos tumor-associados, as células NK podem ter como alvo células 
tumorais recobertas de anticorpo, por meio de reconhecimento e ligação à porção Fc do anticorpo. As 
células NK também são capazes de reconhecer, ligar-se e ser ativadas pela molécula A da cadeia 
relacionada ao MHC de classe I (MICA, MHC class I-related chain molecule A), bem como pela molécula 
B (MICB), que são expressas por cânceres de origem epitelial. Função ampliada por citocinas como: 
interferona, IL-2 e fator de necrose tumoral (TNF)
4. Os fagócitos mononucleares (macrófagos), assim como as células NK, podem ter como alvo células 
tumorais recobertas com anticorpo, sendo que sua atividade citotóxica pode ser dependente da 
liberação de proteases destrutivas, citocinas (p. ex., fator de necrose tumoral [TNF]) e intermediários 
oxidativos reativos (O2-). Enzimas lisossomicas e NO
5. As CD são APC importantes que podem apresentar antígenos para ambas as células T, CD4+ e CD8+, 
sendo capazes de estimular uma resposta de células T naive (isto é, estimulação de uma resposta de 
célula T contra um antígeno ao qual esta célula não foi previamente exposta).5 As CD, como APC, 
podem induzir ativação ou tolerância nas células T dependendo de seu status de maturação. O status 
de maturação das CD é definido por seu nível de expressão de moléculas coestimulatórias (ver adiante) 
e pelo nível de produção de citocinas. A CD imatura pode levar à tolerância da célula T.
O reconhecimento de células-alvo tumorais ou de células APC tumorais depende da ligação direta 
mediada por vários tipos de receptores [Figura 2].6 A especificidade da ligação é conferida pelo 
receptor da célula T (TCR), associado às glicoproteínas de superfície CD8 ou CD4, que reconhece o 
antígeno apresentado no contexto dos antígenos do MHC de classe I (reconhecido pelas células T CD8
+) ou de classe II (reconhecido por células T CD4+). O reconhecimento do antígeno e a ativação
concomitante da célula T também dependem da ligação de pares receptor/molécula coestimulatória, 
tais como antígeno associado à função leucocitária-1/ molécula de adesão intercelular -1; CD28/B7; e 
CD2/antígeno associado à função leucocitária-3. A ativação da célula T auxiliar resulta em secreção de 
interleucina 2 (IL-2), que fornece o sinal auxiliar necessário às células T citotóxicas. A ligação da célula T 
ao antígeno presente em uma célula-alvo que não expressa as moléculas acessórias necessárias pode 
causar apoptose ou anergia na célula T e, assim, prevenir uma resposta imune.
O tipo de APC, as moléculas estimulatórias presentes na APC e o milieu de citocinas no qual se dá a 
interação APC/célula T CD4+ resultam na indução de diferentes subgrupos de células T auxiliares. Estes 
subgrupos – Th1, Th2 e Th17 – são classificados conforme os tipos de citocinas que produzem. O 
subgrupo Th1 produz interferon-gama, o subgrupo Th2 produz IL-4 e IL-5, e o subgrupo Th17 produz 
IL-17.
Depois da indução de ativação pela ligação efetiva entre as células T citotóxicas e as células tumorais-
alvo ao nível da membrana, a verdadeira citólise da célula tumoral ocorre por meio de um dentre 2 
mecanismos gerais possíveis8: (1) um mecanismo dependente de perforina (no qual enzimas da célula 
killer [granzimas] são liberadas por células T citotóxicas e atingem as células-alvo via poros criados pela 
perforina, endocitose ou captação de granzima mediada por receptor, com consequente dano à 
membrana da célula-alvo e subsequente necrose e apoptose) ou (2) um mecanismo que envolve a 
citólise da célula-alvo de forma dependente do reconhecimento da proteína de membrana Fas 
(expressa em algumas células tumorais) pelo Fas-ligante (expresso pelas células T killer). A ligação do 
Fas a seu ligante leva à geração de sinais de morte pró-apoptóticos no interior do núcleo celular, 
resultando na fragmentação do DNA e apoptose.
Resposta imune humoral
O reconhecimento de antígenos tumor-associados pelas células T auxiliares CD4+ também pode 
desencadear uma resposta humoral mediada por células B, com consequente produção de anticorpos 
que reconhecem antígenos associados ao tumor. Entretanto, a administração de anticorpos 
manufaturados dirigidoscontra antígenos tumor-associados pode ser útil para deflagrar uma resposta 
antitumoral efetiva. Especificamente, estes anticorpos podem facilitar a citotoxicidade celular 
dependente de anticorpos (CCDA) mediada por células NK e macrófagos. Estes anticorpos podem ser 
utilizados para destruir células tumorais por mecanismos diretos (p. ex., indução de apoptose ou 
fixação de complemento) ou indiretos. Neste último caso, os anticorpos podem ser conjugados 
(quimicamente associados) a toxinas celulares (p. ex., ricina ou toxina diftérica) ou radionuclídeos 
emissores de radiação. A ligação dos anticorpos às células tumorais resulta na morte destas a partir da 
internalização da toxina ou em consequência da exposição à radiação ionizante.
quarta-feira, 10 de novembro de 2021 17:10
 Página 1 de RI III 
https://www.kenhub.com/pt/library/anatomia/torax
https://www.kenhub.com/pt/library/anatomia/visao-geral-e-tipos-de-tecido-conjuntivo
https://www.kenhub.com/pt/library/anatomia/linfonodos-axilares
https://stringfixer.com/pt/Mastectomy
https://stringfixer.com/pt/Nipple
https://stringfixer.com/pt/Gross_examination
https://stringfixer.com/pt/Mastectomy
DIAGNÓSTICO PRECOCE:
Guideline
Implemen...
Basic level—Basic-level resources are the core resources or fundamental services 
absolutely necessary for any breast healthcare system to function. Basic-level services 
typically are applied in a single clinical interaction. For example, at the basic level, 
imaging services likely would not be available, and there would be primary emphasis 
on obtaining a history of symptoms of breast cancer and physical examination. This 
emphasis would be in the context of clinic visits for either breast problems or for other 
reasons. Limited level—At the limited-resource level are second-tier resources or 
services that are intended to produce major improvements in outcome, such as 
increased survival, and are attainable with limited financial means and modest 
infrastructure. Limited-level services may involve single or multiple clinical 
interactions. Examples may include targeted educational outreach to encourage 
women to seek medical evaluation of breast problems and diagnostic imaging, such 
as ultrasound and mammography, for suspicious breast lesions. Enhanced level—
Third-tier resources or services that are optional but important are considered 
enhanced-level resources. At this level, enhanced resources should produce further 
improvements in outcome and should increase the number and quality of therapeutic 
options and patient choices. Examples include introduction of mammographic 
screening and image-guided biopsy. Maximal level—At the maximal level are high-
level resources or services that may be used in some high-resource countries and/or 
recommended by breast care guidelines. An example is the use of breast magnetic 
resonance imaging for screening among high-risk populations on the basis of known 
mutation carrier status or family history highly suggestive of an inherited risk of breast 
cancer.
A imuno-histoquímica (IHQ) descreve a positividade de receptores de estrogênio (RE) 
e de progesterona (RP) com percentual de acometimento. No laudo anátomo-
patológico, os patologistas informam esta concentração por meio de vários índices, 
como a porcentagem de células positivas, ou a associação entre esta porcentagem e a 
intensidade de coloração (sistema de Allred), ou, ainda, associando a avaliação de 
possível heterogeneidade tumoral, incluindo o exame das diferentes áreas do tumor 
com diferentes padrões de expressão (escore H).
A IHQ também quantifica a positividade de receptores HER-2 (0/3 cruzes, 1/3 cruzes, 
2/3 cruzes ou 3/3 cruzes). A superexpressão do HER-2 deve ser demonstrada por 
exame por técnica molecular (FISH, CISH, SISHI, DISH) com resultado (razão de 
amplificação) maior que 2 (dois). O exame molecular está indicado para casos em que 
foi detectada por técnica imuno-histoquímica a expressão tumoral HER-2 em 
intensidade de duas ou de três cruzes, ou seja, não se indica para o resultado de 0/3 
ou 1/3 cruzes.
Diagnóstico Precoce: redução do estágio de apresentação do câncer (WHO, 
2007) - educação da mulher e dos profissionais de saúde para o 
reconhecimento dos sinais e sintomas + acesso rápido e facilitado aos serviços 
de saúde tanto na atenção primária quanto nos serviços de referência para 
investigação diagnóstica. o autoexame não reduz a mortalidade pelo câncer de 
mama -> breast awareness, que significa estar consciente para a saúde das 
mamas (Thornton e Pillarisetti, 2008). mudanças habituais das mamas em 
diferentes momentos do ciclo de vida e os principais sinais suspeitos 
A orientação é que a mulher observe e palpe suas mamas sempre que se sentir 
confortável para tal (seja no banho, no momento da troca de roupa ou em 
outra situação do cotidiano), sem necessidade de aprender um técnica de 
autoexame ou de seguir uma periodicidade regular e fixa, valorizando a 
descoberta casual de pequenas alterações mamárias suspeitas. É necessário 
que a mulher seja estimulada a procurar esclarecimento médico, em qualquer 
idade, sempre que perceber alguma alteração suspeita em suas mamas. O 
sistema de saúde precisa adequar-se para acolher, informar e realizar os 
exames diagnósticos em tempo oportuno.
Rastreamento: mulheres na faixa etária e periodicidade em que há evidência 
conclusiva sobre redução da mortalidade por câncer de mama e na qual o 
balanço entre benefícios e danos à saúde dessa prática é mais favorável. Os 
potenciais benefícios do rastreamento bienal com mamografia em mulheres 
de 50 a 69 anos são o melhor prognóstico da doença, com tratamento mais 
efetivo e menor morbidade associada. Os riscos ou malefícios incluem os 
resultados falso-positivos, que geram ansiedade e excesso de exames; os 
resultados falso-negativos, que resultam em falsa tranquilidade para a mulher; 
o sobrediagnóstico e o sobretratamento, relacionados à identificação de 
tumores de comportamento indolente (diagnosticados e tratados sem que 
representem uma ameaça à vida); e, em menor grau, o risco da exposição à 
radiação ionizante em baixas doses, especialmente se for realizado com
frequência acima da recomendada ou sem controle de qualidade (INCA, 2015).
O rastreamento pode ser oportunístico ou organizado. No primeiro, o exame 
de rastreio é ofertado às mulheres que oportunamente chegam às unidades de 
saúde, enquanto o modelo organizado convida formalmente as mulheres na 
faixa etária alvo para os exames periódicos, além de garantir controle de 
qualidade, seguimento oportuno e monitoramento em todas as etapas do 
processo. Deve ser política de saúde pública, tal como recomendado pela 
Organização Mundial da Saúde (OMS) (Iarc, 2016).
No Brasil, conforme as Diretrizes para a Detecção Precoce do Câncer de Mama, 
a mamografia é o único exame cuja aplicação em programas de rastreamento 
apresenta eficácia comprovada na redução da mortalidade por câncer de 
mama -> mulheres de 50 a 69 anos uma vez a cada dois anos. A mamografia 
nessa faixa etária na periodicidade bienal são rotinas adotadas na maioria dos 
países que implantaram o rastreamento organizado do câncer de mama e 
baseiam-se na evidência científica do benefício dessa estratégia na redução da 
mortalidade nesse grupo e no balanço favorável entre riscos e benefícios. Em 
outras faixas etárias e periodicidades, o balanço entre riscos e benefícios do 
rastreamento com mamografia é desfavorável (INCA, 2015; Migowski et al. 
2018).
Aproximadamente 5% dos casos de câncer de mama ocorrem em mulheres 
com alto risco para desenvolvimento dessa neoplasia. Ainda não existem 
ensaios clínicos que tenham identificado estratégias de rastreamento 
diferenciadas e eficazes para redução de mortalidade nesse subgrupo. 
Portanto, recomenda-se acompanhamento clínico individualizado para essas 
mulheres.
Alto risco de câncer de mama relaciona-se à forte predisposição hereditária 
decorrente de mutações genéticas. As mais comumenteassociadas são as dos 
genes BRCA 1 e 2 (síndrome de câncer de mama e ovário hereditários), que 
representam de 30 a 50% dos casos. Mas mutações genéticas também foram 
encontradas em outros genes como: PALB2, CHEK2, BARD1, ATM, RAD51C e 
RAD51D (Breast Cancer Association Consortium, 2021), TP53 (síndrome de Li-
Fraumeni) e PTEN (síndrome de Cowden) (Mitchell et al, 2017; Migowski et al. 
2018a). Também constitui alto risco o histórico de radioterapia supra 
diafragmática antes dos 36 anos de idade para tratamento de linfoma de 
Hodgkin (Swerdlow, 2012; Migowski et al. 2018a).
De <https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-mama/profissional-de-saude> 
Tratamento local: cirurgia (radical/conservadora) e radioterapia (além de reconstrução mamária)•
Tratamento sistêmico: quimioterapia, hormonioterapia e terapia biológica (terapia -alvo molecular 
e local);
•
Estádios I e II
A conduta habitual consiste de cirurgia, que pode ser conservadora, com retirada apenas do tumor ou 
mastectomia, com retirada da mama e reconstrução mamária.A avaliação dos linfonodos axilares tem 
função predominantemente prognóstica. Em algumas situações, como relação tumor/mama 
desfavorável para cirurgia conservadora, mesmo que tumores em estágios iniciais, o tratamento 
neoadjuvante pode ser indicado na tentativa de se fazer um downstaging da doença e permitir uma 
cirurgia conservadora. Essa indicação deve levar em consideração o subtipo tumoral.
Nos últimos anos, a oncoplastia mamária (cirurgias oncológicas associadas a técnicas de cirurgia 
plástica) vêm ganhando terreno. As mastectomias com preservação de pele e mamilotambém vem 
ganhando espaço como tratamento, principalmente nas doenças iniciais, quando não é possível um 
tratamento conservador, caso de microcalcificações extensas, por exemplo.
Após a cirurgia, o tratamento complementar com radioterapiapode ser indicado em algumas situações. 
Já a reconstrução mamária deve ser sempre considerada nos casos de mastectomia.
O tratamento sistêmico será determinado de acordo com o risco de recorrência (idade da paciente, 
comprometimento linfonodal, tamanho tumoral, grau de diferenciação), assim como das características 
tumorais que ditarão a terapia mais apropriada. Esta última baseia-se principalmente na mensuração 
dos receptores hormonais (receptor de estrogênio e progesterona) - quando a hormonioterapia pode 
ser indicada; e também de HER-2 (fator de crescimento epidérmico 2) - com possível indicação de 
terapia biológica anti-HER-2.
Estádio III
Pacientes com tumores maiores, porém ainda localizados, enquadram-se no estádio III. Nessa situação, 
o tratamento sistêmico (na maioria das vezes, com quimioterapia) é a modalidade terapêutica inicial. 
Após resposta adequada, segue-se com o tratamento local (cirurgia e radioterapia).
A neoadjuvância permite não só tornar um tumor inoperável em operável, como também aumentar o 
número de cirurgias menos agressivas, diminuindo o número de mastectomias e linfadenectomias. Além 
disso, possibilita avaliar a resposta do tumor à quimioterapia ou hormonioterapia in vivo, o que fornece 
informações sobre o prognóstico do paciente.
Estádio IV
Nesse estádio, é fundamental que a decisão terapêutica busque o equilíbrio entre a resposta tumoral e 
o possível prolongamento da sobrevida, levando-se em consideração os potenciais efeitos colaterais
decorrentes do tratamento. A modalidade principal nesse estádio é sistêmica
De <https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-mama/profissional-de-saude> 
Quando realizado antes da cirurgia curativa, o tratamento sistêmico é chamado 
de neoadjuvante e tem por objetivo eliminar possíveis micrometástases, que são 
células que escapam da mama para outros lugares do corpo, reduzir o tamanho 
do tumor para facilitar a realização da cirurgia da mama, aumentar
as possibilidades de tratamento cirúrgico conservador da mama e avaliar in vivo a 
sensibilidade do tumor ao tratamento sistêmico. Após a cirurgia curativa, o 
tratamento adjuvante sistêmico e/ou local também tem por objetivo eliminar 
possíveis micrometástases. A radioterapia, quando indicada, é realizada após o 
procedimento cirúrgico. Por último, o tratamento paliativo é realizado em 
pacientes com metástases, visando à melhoria da qualidade vida.
A positividade ou não dos receptores da superfície das células do tumor é capaz 
de
predizer a sobrevida e a resposta às opções terapêuticas dirigidas a alvos 
específicos.
Os tumores que têm RE e/ou RP positivos e HER2 negativos são considerados de 
melhor
prognóstico e também os mais frequentemente encontrados. Os subtipos que 
têm HER2
positivo, não importando se os RE e/ou RP são positivos ou negativos, têm um 
prognóstico
intermediário. Finalmente, os subtipos que têm RE, RP e HER2 negativos, também
chamados de triplo negativos (TN), são considerados, até o momento, de pior 
prognóstico,
quando comparados ao prognóstico dos outros dois grupos (FISHER et al., 1988).
Na década de 1970, foi descoberta a primeira droga-alvo em câncer de mama, um 
inibidor
seletivo do RE, conhecido como tamoxifeno, utilizado exclusivamente para 
pacientes
com carcinoma de mama RE e/ou RP positivos(KIANG; KENNEDY, 1977).O HER2 é 
um receptor transmembrana necessário à proliferação e à sobrevida das células 
normais. Em torno de 20% das células do carcinoma de mama têm esse receptor 
aumentado, o que confere maior agressividade e resistência aos tratamentos 
quimioterápicos. Contudo, com o desenvolvimento do anticorpo monoclonal que 
bloqueia a ativação do HER2
Breast cancer cells may have one, both, or none of these receptors.
ER-positive: Breast cancers that have estrogen receptors are called ER-
positive (or ER+) cancers.
•
PR-positive: Breast cancers with progesterone receptors are called PR-
positive (or PR+) cancers.
•
Hormone receptor-positive: If the cancer cell has one or both of the 
receptors above, the term hormone-receptive positive (also called hormone-
positive or HR+) breast cancer may be used.
•
Hormone receptor-negative: If the cancer cell has neither the estrogen nor 
the progesterone receptor, it's called hormone -receptor negative (also 
called hormone-negative or HR-).
•
Keeping the hormones estrogen and progesterone from attaching to the 
receptors can help keep the cancer from growing and spreading. There aredrugs 
that can be used to do this. 
A test called an immunohistochemistry (IHC) is used most often to find out if 
cancer cells have estrogen and progesterone receptors. The test results will help 
guide you and your cancer care team in making the best treatment decisions. Test 
results will give you your hormone receptor status. It will say a tumor ishormone 
receptor-positive if at least 1% of the cells tested have estrogen and/or 
progesterone receptors. Otherwise the test will say the tumor ishormone 
receptor-negative.
Hormone receptor-positive (or hormone-positive) breast cancer cells have either 
estrogen (ER) or progesterone (PR) receptors or both. These breast cancers can be 
treated with hormone therapy drugs that lower estrogen levels or block estrogen 
receptors. Hormone receptor-positive cancers tend to grow more slowly than 
those that are hormone receptor-negative. Women with hormone receptor-
positive cancers tend to have a better outlook in the short-term, but these 
cancers can sometimes come back many years after treatment. Hormone 
receptor-negative (or hormone-negative) breast cancers have neither estrogen 
nor progesterone receptors. Treatment with hormone therapy drugs is not helpful 
for these cancers. These cancers tend to grow faster than hormone receptor-
positive cancers. If they come back after treatment, it’s often in the first few 
years. Hormone receptor-negative cancers are more common in women who 
have not yet gone through menopause. Triple-negative breast cancer cells don’t 
have estrogen or progesterone receptors and also don’t make too much of the 
protein called HER2. These cancers tend to be more common in womenyounger 
than 40 years of age, who are African American, or who have a mutation in the 
BRCA 1 gene. Triple-negative breast cancers grow and spread faster than most 
other types of breast cancer. Because the cancer cells don’t have hormone 
receptors, hormone therapy is not helpful in treating these cancers. And because 
they don’t have too much HER2, drugs that target HER2 aren’t helpful, either. 
Chemotherapy can still be useful. See Triple-negative Breast Cancer to learn more. 
Triple-positive cancers are ER-positive, PR-positive, and HER2-positive. These 
cancers can be treated with hormone drugs as well as drugs that target HER2.
<https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-
diagnosis/breast-cancer-hormone-receptor-status.html> 
Molecular biology of the estrogen & progesterone receptor: The molecular mechanisms by which 
estrogen binds to its receptor are now well established. Estradiol diffuses across the breast epithelial 
membrane and binds to its receptor in the nucleus. This brings about a conformational change and 
estradiol bound to its receptor dimerizes with other receptors resulting in activation of estrogen-
responsive genes. There are two different forms of the estrogen receptor (ER), α and β, coded for by 
two different genes, ESR1 and ESR2, respectively. The ER-α form is of clinical relevance, whilst the 
clinical significance of ER-β remains obscure. Progesterone binds in a similar fashion to estrogen to 
nuclear receptors. Like the ER, it is expressed in two different isoforms, PRA and PRB.However, unlike 
the ER these isoforms are produced by the same PR gene, the only difference being that PRA is a 
truncated form of PRB [7].
Breast cancer is a heterogeneous disease and hormone receptor status can 
separate breast cancer into distinct subgroups, ER+ PR+ , ER+ PR- , ERPR+ 
and ERPR-
O tipo histopatológico invasivo mais comum (observado em mais de 90% 
dos casos) é o carcinoma ductal infiltrante (CDI) e o segundo mais comum 
(em 5% a 10% dos casos), o carcinoma lobular infiltrante (CLI). Os CLI: 
ambas as mamas e com maior frequência de doença multicêntrica, 
mulheres mais idosas, a sua variante clássica comumente apresenta 
positividade para receptores hormonais (RH) e o seu prognóstico parece 
ser mais favorável, podem apresentar doença metastática tardiamente 
para sítios característicos como meninge, peritônio e trato gastrointestinal.
subtipos moleculares são: luminal A, luminal B, luminal híbrido, receptor do 
fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER-2) e basal-símile(18-20); 
contudo, na prática clínica, para a definição do tratamento do câncer de 
mama, utiliza-se principalmente, além dos critérios clinico-patológicos, o 
status dos receptores hormonais de estrógeno (RE) e progesterona (RP) e a 
avaliação do status do HER-2. 
Pacientes com qualquer grau de positividade no resultado do exame de IHQ para receptores hormonais 
devem, a não ser que haja contraindicação absoluta, receber hormonioterapia adjuvante ou paliativa. 
Quando maior o escore de positividade na IHQ maior é o beneficio da hormonioterapia . Quando o status 
do HER-2 tumoral é categorizado como positivo em duas ou três cruzes ao exame de IHQ, está indicada a 
terapia direcionada ao receptor HER-2(26), desde que esta categorização seja confirmada pelo exame por 
técnica molecular com resultado (razão de amplificação) maior que 2 (dois). Quantificação/amplificação 
do HER-2 não se aplica para a confirmação do exame por imuno-histoquímica com resultado de uma cruz, 
este considerado resultado negativo
Diretrizes
Diagnósti...
cânceres de mama são receptores hormonais positivos. Suas células têm receptores que se ligam aos 
hormônios estrogênio e/ou progesterona. Para esses cânceres, altos níveis de estrogênio ajudam as 
células cancerosas a crescerem e se disseminarem. A maioria dos tipos de terapia hormonal para câncer 
de mama diminuem os níveis de estrogênio ou impedem o estrogênio de atuar sobre as células 
cancerígenas da mama. O Tamoxifeno, por exemplo, bloqueia os receptores de estrogênio nas células do 
câncer de mama. Já os Inibidores da Aromatase atuam reduzindo os níveis de estrogênio no organismo, 
uma vez que para mulheres na menopausa o estrogênio ainda é produzido pela enzima aromatase no 
tecido adiposo. A terapia hormonal pode ser realizada antes da cirurgia (terapia neoadjuvante), após a 
mesma (terapia adjuvante) ou até mesmo para tratar recidiva da doença ou quadros avançados.
Como pode-se perceber, em se tratando de tumores in situ (estádio 0) prevaleceu o tratamento 
local (cirurgia e radioterapia), seguido da associação com o tratamento sistêmico (quimioterapia e 
hormonioterapia).
Existem inúmeros sistemas para classificar a extensão anatômica da doença. O 
sistema TNM, da União Internacional Contra o Câncer (UICC) e do Comitê da 
Associação Americana em Câncer (AJCC) é frequentemente utilizado. Nesse sistema,
T refere-se à extensão do tumor primário, N ao envolvimento de linfonodos e M à 
extensão da metástase. Conforme Inca (2004), a classificação TNM se dá: a)Tx -
tumor não pode ser avaliado; b)Tis - carcinoma in situ; c)T1 - tumor com até 2 cm. 
em sua maior dimensão; d)T1 mic - carcinoma microinvasor (até 1 mm); e)T1a -
tumor com até 0,5 cm em sua maior dimensão; f) T1b - tumor com mais de 0,5 e até 
1 cm em sua maior dimensão; g)T1c - tumor com mais de 1 cm. e até 2 cm em sua 
maior dimensão; h)T2 - tumor com mais de 2 e até 5 cm em sua maior dimensão; i) 
T3 - tumor com mais de 5 cm. em sua maior dimensão; j) T4 - qualquer T com 
extensão para pele ou parede torácica; k)T4a extensão para a parede torácica; l) T4b
edema (incluindo peau d'orange), ulceração da pele da mama, nódulos cutâneos 
satélites na mesma mama; m) T4c associação do T4a e T4b; n)T4d carcinoma 
inflamatório; o)Nx - Os linfonodos regionais não podem ser avaliados; p)N0 -
Ausência de metástase; q)N1 – Linfonodo(s) homolateral(is) móvel(is) 
comprometido(s); r) N2 - Metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is), fixos 
uns aos outros ou fixos a estruturas vizinhas ou metástase clinicamente aparente 
somente para linfonodo(s) da cadeia mamária interna homolateral; s)N2a -
Metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is) fixo(s) uns aos outros ou fixos 
a estruturas vizinhas; t) N2b - Metástase clinicamente aparente somente para 
linfonodo(s) da cadeia mamária interna homolateral, sem evidência clínica de 
metástase axilar; u)N3 - Metástase para linfonodo(s) infraclavicular(es) 
homolateral(is) com ou sem comprometimento do(s) linfonodo(s) axilar(es), ou para 
linfonodo(s) da mamária interna homolateral clinicamente aparente na presença de 
evidência clínica de metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is), ou 
metástase para linfonodo(s) supraclavicular(es); v)Homolateral (is) com ou sem 
comprometimento do (s) linfonodo (s) axilar 28 (es) ou da mamária interna; w) N3a -
Metástase para linfonodo(s) infraclavicular(es) homolateral(is); x)N3b - Metástase 
para linfonodo(s) da mamária interna homolateral e para linfonodo(s) axilar(es); y)
N3c - Metástase para linfonodo(s) supraclavicular(es) homolateral(is); z) Mx
metástase à distância não pode ser avaliada; aa) M0 ausência de metástase à 
distância; bb)M1 presença de metástase à distância (incluindo LFN supra-
claviculares).
Human Mammary Tumor Virus (HMTV) and cancer
Melana Stella .M, Marin .T, Nartey .T, Jaffer .S, Holland J.F and Pogo B.T.G 
Mount Sinai School of Medicine, USA
Sequências retrovirais homólogas ao vírus do tumor mamário de 
camundongo β-retrovírus (MMTV), o agente etiológico do tumor mamário 
em camundongos, estão presentes em 40% dos cânceres de mama de 
mulheres americanas. Uma sequência de 660 pb, homóloga ao gene do 
MMTV sem homologia significativa com qualquer outra sequência viral ou 
humana relatada no GenBank, é encontrada no câncer de mama e no leite 
materno de 7,6% das mulheres americanas saudáveis. Uma estrutura de 
provírus completa com 95% de homologia com MMTVfoi isolada de dois 
tumores de mama humanos e denominada vírus de tumor mamário humano 
(HMTV). Partículas β-retrovirais de culturas primárias de células metastáticas 
de câncer de mama (MSSM) foram isoladas e caracterizadas como HMTV. O 
RNA do virion é mais de 90% homólogo ao RNA do MMTV e ao DNA proviral 
do HMTV. O HMTV é capaz de infectar uma variedade de células causando 
mudanças moleculares marcantes, como visto por experimentos de co-
cultura entre células MSSM e células epiteliais da mama humanas normais, 
linfócitos humanos B e T e células dendríticas humanas. A expressão da 
proteína foi observada apenas em 10-20% das células infectadas por análise 
FACS sugerindo a presença de resistência inata em células humanas após a 
infecção por HMTV, bem como em células de câncer de mama. Os fatores de 
restrição retrovirais humanos APOBEC F e G, as proteínas TRIM como TRIM 1, 
TRIM 21 e TRIM 25 e Tetherin são todos altamente expressos em células 
HMTV quando medido por RT-PCR quantitativo. A ruptura do citoesqueleto e 
a evidência da transição mesenquimal epitelial (EMT) são alterações 
moleculares adicionais observadas nas células infectadas.
Em conclusão, o HMTV é capaz de infectar uma variedade de células, 
causando mudanças moleculares marcantes.
Low prevalence of human mammary tumor
virus (HMTV) in breast cancer patients from
Myanmar
Thar Htet San1, Masayoshi Fujisawa1, Soichiro Fushimi1,2, Teizo Yoshimura1, 
Toshiaki Ohara1, Lamin Soe3,
Ngu Wah Min4, Ohnmar Kyaw5, Xu Yang1 and Akihiro Matsukawa1*
A etiologia do câncer de mama humano pode ser significativamente
afetados por fatores ambientais, incluindo
vírus [5, 6]. Entre eles, tumor mamário de camundongo
vírus (MMTV) é um retrovírus do tipo B de transformação não aguda
que causa a maioria dos tumores mamários em
camundongos. MMTV induz lesões pré-malignas e malignas
tumores da mama, agindo como um
mutagênico ou ativando a transcrição de
oncogenes [7, 8]. Em 1995, sequências retrovirais 90-95%
homólogo ao MMTV foram detectados em 39% dos humanos
câncer de mama nos Estados Unidos [9]. Posteriormente, um
Estrutura proviral de 9,9 kb, que era 95% homóloga a
MMTV, foi amplificado com sucesso a partir de dois
cânceres de mama humanos. O retrovírus com o tipo MMTV
sequência foi posteriormente designada mamária humana
vírus tumoral (HMTV) [10]. Muito recentemente, como o MMTV
sequências foram encontradas em tecidos mamários antes do
desenvolvimento de câncer de mama com vírus positivo, indicando um
possível papel causal no desenvolvimento do câncer de mama
[11]. A prevalência de HMTV mostra heterogeneidade geográfica.
Uma alta prevalência de HMTV foi detectada em
América do Norte e do Sul, Austrália e Mediterrâneo
países, onde a variação é de 12 a 78% (média
49,4%) [18-25]. Por outro lado, HMTV não foi detectado em
Europa Central e do Norte [26–29].
BASES MOLECULARES DO CÂNCER DE MAMA 
FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO:
O receptor do fator de crescimento epidérmico
(EGFR) é um receptor de tirosina-quinase (RTK) que
é frequentemente expresso em tumores epiteliais.
Uma grande variedade de funções celulares é modulada
pelos quatro membros da família do EGFR, e ela
desempenha um papel importante na proliferação
e crescimento maligno das células cancerígenasda
mama1. Essa família de receptores é composta por
quatro receptores homólogos: EGFR (ErbB1/EGFR/
HER-1); ErbB2 (HER-2/neu); ErbB3 (HER-3) e ErbB4
(HER-4) (Figura 142.1). Esses receptores ancorados
na membrana citoplasmática são compostos por um
domínio extracelular de ligação, um segmento transmembrana
e um domínio intracelular de proteína TK
com um segmento regulador COOH- terminal. HER-3, no
entanto, é diferente dos outros membros na medida em
que tem um domínio deficiente de TK. Há pelo menos
seis ligantes diferentes, conhecidos como ligantes do
tipo EGF, ligados ao EGFR2. Após a ligação ao ligante, o
receptor ErbB torna-se ativado pela dimerização entre
dois receptores idênticos (homodimerização) ou entre
diferentes receptores da mesma família (heterodimerização)
3. Após a dimerização do receptor, ocorre uma
cascata de ativação de atividade de múltiplas proteínas
quinase e autofosforilação de tirosina, fosforilando
diversos substratos intracelulares, incluindo o Ras-Raf-
MAPK, PI3K-Akt e outra sinalização importante que
regula a apoptose e as vias de proliferação celular4-6.
A ativação de vias EGFR tem sido associada a muitos
processos cruciais para a progressão do tumor, como
metástases e sobrevivência, proliferação, aderência,
diferenciação, migração, transformação e motilidade
celular1. Vários tumores sólidos diferentes expressam
EGFR excessivamente, incluindo os de mama, cabeça e
pescoço, pulmão não pequenas células, ovário, cólon,
glioblastoma, pâncreas e bexiga7. No câncer de mama,
frequentemente há hiperexpressão de EGFR ou HER-2,
conferindo comportamento clínico agressivo ao tumor
e desfecho clínico reservado8,9. A hiperexpressão de
EGFR é encontrada em 14 a 91% dos cânceres de mama
e isso tem sido correlacionado com a progressão da
doença10-12.
TERAPIAS ALVO-DIRIGIDAS PARA A FAMÍLIA
HER DE RECEPTORES
Inúmeros agentes que têm como alvo membros
isolados da família HER-2 foram desenvolvidos para
uso no tratamento de câncer de mama. As abordagens
terapêuticas existentes têm-se concentrado
em duas classes de agentes. A primeira compreende
os anticorpos monoclonais que se ligam às regiões
extracelulares de HER para interferir na função do
receptor (por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe
e alguns inibidores pan-HER). A segunda classe de
agentes que têm HER como alvo compreende pequenas
moléculas inibidoras da tirosina-quinase (ITK) que
inibem a função enzimática de membros da família
HER intracelularmente. Os ITK orais incluem lapatinibe,
neratinibe, canertinibe, gefitinibe e erlotinibe.
Outras classes de novos agentes anti-HER-2 incluem
a inibição de HSP90 que acelera a degradação de
HER-2. Os inibidores de HSP90 são discutidos na
seção seguinte.
FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL VASCULAR
Evidências pré-clínicas e clínicas indiretas substanciais
sugerem que a angiogênese desempenha
um papel essencial no desenvolvimento, invasão e
metástase do câncer de mama83,84. A angiogênese é
um mecanismo fundamental na biologia e descreve
o processo de várias etapas de formação de novos
vasos sanguíneos a partir de vasos já existentes. É
um processo complexo, que é rigidamente regulado
por fatores pró-angiogênicos e envolve sinalização
autócrina e parácrina7. Como o VEGF é essencial para o
desenvolvimento de uma neovascularização em fases
muito iniciais da tumorigênese, acredita -se que desempenha
um papel-chave na formação de metástase
tumoral. A transição de um tumor da fase “avascular”
ou “pré-vascular” para a “fase vascular” (aumento do
crescimento e do potencial metastático) é chamada
de switch angiogênico85. Essa indução (switch) é considerada
um marco do processo maligno e acredita-se
que seja estimulada por um aumento da expressão de
fatores pró-angiogênicos, como VEGF, bFGF e TGF -b
e por uma diminuição dos fatores antiangiogênicos,
como IFN-a ou trompospondina-186,87.
A família do gene relacionado ao VEGF compreende
seis glicoproteínas secretadas chamadas de VEGF -A,
VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E e fator de crescimento
placentário (PlGF)-1 e 288 (Figura 142.2).
FIGURA 142.2 – Família do fator de crescimento endotelial
vascular. NRP: neuropilina; PlGF: fator de crescimento placentário;
VEGF-R: receptor do fator de crescimento endotelial vascular.
A última década assistiu a grandes avanços no
desenvolvimento de agentes terapêuticos que modulam
a angiogênese do tumor. Demonstrou-se que
os agentes que obstruem a via de VEGF são eficazes
em inibir a angiogênese tumoral e o crescimento em
modelos tumorais pré-clínicos. A melhor maneira de
atacar o VEGF tem sido o tema de várias abordagens
interessantes, muitas das quais já chegaram na clínica.
Essas incluem: sequestro do ligante; inibição
interna do receptor por ITK; inibição da mensagem
de VEGF-R e inibição dos reguladores intermediáriosde regulação descendente de VEGF (Tabela 142.3).
Alguns deles têm se mostrado eficazes na inibição
da angiogênese do tumor e atualmente se tornaram
parte importante do tratamento do câncer padrão,
ou seja, bevacizumabe no cólon, pulmão, mama e
carcinoma de células renais (RCC), sorafenibe no RCC
e no carcinoma hepatocelular e sunitinibe no RCC e
tumor do estroma gastrintestinal.
ATIVAÇÃO DA APOPTOSE VIA RECEPTORES
DE MORTE
A apoptose é um dos mecanismos naturais responsáveis
pelo controle do número de células por meio
da eliminação celular programada. É necessária em
processos como o desenvolvimento embrionário e
tecidual e de turnover tecidual. Vários estímulos
externos, como radiação ou lesão celular, são promotores
de apoptose. Classicamente, duas vias estão
envolvidas na apoptose: a via extrínseca, ativada
por receptores de morte na superfície celular, e a via
intrínseca ou via mitocondrial, que normalmente é
ativada por lesão ao DNA e é controlada pelo gene de
supressão tumoral p53148. Dois receptores celulares -
DR4 e DR5 - estão envolvidos na ativação da apoptose,
e Apo21/TRAIL é uma proteína que ativa ambos os
receptores. Recentemente, o Apo21/TRAIL recombinante
foi estudado em diferentes modelos pré-clínicos
e demonstrou sua capacidade para induzir a apoptose
em tumores, sem afetar as células normais149. Um ensaio
clínico em pacientes com múltiplos tumores sólidos
está em andamento150. Atualmente, dois anticorpos
monoclonais dirigidos a DR4 (mapatumumabe) e DR5
(apomabe) estão atualmente em estudo de fase II em
pacientes com câncer de mama.
1. As células T CD8+ citotóxicas reconhecem antígenos tumor-associados que são apresentados no 
contexto das moléculas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade (MHC, major 
histocompatibility complex) [Figura 2].
2. As células T CD4+ auxiliares reconhecem antígenos associados a tumores que são apresentados no 
contexto de moléculas de classe II do MHC, com consequente liberação de citocinas (sinais auxiliares) 
para geração e ativação das células T citotóxicas.
3. As células NK podem destruir células tumorais de modo independente do MHC. Em vez de se 
ligarem diretamente aos antígenos tumor-associados, as células NK podem ter como alvo células 
tumorais recobertas de anticorpo, por meio de reconhecimento e ligação à porção Fc do anticorpo . As 
células NK também são capazes de reconhecer, ligar-se e ser ativadas pela molécula A da cadeia 
relacionada ao MHC de classe I (MICA, MHC class I-related chain molecule A), bem como pela molécula 
B (MICB), que são expressas por cânceres de origem epitelial. Função ampliada por citocinas como: 
interferona, IL-2 e fator de necrose tumoral (TNF)
4. Os fagócitos mononucleares (macrófagos), assim como as células NK, podem ter como alvo células 
tumorais recobertas com anticorpo, sendo que sua atividade citotóxica pode ser dependente da 
liberação de proteases destrutivas, citocinas (p. ex., fator de necrose tumoral [TNF]) e intermediários 
oxidativos reativos (O2-). Enzimas lisossomicas e NO
5. As CD são APC importantes que podem apresentar antígenos para ambas as células T, CD4+ e CD8+ , 
sendo capazes de estimular uma resposta de células T naive (isto é, estimulação de uma resposta de 
célula T contra um antígeno ao qual esta célula não foi previamente exposta).5 As CD, como APC, 
podem induzir ativação ou tolerância nas células T dependendo de seu status de maturação . O status 
de maturação das CD é definido por seu nível de expressão de moléculas coestimulatórias (ver adiante) 
e pelo nível de produção de citocinas. A CD imatura pode levar à tolerância da célula T.
O reconhecimento de células-alvo tumorais ou de células APC tumorais depende da ligação direta 
mediada por vários tipos de receptores [Figura 2].6 A especificidade da ligação é conferida pelo 
receptor da célula T (TCR), associado às glicoproteínas de superfície CD8 ou CD4, que reconhece o 
antígeno apresentado no contexto dos antígenos do MHC de classe I (reconhecido pelas células T CD8
+) ou de classe II (reconhecido por células T CD4+). O reconhecimento do antígeno e a ativação
concomitante da célula T também dependem da ligação de pares receptor/molécula coestimulatória , 
tais como antígeno associado à função leucocitária-1/ molécula de adesão intercelular -1; CD28/B7; e 
CD2/antígeno associado à função leucocitária-3. A ativação da célula T auxiliar resulta em secreção de 
interleucina 2 (IL-2), que fornece o sinal auxiliar necessário às células T citotóxicas. A ligação da célula T 
ao antígeno presente em uma célula-alvo que não expressa as moléculas acessórias necessárias pode 
causar apoptose ou anergia na célula T e, assim, prevenir uma resposta imune.
O tipo de APC, as moléculas estimulatórias presentes na APC e o milieu de citocinas no qual se dá a 
interação APC/célula T CD4+ resultam na indução de diferentes subgrupos de células T auxiliares . Estes 
subgrupos – Th1, Th2 e Th17 – são classificados conforme os tipos de citocinas que produzem. O 
subgrupo Th1 produz interferon-gama, o subgrupo Th2 produz IL-4 e IL-5, e o subgrupo Th17 produz 
IL-17.
Depois da indução de ativação pela ligação efetiva entre as células T citotóxicas e as células tumorais -
alvo ao nível da membrana, a verdadeira citólise da célula tumoral ocorre por meio de um dentre 2 
mecanismos gerais possíveis8: (1) um mecanismo dependente de perforina (no qual enzimas da célula 
killer [granzimas] são liberadas por células T citotóxicas e atingem as células-alvo via poros criados pela 
perforina, endocitose ou captação de granzima mediada por receptor, com consequente dano à 
membrana da célula-alvo e subsequente necrose e apoptose) ou (2) um mecanismo que envolve a 
citólise da célula-alvo de forma dependente do reconhecimento da proteína de membrana Fas 
(expressa em algumas células tumorais) pelo Fas-ligante (expresso pelas células T killer). A ligação do 
Fas a seu ligante leva à geração de sinais de morte pró-apoptóticos no interior do núcleo celular, 
resultando na fragmentação do DNA e apoptose.
O reconhecimento de antígenos tumor-associados pelas células T auxiliares CD4+ também pode 
desencadear uma resposta humoral mediada por células B, com consequente produção de anticorpos 
que reconhecem antígenos associados ao tumor. Entretanto, a administração de anticorpos 
manufaturados dirigidos contra antígenos tumor-associados pode ser útil para deflagrar uma resposta 
antitumoral efetiva. Especificamente, estes anticorpos podem facilitar a citotoxicidade celular 
dependente de anticorpos (CCDA) mediada por células NK e macrófagos . Estes anticorpos podem ser 
utilizados para destruir células tumorais por mecanismos diretos (p. ex., indução de apoptose ou 
fixação de complemento) ou indiretos. Neste último caso, os anticorpos podem ser conjugados 
(quimicamente associados) a toxinas celulares (p. ex., ricina ou toxina diftérica) ou radionuclídeos 
emissores de radiação. A ligação dos anticorpos às células tumorais resulta na morte destas a partir da 
internalização da toxina ou em consequência da exposição à radiação ionizante.
VIA DA PROTEÍNA DE CHOQUE TÉRMICO 90
A proteína de choque térmico 90 (HSP -90) é uma
proteína chaperone necessária para a estabilidade e
funcionamento de várias proteínas sinalizadoras67.
Muitas dessas proteínas clientes, como Akt, HER-2,
Brc-Abl, c-Kit, EGFR e PDGF-α, são oncoproteínas
e proteínas de sinalização celular importantes68.
A inibição da função da HSP-90 induz degradação
proteossômica de várias proteínas. Diversos estudos
clínicos demonstraram que a HSP-90 é duas a dez vezes
mais hiperexpressada em células tumorais humanas69.
Embora a HSP-90 esteja associada a muitas vias celulares
e efetores, tanto HER-1 como HER-2 requerem
a ação da mesma para sua estabilidade, e seu mal
funcionamento é capaz de perturbar a capacidade de
HER-2 de formar heterodímeros após a ativação pelo
ligante70. Fármacos diferentes foram desenvolvidos com
o intuito de ter essas proteínas como alvo. A inibição
de HSP-90 pormeio da ligação ao sítio de ligação de
ADP/ATP é produzida por ansamicinas. Dados pré-
-clínicos com análogos da geldanamicina (17-AAG
e 17-DMAG) têm demonstrado inibição potente da
função de HSP-90 nas linhas celulares de hiperexpressão
de HER-2, mostrando atividade antitumoral
significativa em ambas as linhas celulares e em estudos
com animais71. Os dados clínicos de estudo fase
II que utilizou o inibidor de HSP-90 tanespimicina72
(KOS-953, 17-AGG em Cremophor) em combinação
com trastuzumabe como terapia de segunda linha
em pacientes com amplificação por HER -2 mostraram
evidências de atividade antitumoral boa (benefício
clínico = resposta parcial + doença estável por mais
de 4 meses) de 63% dos pacientes. A combinação foi
bem tolerada. Diversos estudos clínicos com HSP -90
estão em andamento.
FATOR DE CRESCIMENTO SEMELHANTE À
INSULINA
O receptor do fator de crescimento semelhante à
insulina (IGF)-I (IGF-IR) é uma via evolutiva altamente
conservada bem conhecida para o crescimento e 
desenvolvimento
normais e é cada vez mais reconhecida
por sua função na oncogênese. O sistema IGF é um
receptor de tirosina-quinase transmembrana do tipo
II que é ativado após a ligação de seus ligantes, IGF -I
e IGF-II. Ambos, ligantes e receptor, desempenham
um papel fundamental na regulação do metabolismo
energético, tamanho do corpo, longevidade e várias
funções específicas de cada órgão73,74. O sistema IGF
envolve uma rede reguladora complexa e é composto
por dois receptores (IGF- IR e IGF-IIR), dois ligantes
(IGF-I e IGF-II) e proteínas de ligação IGF (IGFBP)74.
Ambos os ligantes foram implicados em um papel
fundamental no desenvolvimento, manutenção e progressão
de vários cânceres. Estudos epidemiológicos
e estudos clínicos fornecem indícios de concentração
plasmática elevada de ligação e maior risco de câncer
de mama75. A expressão do IGF-1R é ubíqua e sua
ativação tem sido implicada na proliferação celular
em vários parênquimas. No câncer de mama primário
IGF-1R apresentou 43,8% de expressão; no entanto, a
expressão nesse estudo não tem nenhuma correlação
com a evolução clínica76. Em outro estudo, de 136
amostras de câncer de mama, 39% eram positivas para
IGF-IR e a expressão de IGF-IR estava correlacionada
com o estado do receptor de estrogênio e a sobrevida
livre de doença77.
Novas evidências mostram que a resistência ao
trastuzumabe em alguns tumores de câncer de mama
é causada pela ativação da sinalização de IGF-1R e
o bloqueio da atividade da IGF-1R pode superar a
resistência ao trastuzumabe. Nos modelos de células
de câncer de mama que apresentam hiperexpressão
de HER-2, um aumento do nível de sinalização de
IGF-IR parece interferir na ação do trastuzumabe.
Essa evidência sugere que o IGF-IR interage com
HER-2 exclusivamente em células resistentes ao
trastuzumabe e, quando IGF-IR é inibida, ocorre uma
redução na fosforilação de HER-2 apenas nas células
resistentes78.
Atualmente, existem várias estratégias contra o
sistema IGF, como: reduzir a concentração de IGF -I
com anticorpos monoclonais e atacar o IGF-IR com
anticorpos antirreceptores, causando a regulação
para baixo do receptor, ou usando ITK de pequenas
moléculas (Tabela 142.2).
INIBIDORES DE FARNESIL TRANSFERASE
As proteínas Ras desempenham um papel fundamental
na transdução de sinais celulares estimuladores do
crescimento e a mutação do gene ras leva à ativação
constante da proteína, resultando em proliferação
celular descontrolada. Portanto, mutações pontuais
no proto-oncogene Ras resultam em Ras permanentemente
ativo e são oncogênicas. Em geral, uma
mutação de Ras foi encontrada em aproximadamente
30% de todos os cânceres127 e essa via torna-se um
alvo atraente para o desenvolvimento de fármacos
anticâncer. Embora a frequência de mutações Ras em
câncer de mama seja inferior a 2%, foi descrita uma
hiperativação da proteína Ras128. Há vários compostos
em ensaios pré-clínicos e clínicos que almejam vários
estágios da cascata de sinalização de Ras. Essas
abordagens consistem em: inibição de expressão de
Ras por meio de oligodeoxinucleotídeos antisense;
interferência nos inibidores de farnesil transferase
(IFT); inibidores efetores downstream de Ras via
inibidores MEK, PI3K e outros. Atualmente, existem
três IFT em desenvolvimento clínico.
INIBIDORES DA VIA PI3K/AKT/PTEN
A via de sinalização fosfatidilinositol-3-quinase
(PI3K) é fundamental para muitos aspectos das principais
funções celulares como crescimento, proliferação,
sobrevida, angiogênese e motilidade137. Estudos
recentes indicam que vários componentes da via PI3K/
AKT são direcionados pela amplificação, mutação e
translocação mais frequentemente do que qualquer
outra via em pacientes com câncer, com consequente
ativação da via137. A ativação aberrante da via contribui
para a tumorigênese, as metástases do tumor e
resistência à terapia padrão do câncer. Em contraste
com a p53 e outras vias de supressão tumoral, PI3K é
ativado no câncer, tornando este um alvo ideal para
terapia. PI3-quinases são classificados em três classes
com base na sua estrutura primária e especificidade
de substrato138. Rapamicina e seu análogo éster,
CCI-779, interferem exclusivamente na progressão
do ciclo celular da fase G1 para a fase S em resposta
a estímulos proliferativos, bloqueando a translação
de RNAm de proteínas essenciais do ciclo celular139
(Figura 142.3).
O ER é essencial para a tomada de decisão do tratamento, o papel do PR é menos bem definido. Os 
pacientes ER + serão elegíveis para terapia hormonal independentemente do estado de PR, e a entidade 
ERPR + é muito rara. Para mulheres com câncer de mama ER +, 5 anos de tamoxifeno adjuvante, um 
modulador seletivo do receptor de estrogênio, reduz a taxa anual de mortalidade por câncer de mama 
em 31%, independentemente do uso de quimioterapia ou da idade. Também houve evidência clínica de 
que o câncer de mama ER + PR + responde ao tamoxifeno melhor do que os cânceres de mama ER + PR-, 
com uma sugestão de que a falta de expressão de PR em tumores ER + pode ser um marcador substituto 
de vias de sinalização de fator de crescimento aberrante que poderiam contribuir para a resistência ao 
tamoxifeno, e a retirada completa do estrogênio pelos inibidores da aromatase em mulheres na pós-
menopausa pode ser melhor para pacientes com esses tumores. baixo ER ou PR ou alta expressão de 
HER2 foi associado a um alto risco de recorrência com anastrazol ou tamoxifeno [53]. Outro aspecto 
importante do papel de ER e PR na decisão do tratamento é quando ocorre a recidiva. Foi demonstrado 
que há instabilidade nos receptores hormonais ao longo da progressão do tumor. Um em cada três 
pacientes experimentará alteração no status de ER e PR, portanto, é importante fazer a biópsia do local 
metastático para obter o status do receptor de hormônio antes do tratamento
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https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-mama/profissional-de-saude
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