Epigenética e Metilação do DNA

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EPIGENÉTICA
Fatores que são transferidos para a progênie de células, mas que são diferentes da sequência de DNA, são chamadaos de epigenéticos. Epimutações são mutações que não se referem à sequência de bases do DNA.
O próximo desafio da Genética se chama “metiloma” ou epigenoma.
Cada tecido humano (pelo menos 180 tipos diferentes) tem um padrão singular de metilação.
O sequenciamento da “quinta” base do DNA, a metilcitosina, tem levantado várias questões importantes.
Epigenética
A quinta base do DNA: 5-metil citosina
Acetilação das histonas
Metilação das histonas
Fosforilação da histonas
Mudanças na configuração da cromatina
Metilação
A metilação do DNA em Citosina adjacente a Guanina (CpG) existe em quase todos os vertebrados, em muitos invertebrados e plantas.
A metilação é feita por metiltransferases que metilam o DNA da haste recém sintetizada, se esta estava metilada no DNA parental.
A desmetilação do DNA pode ocorrer passivamente na falta da metiltransferase ou ativamente em células embrionárias e em linhagens de células tumorais.
A metilação do DNA tem papel importante no genomic imprinting (marcação ou impresão genômica). 
Questões levantadas
Como foram estabelecidos os mecanismos de metilação de forma coordenada?
Pode a metilação silenciar os genes diretamente, ou é um fenômeno secundário?
Quão acurado é o reparo de regiões metiladas lesadas?
O conhecimento das regiões metiladas trará algum benefício no sentido da reversão de doenças ou do processo de envelhecimento?
A metilação do DNA
Em plantas 80% das metilcitosinas (5-mC) de CpG estão metiladas, sendo também frequentes as metilações em trípletes CpNpG.
Em mamíferos a base mais metilada é a Citosina, 2-5% delas estão metiladas. Ocorre predominatemente em CpG mas não exclusivamente. Há menos CpG do que o esperado no genoma total. Entretanto há ilhas CpG associadas com genes estruturais onde esta diminuição não ocorre. 
 
Padrões de metilação
A posição da 5metil Citosina (5mC) é um sinal importante e influencia a interação do segmento de DNA com proteínas que formarão a cromatina.
As posições da 5mC são diferentes para cada tipo de célula, genoma e organismo.
Promotores ativos são geralmente hipo ou não metilados, mas a metilação no promotor não indica sempre falta de atividade gênica. 
Portanto CAUTELA!
O epigenoma 
O epigenoma apresenta considerável mosaicismo no adulto e este último aumenta com a idade.
Células epiteliais apresentam aumento de genes silenciados o que pode estar relacionado com aumento de neoplasias
A determinação do mosaicismo epitelial pode ser útil na na determinação individual da predisposição a doenças do envelhecimento.
Imprinting
Definição: determinação da expressão de um gene pela sua origem (materna ou paterna)
Exemplos: cromossomo 15 (2 genes próximos)
SPW (Prader-Willi) é causada pela perda de função de um gene que normalmente só é expresso no cromossoma paterno (está silenciado no cromossomo materno).SPW: retardo mental, obesidade, hipogenitalismo masculino.
SA (Algelman) é causada pela perda de função de um gene que normalmente só é expresso no cromossomo materno (está silenciado no cromossomo paterno).
Histonas
Acetilação: ativa genes, eucromatina
Metilação: inativa genes, heterocromatina
Fosforilação: inativação de genes na mitose