Biologia Molecular do Câncer

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Medicina Universidade Nove de Julho 
 TXXXI - Bárbara Vasti 
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Biologia Molecular do 
Câncer 
BIOMOLECULAR 
 
Neoplasia 
É uma lesão constituída por proliferação celular 
anormal, descontrolada e autônoma, em que tem como 
consequências de alterações em genes e proteínas 
que regulam a multiplicação das células, podendo ser 
benigna e maligna. 
 
 
Tem-se como forma e desenvolvimento por certos 
agentes químicos e físicos que podem facilitar o 
surgimento de tumores, pelo indivíduo ser ou não 
geneticamente susceptível. Assim, cada fator ambiental 
tem uma chance determinada de causar o 
desenvolvimento de um tumor em uma determinada 
condição genética. 
 
Oncogenese ou Carcionogenese 
Processo em que uma célula normal passa por 
mudanças genética ou epigenéticas de forma a 
transforma-la em uma célula neoplásica. Perpasse por 
diversos fatores dentre eles ambiental, genético, 
geográficos, culturais e raciais. Temos fatores externos 
como correspondente a 90% dos casos, sendo eles 
agentes carcinogênicos e 10% dos casos por fatores 
genéticos. 
 
Formacao e desenvolvimento 
Originam-se de células normais que sofrem mutação 
gênica ou alterações epigenéticas, os genes alvos de 
mutações no câncer: 
I. Estimulam multiplicação celular [pronto-
oncogenes controle + (promove a proliferação 
celular)] 
II. Inibem proliferação celular (supressor de tumor 
– controle -) 
III. Regulam apoptose (supressor de tumor – 
controle) 
IV. Regulam reparo do DNA (supressor de tumor – 
controle -) 
V. Regulam metilação e acetilação do DNA 
Quando mutados estes genes possuem maior 
sobrevivência celular, redução da apoptose e 
crescimento autônomo. 
 
PRONTO-ONCOGENESE 
São gênese cujos produtos proteicos controlam o 
crescimento, proliferação e a diferenciação celular, 
quando sofrem mutações são classificados como 
oncogenes. 
Oncogene 
Oncogene é um gene mutante cuja função ou 
expressão alterada resulta em estimulação anormal da 
divisão e proliferação celular. Assim, os oncogêneses 
possuem um efeito dominante a nível celular e quando 
ativados ou hiperexpresso um único alelo mutante é 
suficiente para iniciar a mudança do fenótipo de uma 
célula, de normal para maligna. 
 
Biomarcador de Cancer de Pulmao 
EGFR – Receptor de fator de crescimento epidérmico - 
é uma proteína transmembrana com atividade quinase 
citoplasmática que exerce transdução de sinalização 
do fator de crescimento do meio extracelular para a 
célula. Uma via associada com crescimento e 
sobrevida celular, sendo expresso em mais de 60% 
dos casos de carcinoma de pulmão de não pequenas 
células. 
 
Atuacao dos oncogenes 
Receptores de fatores de crescimento ativados sem a 
presenção de mitógenos ou fatores de crescimento. 
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INIBIDORES DE EGFR 
Erlotinibe e Gefitinibe, sendo o EGFR importente alvo 
para o tratamento de tumores, levando ao 
desenvolvimento de inibidores do domínio quinase 
desse receptor,como os inibidores da tirosinoquinase 
(TKI, na sigla em inglês) - Erlotinibe e do Gefitinibe, 
que previnem a ativação dessas vias de sinalização. 
 
 
Genes supressores de tumor 
São genes normais envolvidos com o controle negativo 
da proliferação celular, principalmente nos pontos de 
checagem do ciclo celular controlam o crescimento 
celular e bloqueiam o desenvolvimento do tumor 
regulando a transição das células nos pontos de 
checagem(p53, p21 e pRb) no ciclo celular ou 
promovendo a morte celular programada. 
Os genes supressores de tumor estão envolvidos no 
reparo de DNA e na manutenção da integridade do 
genoma, os dois alelos de um gene supressor tumoral 
devem estar mutados para o desenvolvimento de um 
câncer e os alelos mutantes de supressores de 
tumor são geralmente recessivos. 
 
 
 
 
 
 
 
Genética e CA de Mama 
BRCA 1 e BRCA 2 
 
 
Carcinogenese 
O processo de carcinogênese, ou seja, de formação de 
câncer, em geral se dá lentamente, podendo levar 
vários anos para que uma célula cancerosa prolifere e 
dê origem a um tumor visível. Esse processo passa por 
vários estágios antes de chegar ao tumor, sendo eles: 
I. Estágio de iniciação – mutação/alteração do 
DNA 
II. Estágio de promoção – ativação do oncogene e 
inativação do supressor 
III. Estágio de progressão – podendo ser mitótico 
descontrolado com presença de massa tumoral 
 
 
 
 
 
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Patogênese 
 
 
Auto-suficiencia em fatores de crescimento 
I. Produção dos próprios fatores de crescimento 
(ação autócrina). 
II. Ativação dos receptores de fatores de 
crescimento sem ligação desses fatores 
(mutação ou aumento da expressão). 
III. Descontrole da sinalização após ativação dos 
receptores de crescimento(também por 
mutação ou aumento de expressão). 
 
Insensibilidade aos inibidores de crescimento 
I. Inativação de genes supressores de tumor, 
ocasionadas por alguma mutação. 
II. Como estão mutadas, não podem barrar o ciclo 
celular em caso de mutação no DNA, ou 
encaminhar a célula para a apoptose. 
 
Evasao a Apoptose 
I. Mais comum: inativação do gene supressor de 
tumor p53 (50% dos tumores sólidos) este gene 
deflagra apoptose quando não é possível o 
reparo no DNA. 
II. Superexpressão de oncogenes também pode 
contribuir para a diminuição da apoptose. 
 
Angiogenese 
Todos os tumores exigem um suprimento 
sanguíneo para atingir um volume significativo. 
Fatores pró-angiogênicos como VEGF, são secretados 
por tumores, induzindo proliferação das células 
endoteliais e crescimento de novos vasos sanguíneos. 
 
Angiogênese e Metástase 
A produção de novos vasos favorece a migração das 
células tumorais na corrente sanguínea de maneira 
direta, e alojamento em outras células e tecidos. 
Tumores malignos têm a capacidade de formar 
tumores secundários, através do deslocamento de 
células cancerígenas de um local para o outro, no 
processo conhecido como metástase. 
 MMP são metaloproteinases - enzimas que 
degradam/separam as células. 
 
Como ocorre o reconhecimento de uma celula 
tumoral no sistema imunologico? 
Antígenos Tumorais 
São os tumores malignos expressam vários tipos de 
moléculas que podem ser reconhecidas pelo sistema 
imune como antígenos estranhos. Podem ser 
classificados em diversos grupos: 
I. Produtos de diversos genes mutados. 
II. Produtos de oncogenes ou genes supressores 
tumorais mutados. 
III. Proteínas expressas de forma aberrante: proteínas 
normais (não mutadas), cuja expressão é 
aumentada em vários tumores. 
 
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IV. Antígenos virais. 
Em tumores causados por vírus oncogênicos, os 
antígenos tumorais podem ser produtos dos vírus. 
 
Mecanismos Imunológicos de Combate a Tumores 
 Linfócitos TCD8 (Linfócitos T citotóxicos). 
 Linfócitos TCD4 (Linfócitos T auxiliares - Th1). 
 Células NK (Células Natural Killer) – Identificam 
células tumorais. 
 Anticorpos específicos - Linfócitos B podem ser 
estimulados a produzir imunoglobulinas contra as 
células neoplásicas. 
 Macrófagos - atuam na apresentação de antígenos 
tumorais e como células efetoras da destruição do 
tumor.