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1 Rafaela Pamplona Epidemiologia Medicina Baseada em Evidências (MBE) ▪ Movimento em defesa do paciente que busca otimizar os benefícios e reduzir os danos nas decisões que são tomadas no dia a dia da assistência em saúde ▪ Competências: garantir que pacientes e suas famílias estejam informados sobre os riscos e os benefícios de cada opção de tratamento no contexto da melhor evidência e das diretrizes ▪ Sobrecarga de informações tanto para os profissionais quanto para os pacientes traz muitas vezes duvidas e informações que confundem ▪ Definir prioridades - Impacto que as decisões podem ter na saúde das pessoas - Atrasos - Desperdícios - Desigualdades ▪ Decisões compartilhadas: a sociedade quer participar das decisões sendo essencial as evidências ▪ Tratamento na antiguidade - As sangrias e a utilização de sanguessugas eram utilizadas em larga escala no início do século XIX ▪ Pierre Charles Alexandre Louis (1828) - Extremamente minucioso em suas observações clínicas e foi o introdutor do método estatístico, ou método numérico e teve participação fundamental no desenvolvimento da moderna epidemiologia - Considerado um dos precursores da aplicação de métodos estatísticos à pesquisa clínica - Primeiro estudo de caso controle, comprovando que a sangria não era um tratamento aceitável - Primeira evidencia que levou a uma decisão clínica - Importância para o desenvolvimento da epidemiologia, por conta do estímulo à criteriosa observação do paciente, da aplicação de técnicas estatísticas, no estudo comparativo entre grupos com características semelhantes, na possibilidade de extrapolação de suas observações ao restante da população ▪ James Lind (1747) - Primeira tentativa de encontrar novos métodos para os ensaios clínicos - Agrupou dois a dois, doze marinheiros com escorbuto e administrou, a cada grupo, um dos seis tratamentos então aconselhados: cidra, ácido sulfúrico, vinagre, água do mar, noz-moscada e duas laranjas e um limão - Desta forma conseguiu demonstrar a superioridade terapêutica dos citrinos e contribuir para o desaparecimento da doença 1º Ensaio Clínico Randomizado ▪ 1948 – Experimentos com tuberculosos que tentava buscar evidências de que a estreptomicina era eficiente ▪ Primeiro estudo cego → médico que avaliava as radiografias não sabia qual paciente utilizava placebo ou a estreptomicina ▪ Trata-se do procedimento preferencial nos experimentos terapêuticos, sendo frequentemente utilizado para testar a eficácia de uma dada abordagem terapêutica em uma população de pacientes, ou para coletar informações sobre efeitos secundários de um dado tratamento ▪ O termo "randomizado" diz respeito ao fato de que os grupos utilizados no experimento têm seus integrantes escolhidos de forma aleatória ▪ O termo "controlado" diz respeito a determinadas variáveis que são controladas, buscando-se identificar a relação entre variáveis Cochrane Brasil ▪ Archibald Leman Cochrane (1979) - Práticas clínicas sociais orientadas por evidências - Uniu a clínica a epidemiologia ▪ Organização não governamental ▪ Sem fins lucrativos ▪ Sem fontes de financiamento 2 Rafaela Pamplona ▪ Metanálise: caracteriza o método estatístico de análise de evidência reunida sistematicamente ▪ Objetivo: contribuir para o aprimoramento da tomada de decisões em saúde ▪ Missão: elaborar, manter e divulgar revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados, o melhor nível de evidência para tomada de decisões em saúde ▪ Mais de 37 mil voluntários, de mais de 130 países realizarem revisões sistemáticas com metodologia Cochrane Definição de MBE ▪ Conceito de MBE surge nos anos 1990 ▪ É a prática da medicina clínica integrada à capacidade de analisar criticamente e aplicar de forma racional a informação científica a fim de se melhorar a assistência médica. Ou seja, ao se resolver problemas de pacientes, surgem dúvidas que deverão servir de estímulos para a atualização do conhecimento ▪ Para se realizar a medicina baseada em evidências, o médico deve se atualizar em periódicos, artigos, capítulos de livros e outras fontes confiáveis de informação ▪ “O emprego consciencioso, explícito e judicioso da melhor evidência disponível na tomada de decisões sobre os cuidados de saúde de um paciente. A MBE requer a integração da melhor evidência com a competência clínica e os valores e as circunstâncias do paciente” Sequência para a MBE Acrônimo F-I-R-E 1. Formular uma pergunta que possa ser respondida ▪ Componentes de uma pergunta bem formulada Acrônimo P- I-C-O - Paciente ou problema (P): descrição do paciente ou do problema a ser resolvido Ex.: homem com dor abdominal e tomografia computadorizada compatível com o diagnóstico de apendicite - Intervenção (I): pode incluir um teste diagnostico, um fator de prognostico, um tratamento etc Ex.: apendicectomia videolaparoscópica - Comparação (C): pode ser com uma intervenção ou com uma exposição Ex.: apendicectomia por laparotomia - Desfecho (Outocome) (D): o(s) desfecho(s) de interesse para o paciente, relacionado(s) ou não ao tempo Ex.: complicações pós-operatórias 2. Informação é o objetivo desta etapa ▪ Fontes de informação - Revisões sistemáticas e metanálises - Diretrizes clínicas - Tópicos avaliados criticamente (resumo de evidências) - Artigo original 3. Revisar as informações e fazer uma avaliação crítica ▪ Determinar a relevância do estudo - Qual o tamanho da amostra (quando se aplica)? - Os critérios de seleção e exclusão foram definidos? - Como se deu o estudo (método)? - Observe a significância estatística - Os resultados são confiáveis? - Esse artigo ajuda a responder minha pergunta? 4. Empregar os resultados na prática clínica diária 3 Rafaela Pamplona Estudos Observacionais ▪ Quando um pesquisador assume o papel de analisar um fato que ocorre sem interferir no processo, quer dizer: não há administração de medicamento, nem procedimentos cirúrgicos ou qualquer outro tipo de modificação no curso do processo evolutivo do objeto de pesquisa ▪ Os dados são identificados e analisados sem que o pesquisador precise modificar algo na população de estudo e ver o que acontece depois. ▪ Tipo: ecológico ou transversal Estudos Ecológicos ▪ Principal característica: a unidade de análise é a população e não o indivíduo ▪ Utilidade: incidência de determinada doença em diferentes populações ▪ Objetivos - Gerar hipóteses etiológicas a respeito da ocorrência de uma determinada doença (mais comum) - Testar hipóteses etiológicas - Avaliar a efetividade de intervenções na população, ou seja, testar a aplicação de um determinado procedimento para prevenir uma doença ou promover saúde em grupos populacionais ▪ Fragilidade: não ser possível conhecer, por exemplo, entre os expostos, quem adoeceu e, entre os não expostos, quem não adoeceu - Devido a todas as variáveis serem medidas agrupadas, não discriminando os indivíduos expostos que adoeceram ▪ Características da tabela de contingência 2x2 em estudos ecológicos Fator em estudo (X) doença (Y) caso não-caso total exposto ? ? e1 não exposto ? ? e0 total m1 m0 n - É possível saber nº total de casos (m1) ou de não-casos (m0) Total de expostos (e1) e de não expostos (e0) à determinado fator NÃO se pode determinar de forma específica quem estava exposto ao fator de risco em estudo (X) e desenvolveu a doença (Y) Estudos Seccionais ou Transversais ▪ Caracterizado pela observação direta de determinada quantidade de indivíduos em uma única oportunidade ▪ O pesquisador tem um contato com o sujeito da pesquisa e obtém todos os dados necessários que sãooriginários deste indivíduo ▪ Para se observar algo, é preciso ter contato com o objeto de estudo ▪ A coleta de dados não é uma intervenção ▪ É possível se identificar de forma precisa expostos ao fator de risco em estudo e que desenvolveram a doença (desfecho) em questão - É possível porque os dados de cada indivíduo estão disponíveis e não em grupos ▪ Características da tabela de contingência 2x2 Frequência doentes não-doentes total exposto a b a+b não exposto c d c+d total a+c b+d n - É possível saber Quantos indivíduos que desenvolveram a doença em estudo foram expostos ao fator de risco observado (a) Total que não desenvolveu a doença (desfecho), mesmo estando exposto (b) - É possível calcular o risco relativo de se desenvolver determinada doença quando exposto ao fator de risco em estudo Qual é o risco de uma pessoa exposta a uma doença desenvolver a doença em estudo? 𝑅(𝑟𝑖𝑠𝑐𝑜) = 𝑎 𝑎 + 𝑏 O cálculo do risco tem pouca aplicabilidade prática, a grande questão é sabermos quantas vezes é maior o risco de desenvolver a doença entre os indivíduos expostos em relação aos não-expostos 4 Rafaela Pamplona Saber quantas vezes corresponde o risco de algo em relação ao risco de outra grandeza, risco relativo (RR) 𝑅𝑅 = 𝑎 𝑎 + 𝑏 𝑐 𝑐 + 𝑑 Estudo Caso-controle ▪ Característica: há uma seleção de um grupo de pessoas que são portadoras de determinada doença ou alguma outra condição específica que será comparado com outro grupo que não apresentam a doença ou a condição em estudo ▪ Objetivo: identificar características que ocorrem com maior frequência nos casos ou nos controles, tais características são exposições ou fatores de risco ▪ Os controles são selecionados para estimar a frequência da exposição nesta população ▪ Estudos caso-controle podem ser vistos como uma amostra da população que produziu os casos ▪ Os casos são deliberadamente selecionados para serem comparados com os identificados como controle do estudo ▪ Como o número de casos e de controle é definido de forma arbitrária pelo investigador, os dados não refletem a relação real do número de casos total de pessoas em uma população ▪ Estudos caso-controle não podem calcular os riscos de uma doença em expostos e não expostos ▪ Razão de chance de exposição ou odds ratio (OR): é uma medida de associação que compara os casos com os controles - Finalidade de medir quanto a exposição é mais frequente em casos do que nos controles Frequência doentes não-doentes exposto a b não exposto c d total a+c b+d a → chance do exposto desenvolver a doença c → chance do não-exposto desenvolver a doença b → chance do exposto não desenvolver a doença d → chance do não-exposto não desenvolver a doença ▪ Razão de chances 𝑅 = 𝑎 𝑏 𝑐 𝑑 a/b → chance do exposto adoecer c/d → chance do não-exposto adoecer ▪ Características importantes dos estudos do tipo caso- controle - São retrospectivos: os dados são coletados de informações do passado que podem ser obtidas de entrevistas, registros etc - Objetivo de identificar a frequência com que ocorrem as exposições nos grupos - O foco neste tipo de estudo é a ocorrência de casos e de controles ▪ Quando escolher caso-controle - Obtenção dos dados de exposição é difícil ou custosa - Doença é rara - Doença tem um longo período de indução e de latência - Quando se conhece pouco da doença - Quando a população é dinâmica Estudo de Coorte ▪ A situação do paciente quanto à exposição de interesse é o que determinará sua seleção para o estudo ▪ Principal característica é que os indivíduos serão monitorados ao longo do tempo para avaliar a incidência da doença ou do desfecho que está sendo pesquisado ▪ Vantagens - É possível estudar vários desfechos para a exposição - Estabelece associação temporal - Pode calcular incidência ▪ Desvantagem - Alto custo - Podem demorar muitos anos - Perda de indivíduos ▪ Ao longo do intervalo de tempo definido pelo pesquisador colhe-se informações sobre a exposição de interesse, sobre as variáveis e sobre o desfecho ▪ Podem ser 5 Rafaela Pamplona - Retrospectivos ou não-concorrente: quando analisam eventos no passado. A exposição e desfecho já ocorreram antes do início do estudo - Prospectivos ou concorrente: a exposição pode ou não já ter ocorrido antes do início do estudo, mas o desfecho ainda não ocorreu, sendo necessário acompanhar os indivíduos por tempo suficiente que permita que o desfecho ocorra ▪ O foco é a ocorrência de expostos e não-expostos ▪ Busca-se os casos para que o estudo transcorra, não sendo valor representativo da população Frequência doentes não-doentes total exposto a b a+b não exposto c d c+d ▪ O risco relativo e a razão de chance podem ser obtidas com sucesso, mas se a incidência de uma doença é baixa, (abaixo de 10% na população) a Odds Ratio tende a se aproximar do Risco Relativo Estudo de Intervenção ▪ São caracterizados pela ação do pesquisador, intencionalmente, no curso da doença ou do desfecho e tal intervenção é o próprio objeto de estudo ▪ Podem se referir a indivíduos ou a comunidades ▪ A intervenção tem que ocorrer sob condições controladas ▪ Na prática os estudos de intervenção são ensaios clínicos Ensaios Clínicos ▪ Experimento controlado ▪ Objetivo - Avaliar a segurança e eficácia de tratamentos ou intervenções contra as doenças e problemas de saúde de qualquer natureza - Determinar os efeitos farmacológicos, farmacocinéticos e farmacodinâmicos de novas terapias - Inclui o estudo de reações adversas ▪ Características - A exposição pode ser aleatória - Prospectivos - Longitudinais - Não tem como critério de seleção baseado em resultado ou exposição - Pretende-se isolar a contribuição de um fator (intervenção) mantendo constante todos os outros determinantes ▪ Validade externa: extensão em que os resultados possibilitam a generalização para outras circunstâncias = generalidade ou aplicabilidade ▪ Validade interna: extensão em que o desenho e condução de um estudo são capazes de prevenir erros sistêmicos ou viés 6 Rafaela Pamplona Estudo Antes e Após (before and after) ▪ Cada sujeito da pesquisa é acompanhado antes e depois de iniciar o tratamento em análise ▪ Quer dizer, se o grupo deseja observa o impacto no curso de uma doença o paciente pode ser acompanhado ou avaliado sem o tratamento e todos recebem o tratamento e o impacto no curso da doença é observado ▪ Vantagem de que o próprio sujeito é controle deles mesmo, reduzindo o viés de comparação ▪ Desvantagem: não é controlado e nem sempre se pode garantir que a melhora seja, realmente, por conta da intervenção ou por uma simples diferença estatística Ensaios Clínicos Controlados Randomizados ▪ Os testes em determinado grupo são realizados e comparados com os resultados dos mesmos testes realizados em outro grupo que não passou pelo mesmo tratamento que é considerado o grupo controle ▪ Antigamente comparava-se um grupo que toma um novo medicamento com outro grupo que não recebe qualquer tratamento, no entanto, o entendimento lógico atual é que essa não é uma medida ética, o ideal é que todos os sujeitos da pesquisa recebam um tratamento, pois é, no mínimo, irresponsável saber que determinada pessoa é portadora de uma doença e priva-la de seu tratamento, portanto, atualmente o que se faz é comparar um grupo que recebe o medicamento novo, em teste, e o grupo controle recebe outro medicamento mais tradicional - Exceção para doenças que não existem tratamentos específicos, como, por exemplo, aconteceu com a COVID-19 ▪ Fases dos ensaios clínicos servem para garantir a eficácia e segurançado medicamento, de modo que as fases posteriores são aprovadas após a comprovação de resultados positivos na fase anterior - Fase I O produto é avaliado num pequeno grupo (de 20 a 100 pessoas) de voluntários, geralmente sadios, embora, em raras ocasiões, possa envolver indivíduos com doenças específicas como câncer ou AIDS, por exemplo. Objetivo: estabelecer segurança, tolerabilidade, farmacocinética e perfil farmacodinâmico Aproximadamente 70% dos produtos mostram- se seguros e são testados na fase II - Fase II Realizada em pacientes portadores de determinadas doenças Objetivo de estabelecer tanto a segurança a curto prazo quanto a dose-resposta e a eficácia do produto Uma quantidade maior de pacientes participa desta fase, mas esse número (de 70 a 200 de pessoas, em média) ainda é considerado pequeno Somente se os resultados forem promissores é que o produto seguirá para estudo clínico na fase III Aproximadamente 33% dos produtos testados na fase II são considerados seguros e aptos a passar para a próxima fase - Fase III O novo produto ou tratamento é comparado com os padrões já existentes O número de pacientes pesquisados varia de 300 a 3.000 Objetivo principal é determinar a relação risco/benefício a curto e longo prazo e o valor terapêutico do produto Exploram-se nesta fase o tipo e o perfil das reações adversas mais frequentes É muito comum que esses estudos sejam randomizados, ou seja, os pacientes são divididos aleatoriamente, por sorteio, para os grupos controle (produto/tratamento padrão) ou grupo experimental (produto/tratamento em teste) Aproximadamente entre 25 e 30% dos produtos testados são aprovados nessa fase - Fase IV Verificam se os resultados obtidos na fase anterior são aplicáveis a uma grande parte da população doente 7 Rafaela Pamplona O medicamento já foi aprovado para ser comercializado Vantagem dos estudos da fase IV é que eles permitem acompanhar os efeitos dos medicamentos a longo prazo, incluindo o acompanhamento de novas reações adversas ▪ Depois de realizadas todas as etapas, as autoridades regulatórias – ANVISA – avaliam os resultados e, se eles forem satisfatórios, registram o medicamento ▪ Com o registro, o produto pode ser prescrito por médicos, dentistas e demais profissionais devidamente qualificados Teste Diagnóstico ▪ São recursos utilizados para se definir o diagnóstico de um paciente ▪ A questão é que, dependendo do teste escolhido, a probabilidade de errar o diagnóstico pode ser maior ou menor, portanto, fazer a escolha correta do método é imprescindível ▪ Teste padrão ouro: avalia com exatidão, utilizado para avaliar quantitativamente os testes de sensibilidade e especificidade ▪ Avaliação clínica é uma ferramenta importante, mas também apresenta seu percentual de erro, para melhorar os resultados é importante atender aos protocolos e coletar o máximo de informações possível para montar a história clínica de forma mais aprofundada de modo que os conjunto de dados possa proporcionar maior precisão ▪ Diagnósticos clínicos, testes bioquímicos, hematológicos, de imagem, etc ▪ Cada teste tem capacidade diferente dos demais para levar de forma mais ou menos precisa ao diagnóstico correto do paciente ▪ Alguns testes são aplicados a diversas pessoas com o objetivo de encontrar quais indivíduos apresentam determinada doença. Ex.: testes de triagem para COVID-19 ▪ Validade dos testes de rastreamento: diferenciar quem tem ou não a doença - Teste de sensibilidade É a capacidade de identificar corretamente aqueles que apresentam a doença É utilizado para que todos os positivos sejam encontrados, Útil para triagem, buscando aleatoriamente por pessoas que apresentam a doença Usado para ~ Doença perigosa ou grave, mas tratável ~ Rastreamento, excluindo doenças ~ Dá pouco falsos negativos ~ Evidenciar os doentes - Teste de especificidade ou teste confirmatório É a capacidade de identificar corretamente aqueles que não apresentam a doença Não deve reagir com qualquer outra coisa a não ser a doença em questão Usado para ~ Eliminar falso positivo ~ Quando o tratamento requer medidas mais agressivas ou invasivas ~ Dá pouco falso positivo ~ Evidenciar os não doentes - Deste modo, os testes sensíveis focam em localizar os indivíduos positivos, já os testes específicos têm o objetivo de se eliminar as os negativos ▪ Valor preditivo - Quanto maior a prevalência VPP e VPN - Quanto mais sensível, melhor o VPN - Quanto mais específico, melhor o VPP Presente Ausente total Positivo a verdadeiro positivo b falso positivo a+b Negativo c falso negativo d verdadeiro negativo c+d total a+c b+d a+b+c+d 8 Rafaela Pamplona - Sensibilidade = a/(a+c) - Especificidade = d/(b+d) - Valor preditivo positivo VPP= a/(a+b) É a proporção de verdadeiros positivos entre todos os indivíduos com teste positivo Expressa a probabilidade de um paciente com o teste positivo ter a doença Quanto mais específico um teste, maior seu VPP = maior a segurança de que a pessoa com teste positivo tem a doença - Valor preditivo negativo VPN = d/(c+d) É a proporção de verdadeiros negativos entre todos os indivíduos com teste negativo Expressa a probabilidade de um paciente com o teste negativo não ter a doença Quanto mais sensível um teste maior seu VPN = maior a segurança do médico de que a pessoa com teste negativo não tem a doença ▪ Curva de Roc - É uma forma de representar a relação, normalmente antagônica, entre a sensibilidade e a especificidade de um teste diagnóstico quantitativo, ao longo de um contínuo de valores de "cutoff point" Cutoff point: quando se tem uma variável continua transformamos em variável dicotómica (doente/não-doente), baseado em um valor de escala continua que discrimine entre essas duas classes Quanto maior o cutoff point maior a especificidade do teste e menor a sensibilidade Quanto menor o cutoff point maior a sensibilidade e menor a especificidade - Para construir uma curva ROC traça-se um diagrama que represente a sensibilidade em função da proporção de falsos positivos (1- Especificidade) para um conjunto de valores de "cutoff point" - As curvas ROC permitem quantificar quanto um teste é exato. Essa exatidão é proporcional à área sob a curva ROC Quanto mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo do diagrama, maior a área sob a curva e maior exatidão tem o teste Exercícios 1. Em uma pesquisa acompanharam 50000 adolescentes por 5 anos. Qual tipo de estudo? Coorte (longitudinal) 2. Pessoas saudável foram acompanhadas por 4 anos para observar o surgimento de uma doença. Qual tipo de estudo? Coorte (incidência) 3. Um grupo de 500 pessoas é observado em um dado momento e mede-se a prevalência de uma doença. Qual tipo de estudo? Transversal 4. Em um artigo de caso-controle no New England Journal of Medicine. Qual é a medida de associação característica? Odds ratio ou razão de chance 5. Um estudo determinou uma Odds ratio para a exposição a uma substância foi 0,5. Como esta medida pode ser interpretada? Efeito de proteção de 50% Odds ratio < 1 → fator de proteção Odds ratio = 1 → doença não tem relação com a exposição Odds ratio > 1 → está contribuindo 6. Qual vantagem do estudo de coorte prospectivo? Capaz de estabelecer sequência temporal 9 Rafaela Pamplona Coorte (risco) Ponto de partida: fator de exposição (variável independente) Retrospectivo ou prospectivo V: Avaliar incidência História natural da doença Fator de relação de causalidade D: Caro Demora Perda de pessoas (follow-up) Ruim para doençasraras Caso controle (chance) Ponto de partida: doença/desfecho (variável dependente) Retrospectivo Odds ratio ou razão de chance Odds ratio < 1 → fator de proteção Odds ratio = 1 → doença não tem relação com a exposição Odds ratio > 1 → está contribuindo V: Doenças raras Rápido, barato e bom D: Sujeito a viés de informação Seleção (são comparáveis aos não doentes) Relação temporal pouco precisa Testes diagnósticos São utilizados no diagnóstico clínico, triagem e pesquisa Determinam a presença ou ausência de doença Sensibilidade: identificar corretamente quem está doente Especificidade: identificar corretamente quem não está doente
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