Doenças por príon e correlatas

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LMF - psiquiatria
Doenças por Príon e correlatas - aula de tadeu
O que é um príon? (PrPc)
O Príon é uma glicoproteína muito pequena (menor que vírus) encontrada fisiologicamente na
membrana de neurônios. Essa proteína é envolvida na função sináptica, e todos os seres que possuem
neurônios têm essa proteína. Possui estruturas secundárias com alfa-hélices, é solúvel e facilmente degradada
por proteases. É codificada pelo gene PRNP, que está no cromossomo 20.
● FISIOPATOLOGIA
E como essas proteínas estão envolvidas no surgimento das doenças causadas por príon? O que ocorre
é que ela pode sofrer uma alteração conformacional, também se tornando patogênica e infecciosa e causando
doenças, entre as quais temos a mais conhecida: doença da vaca louca.
A!! É uma partícula proteinácea que dizemos ser um agente infeccioso. Não podemos falar que é um
patógeno, nem que é um vírus, porque não tem genoma nem ácido nucleico.
Quando o príon entra em contato com proteínas iguais a ela, ela induz essas outras a mudar a
conformação estrutural fazendo com que essa também se torne infecciosa.
Mas que mudança estrutural seria essa? A sequência de aminoácidos e a estrutura primária da
proteína é completamente normal, o que muda é a estrutura secundária, que de Alfa vira Beta. Quando isso
ocorre, o príon, que é representado por [PrPc], passa a ser representado por [PrPsc]. E o que vai desencadear
isso? O contato entre o príon anormal e o normal, e o processo vai acontecendo em cadeia, alterando as
sinapses dos neurônios. A partir daí aparecem as alterações neurológicas clássicas do quadro clínico.
E qual a diferença dessa proteína modificada além da estrutura? Vão ser insolúveis na maioria dos
solventes, extremamente resistente à proteases (por isso que quando colocamos uma carne infectada na boca
o príon modificado consegue sobreviver às proteases do nosso TGI), resistente ao calor, resistente a processos
normais de esterilização (desinfetantes, pH ácido, luz solar). Esses príons vão conseguir se alastrar sem induzir
resposta imune/inflamatória.
→ Como ocorre a infecção?
Existem algumas formas de se contaminar, que serão citadas mais abaixo, mas a grande maioria dos casos
ocorre pela ingestão de tecido que possua a proteína. Além do consumo do príon, ele precisa entrar em
contato com as proteínas normais do indivíduo. Por isso que existe um grande cuidado com o consumo da
carne bovina.
A!! Alguns países não têm um cuidado tão bom para prevenção dessas doenças na criação de
gado, e aí pode haver surto e etc. Isso ajuda na questão epidemiológica, se ficarmos sabendo que
está tendo um surto, por exemplo, pode ajudar na suspeita diagnóstica. → Devemos nos atentar
para: EUA, Canadá (2003 foi o primeiro caso), Europa, Reino Unido. Essas são áreas que já foram
endêmicas, e ainda pode aparecer algum caso já que o período de incubação é enorme.
Passo a passo:
1. Consumo do tecido que tenha a proteína.
2. A proteína adentra o TGI e se mostra resistente ao suco gástrico, proteases e enzimas intestinais.
3. É absorvida pelos enterócitos.
4. Consegue superar as Placas de de Peyer sem fazer ativação do sistema imune.
a. As células B não conseguem responder imunologicamente à presença do príon modificado.
b. Então não há resposta imunológica alguma.
5. Passa pelo Baço.
6. Passa por nervos periféricos
7. ADENTRA O SNC pela medula e percorre um caminho ascendente até o córtex.
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8. Quando há chegada no córtex, começa a fazer os sintomas.
a. Podemos observar também alterações histológicas:
i. vai acontecer um processo de vacuolização, que vai promover um distanciamento entre
o terminal de um axônio e o dendrito correspondente. Esse distanciamento é suficiente
para inviabilizar a sinapse! Então nas lâminas histológicas, quanto maiores forem os
vacúolos (vazios), maior o comprometimento.
b. Perda de função da bainha de mielina.
c. Atrofia do córtex.
Nos humanos a infecção pode ocorrer também através de materiais não esterilizados utilizados em
procedimentos invasivos. A “dose” (quantidade de príons) necessária para fazer alguém se contaminar é
desconhecida. A infecção também pode ocorrer bem raramente através de aleitamento materno. Sobre a
indústria farmacêutica e de vacinas, uma forma de prevenir seu alastramento é evitar produtos de origem
bovina. (Em equinos não existem essas doenças priônicas, o que é um alívio já que produzimos vários insumos
médicos, como soro antiofídico, a partir deles.)
Outro ponto importante é que há suscetibilidade genética de desenvolver a Creutzfeldt-Jakob nos
indivíduos homozigotos para metionina no códon 129 da PrPc.
● AS DOENÇAS PRIÔNICAS
A!! Tem vários tipos de doenças priônicas para diversos tipos animais.
Em bovinos o nome vai ser encefalopatia espongiforme bovina (BSE), conhecida como doença da vaca louca.
Nos humanos existem alguns tipos: (ISSO PRECISA SABER PARA PROVA!!)
1. Doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD): essa é a forma clássica, causada pela transformação espontânea
da proteína priônica. É uma doença esporádica de ocorrência mundial. Acomete pacientes a partir de
55 e até 68 anos, que é a idade média de morte dos pacientes. É uma doença degenerativa muito
agressiva que leva os pacientes a óbito em poucos meses, podendo chegar até 5 anos de duração.
Período de incubação é indeterminado, pode levar anos.
2. Forma iatrogênica (iCJD): resultante de procedimento médico utilizando instrumental não esterilizado.
3. Forma familiar (fCJD): aparecimento espontâneo.
4. Forma esporádica (sCJD): afeta geralmente indivíduos a partir de 50 anos de idade, mais prevalente
em mulheres.
5. Forma variante (vCJD): se trata de uma variação da CJD, já que é transmitida a humanos através de
animais com doença priônica, logo devemos suspeitar dessa forma em pacientes que foram para o país
de forma endêmica. A idade média de morte dos pacientes é de 28 anos e a doença se estende em
média por até 14 meses. O paciente cursa com alguns sinais: depressão e esquizofrenia, evoluindo para
tremores musculares involuntários, desequilíbrio e ataxia. Só esses dados clínicos não ajudam tanto,
lançamos mão de exames de imagem e laboratoriais para auxiliar.
a. Diagnóstico ante-mortem:
i. desordem psiquiátrica sem diagnóstico conclusivo por mais de 6 meses
ii. sinais clínicos específicos
iii. EEC alterado
iv. biópsia para confirmar? Claro que não! Biópsia de SNC? Sem condição.
v. Para fechar diagnóstico: pesquisa de proteína pelo líquor.
b. Tratamento: não existe, o que há até agora é uma droga que ainda está em período de teste,
que é a Quinacrina.
6. Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS): neurodegenerativa genética muito rara também
causada por príon, acomete indivíduos de 35 até 55, pacientes têm sobrevida média de 5 anos.
7. Insônia familiar fatal (FFI): interfere no sono, causa perda de coordenação, resulta na deterioração da
função mental. A morte ocorre em meses e no máximo alguns anos.
8. Kuru: relacionado ao canibalismo, e aí a doença é transmitida de pessoa a pessoa por causa do
consumo da carne infectada.
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Como diferenciamos um tipo de CJD do outro? A história clínica. (O que pode cair na prova oral é isso.)
→ Tem história de cirurgia? Forma iatrogênica.
→ Já morou fora e tem possibilidade de ter consumido carne com os príons? Forma variante.
→ Tem, associado a todos os fatores, insônia importante? Insônia familiar fatal.
→ Não tem nenhum dos pontos acima? Forma clássica.
● QUADRO CLÍNICO
Encefalopatia espongiforme - vai estar presente em todas doenças!
- Paciente facilmente irritável
- Perda de coordenação motora
- Fraqueza nos membros
- Perda de peso
- Depressão
- Ataxia
- Nos estágios finais paciente se assusta muito facilmente
CJD → paciente vai apresentar demência progressiva, tremores, ataxia.
→ Não existe tratamento, taxa de transmissão é baixa, mortalidade 100%.
● DIAGNÓSTICO
Diagnóstico definitivo somente post-mortem porque para isso precisamos fazer biópsia de tecido nervosodo
SNC e análise das lâminas (histopatologia) que vai mostrar pra gente o processo de vacuolização., o que não é
feito antes da morte por ser muito invasivo!
O PADRÃO-OURO é imunohistoquímica para detectar a proteína anormal através de anticorpos
monoclonais.
Podemos analisar líquor para detectar a proteína neuronal. O que se faz aqui é escanear a presença da
proteína 14.3.3. Quando o teste dá positivo para essa proteína, podemos fechar o diagnóstico. Isso é feito com
PCR.
Podemos lançar mão também de RNM para acompanhar as repercussões anatômicas da doença, como
a atrofia do córtex e aumento dos ventrículos.
Existem testes moleculares que também podem ser usados.
→ Diagnósticos diferenciais
Temos outras doenças associadas à demência que devemos pensar na possibilidade diante do quadro:
- Alzheimer, mas não apresenta anormalidade nos estudos com difusão. (Se a gente pegar material do
SNC de um paciente com alzheimer e inocular em outro paciente, não terá contágio.) Uma coisa que
ajuda a diferenciar essas duas é a rápida progressão dos sintomas neurológicos da CJD!
- Demência vascular, que é associada com múltiplos infartos. Pode ser diagnóstico diferencial, mas as
anormalidades na difusão acontecem apenas nos infartos recentes e não há envolvimento cortical
difuso.
- Se as anormalidades na difusão se restringirem ao córtex cerebral, o principal diagnóstico diferencial
são MELAS (miopatia mitocondrial, que é caracterizada por encefalopatia, acidose lática e episódios de
AVE).
- Encefalopatia hipertensiva venosa
- Encefalite crônica pelo vírus herpes simplex
Para auxiliar na diferenciação dessa lista de doenças, podemos lançar mão de sorologias, laboratório ou
exames de imagem!
● Modelos de prevenção e controle
Proibição de importação de ruminantes e seus produtos de países com doença da vaca louca
confirmada.
Implementação de vigilância direcionada: teste de animais com sinais neurológicos.
Restrição de importações de ruminantes da europa.
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Notificação obrigatória de qualquer caso suspeito.
Enviar cérebro para confirmar diagnóstico.
Em situações de casos suspeitos: a propriedade é mantida em quarentena até confirmar o diagnóstico.
Caso o diagnóstico seja confirmado, a propriedade é obrigada a fazer abate sanitário.
CASO CLÍNICO
PHB, 70 anos, sexo feminino.
Começou com quadro psiquiátrico, sintomas depressivos.
Evoluiu com déficit motor.
SUSPEITA?? → AVE.
Posteriormente começou a ficar sonolenta, com pouco contato e com mioclonias.
Qual exame pedimos? RNM.
A RNM demonstrou hipersinal em gânglios da
base e cortical, o que é sugestivo de doença
priônica.
Qual o próximo passo?
Lançar mão de exame molecular: PCR da
proteína 14.3.3.
Deu positivo! Então é DCJ. E qual tipo é mais provável
de ser?
Forma esporádica, porque é uma paciente
brasileira, onde os insumos pecuários são rigorosamente monitorados. Essa forma não apresenta
causa e fonte infecciosa conhecida, e a paciente também não vai transmitir para ninguém.
Além disso, a paciente é idosa e esse tipo afeta geralmente pessoas entre 55 e 70 anos, sendo que o risco
de acontecer isso aumenta com o aumento da idade. Lembrando que a prevalência é maior do sexo feminio
também!
A!! O paciente tem evolução muito rápida!
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