O_Ciclo_Celular-1
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O_Ciclo_Celular-1


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O Ciclo Celular
	Uma célula se reproduz por meio de uma seqüência ordenada de eventos que duplicam seus componentes e depois a dividem em duas. Este ciclo de duplicação e divisão, conhecido como ciclo celular, é o mecanismo essencial pelo qual todos os seres vivos se reproduzem.
	Para produzir duas células-filha geneticamente idênticas, o DNA de cada cromossomo deve ser fielmente replicado, e os cromossomos replicados devem ser segregados com exatidão em duas células-filha, de maneira que cada célula receba uma cópia completa do genoma.
	As células eucarióticas apresentam um grupo complexo de proteínas regulatórias, conhecidas como sistema de controle do ciclo celular (SCCC), que governam o avanço do ciclo celular. O SCCC monitora o avanço do ciclo celular, retardando os eventos posteriores até que os eventos anteriores tenham sido completados. Além disso, o SCCC também monitora as condições externas à célula, permitindo a divisão celular apenas em condições adequadas.
Quando o sistema apresenta mau funcionamento, as divisões celulares excessivas podem resultar em câncer.
O ciclo celular pode ser dividido em duas partes básicas: Interfase (verde) e Fase M (azul).
Na Fase M ocorrem a segregação do cromossomo e a divisão celular. A fase M pode ser subdividida em:
Prófase
Prometáfase
Metáfase
Anáfase
Telófase
A Interfase é um período de intensa atividade e crescimento e divide-se nas seguintes fases:
Fase G1: fase de intervalo entre a fase M e a fase S, na qual ocorre crescimento celular. Além do crescimento, a célula responde a estímulos, positivos ou negativos, e verifica o estado dos seus sistemas internos e se estiver tudo a funcionar normalmente a célula avança ao longo do ciclo.
Fase S: é a fase de síntese e nela ocorre a duplicação do DNA da célula.
Fase G2: fase de intervalo entre a fase S e a Fase M, na qual a célula também cresce.
Observação1: A fase G0 corresponde a um estado de inativação especializado, no qual as células podem permanecer por dias, semanas ou até mesmo anos antes de reassumirem a proliferação. Se as condições não são favoráveis pra a divisão ou se a célula não recebe sinais positivos para se duplicar, ela pode continuar em G0 até morrer. O neurônio, por exemplo, é uma célula na fase G0.
Observação2: Chamamos de genes de ciclo de divisão celular ou genes cdc, genes que codificam componentes essenciais do controle do ciclo celular.
	Há pontos no ciclo celular, chamados de ponto de checagem (checkpoint), nos quais o ciclo pode ser interrompido caso os eventos anteriores não se completarem. Além disso, são nos pontos de checagem que o SCCC pode ser regulado por sinais extracelulares de outras células que podem promover ou inibir a proliferação celular.
	Há três pontos de checagem: no final de G1, G2 e M. Se as fases anteriores aos pontos de checagem não forem adequadamente completadas, o ciclo celular é interrompido até que os erros sejam corrigidos. Dessa forma, evita-se que duas células filhas defeituosas sejam criadas ao final do ciclo.
	O coração do SCCC é uma família de proteíno-quinases conhecidas como cinases dependentes de ciclinas (Cdks). As atividades destas cinases surgem e desaparecem nas células, com o avanço do ciclo. 
As mudanças cíclicas na atividade das Cdks são controladas por um complexo conjunto de enzimas e de outras proteínas. O mais importante regulador das Cdks são as proteínas conhecidas como ciclinas. As Cdks, como o seu próprio nome diz, são dependentes de ciclinas para as suas atividades; a menos que estejam firmemente ligadas a ciclinas, elas não têm atividade proteíno-quinase.
As ciclinas sofrem um ciclo de síntese e degradação em cada ciclo celular. Os níveis de Cdk, pelo contrário, são constantes. As mudanças cíclicas nos níveis de ciclinas resultam na formação cíclica e na ativação dos complexos ciclinas-Cdks. Essa ativação por sua vez, desencadeia os eventos do ciclo celular.
	Há quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular que elas ligam Cdks e pela função. Três classes são necessárias em todas as células eucarióticas:
A G1/S-ciclina liga Cdks no final de G1 e permite que a célula faça a replicação do DNA.
 A S-ciclina liga Cdks durante a fase S e é necessária para o início da replicação do DNA.
A M-ciclina promove os eventos de mitose.
Em muitas células, a quarta classe de ciclinas, as G1-ciclinas, ajudam promover a passagem pelo de início ou de restrição no final de G1.
A ciclina não só ativa a Cdk associada, mas também a conduz para proteínas-alvo específicas. 
Na ausência da ciclina, o sítio ativo da proteína Cdk é parcialmente escondido. A ligação das ciclinas faz com que o sítio ativo seja exposto, ativando parcialmente a enzima Cdk. A atividade total do complexo ciclina-Cdk ocorre, então, quando uma cinase, a cinase ativadora de Cdk (CAK), fosforila um aminoácido próximo à entrada do sítio ativo da Cdk. Este causa uma pequena mudança conformacional que leva ao aumento da atividade da Cdk, permitindo que a cinase fosforile eficientemente a proteína-alvo e induza eventos específicos do ciclo célula.
	Há vários mecanismos adicionais que são importantes para a sintonia fina da atividade da Cdk em estágios específicos no ciclo celular. Entre eles há a inativação dos complexos ciclina-Cdk que ocorre pela proteólise regulada de ciclinas em certos estágios do ciclo celular. A destruição das ciclinas ocorre por um mecanismo ubiquitina-dependente (ubiquitina-ligase).
	Um exemplo de ubiquitina-ligase é o complexo promotor da anáfase (APC), responsável pela ubiquitinação e pela proteólise da M-ciclina e de outras reguladoras da mitose.
	Por mecanismos desconhecidos, o complexo M-CdK fosforila o APC, permitindo que a proteína cdc20 se ligue e ative o APC. Uma vez ativado, o APC ubiquitiniza a proteína securina que mantém a enzima separase inativa. Ubiquitinizada, a securina é degradada e a separase torna-se capaz de clivar as coesinas, um complexo de proteínas que mantém as cromátides irmãs unidas. Finalmente, as cromátides irmãs podem ser separadas e a anáfase pode ocorrer.
	Nas células dos mamíferos, danos no DNA levam à ativação dos genes regulatórios da proteína p53, qual estimula a transcrição de vários genes. A p53 é uma proteína supressora de tumor porque impede que a célula se divida com o DNA danificado. Ela interrompe o ciclo até que o DNA seja reparado, promove a reparação do DNA e se isso não ocorrer, ela induz a apoptose da célula.
	Normalmente, a proteína p53 está em baixas concentrações na célula e está ligada À proteína Mdm2 que age como uma ubiquitina-ligase. O DNA danificado ativa a proteíno-quinase que fosforila a p53 e reduz a sua ligação com a Mdm2, aumentando a quantidade de p53 na célula. A p53 ativa a transcrição do gene p21. A proteína p21 inativa os complexos G1/S-Cdk e S-Cdk, interrompendo o ciclo celular.
 TOTALMENTE ATIVA