Metabolismo dos compostos nitrogenados não proteicos (ac Nucleicos)

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1-Compreender o metabolismo dos compostos nitrogenados não proteicos (ac. Nucleicos)  
· Os ácidos nucleicos são constituídos por nucleotídeos, que, por sua vez, são formados por três tipos diferentes de moléculas: pentose (que, no DNA, é desoxirribose e, no RNA, ribose), um grupo fosfato e uma base nitrogenada. Quando o grupo fosfato está ausente, o composto, dito nucleosídeo.
· Purínicas ou purinas: adenina (A) e guanina (G)
· Pirimidínicas ou pirimidinas: timina (T), citosina (C) e uracila (U).
· Nas células, a maior parte dos nucleotídeos está na forma polimérica (DNA ou RNA), cuja função principal é armazenar e transferir informação. 
· O DNA é capaz de armazenar uma quantidade imensa de informações, e essa capacidade está diretamente relacionada à estrutura de sua molécula, duas cadeias que formam a dupla-hélice (estabilidade de uma hélice de ácido nucleico é resultado de interações hidrofóbicas e interações dipolo-dipolo entre os pares de bases.)
· Além de atuarem como precursores dos ácidos nucleicos (DNA e RNA), os nucleotídeos funcionam como fontes de energia (adenosina trifosfato [ATP] e guanosina trifosfato [GTP]); integrantes da estrutura de coenzimas ([FAD], NAD e coenzima A [CoA]); 
· A falta de ácido fólico é uma das deficiências vitamínicas mais frequentes, em especial entre gestantes, alcoólicos e adeptos de dietas limitadas. Trabalhos demonstram que, na deficiência de folato, após 13 semanas, as células sanguíneas já apresentam aparência alterada. Após 4 meses, são comuns sintomas mais sérios, como irritabilidade, esquecimento e anemia macrocítica (hemoglobina baixa e um grande número de eritrócitos anormais, grandes e imaturos na medula óssea). A queda na síntese de purina e timidina é a causa primária que torna as células (precursoras eritropoéticas) incapazes de produzir DNA e se dividir.
· OBS: O falato tem duas funções de vitamina e a de coenzima. Como coenzima, transporta unidades de carbono; para tanto, sua estrutura química de vitamina é alterada pela ação da enzima di-hidrofolato redutase.
· Metabolismo de nucleotídeos de purina e de pirimidina
1. A maior parte dos constituintes dos ácidos nucleicos é sintetizada pelo organismo humano. Várias moléculas atuam como doadores de átomos para a síntese de purinas e pirimidinas, como A coenzima tetra-hidrofolato (THF) que desempenha papel de destaque na síntese de nucleotídeos.
2. Digestão 
As bases purínicas e pirimidínicas provenientes da dieta, absorvidas e catabolizadas pelas células intestinais (não passam para a corrente sanguínea), são metabolizadas pela flora bacteriana intestinal. Assim, o aproveitamento dessas bases é considerado escasso e, por isso, elas devem ser sintetizadas endogenamente – é o que chamamos síntese de novo. No processo de digestão, os ácidos nucleicos são desnaturados em pH ácidos ainda no estômago; no intestino, eles sofrem a ação de ribo e desoxirribonucleases, fosfodiesterases pancreáticas e mononucleotidases (fosfatases) intestinais, até assumir a forma de nucleosídeos de pirimidina e purina. Pela ação de pirimidinas nucleosidases, os nucleosídeos são hidrolisados a pirimidinas e desoxirribose, e pela ação de purinas nucleosidases, obtêm-se purinas e D-ribose-1-fosfato.
Síntese de purinas
A síntese de novo de purinas ocorre principalmente no fígado e intestino, com localização citoplasmática. De início, usa como suporte uma molécula de ribose fosfato, sobre a qual se organizam sucessivamente as bases nitrogenadas, como em uma linha de montagem.
Na primeira reação, a ribose-5-P, formada na via das pentoses-fosfato, recebe fosfato do ATP, que se liga a seu carbono 1 para formar o fosforribosil-pirofosfato (PRPP), catalisado pelo pirofosfato quinase.
O PRPP incorpora o grupo NH2 da glutamina e forma a 5-fosforribosilamina, por ação da enzima PRPP aminotransferase. Assim, já está preparado o açúcar no qual se formará a base nitrogenada, por meio de reações em que cada elemento doa carbonos ou nitrogênios.
A hipoxantina, base nitrogenada intermediária formada sobre a fosforribosilamina, dá origem ao 5-formaminoimidazol-4-carboxamida 5'-fosforribosil, que, por desidratação, dá origem ao primeiro nucleotídeo: a inosina-5-monofosfato (IMP).
É a partir do IMP, por aminação do carbono 6, que se forma a adenosina monofosfato (AMP) e, por oxidação dependente do NAD+ e posterior aminação do carbono 2, a guanosina monofosfato (GMP). O doador do grupo 6-amina do AMP é o aspartato (AA), e a enzima que intervém é a sintetase de adenilossuccinato.
O doador do grupo 2-amina da GMP é a glutamina, e, na formação da GMP a partir da IMP, a enzima desidrogenase da IMP intervém, dando origem à xantosina monofosfato (XMP), intermediário que funciona como aceitador do grupo amina da glutamina.
É interessante notar que, na aminação do carbono 6 da AMP, consome-se GTP e, na do carbono 2 da GMP, ATP. 
Os nucleotídeos di e trifosfato são sintetizados por meio da fosforilação de nucleotídeos monofosfatos, que sofrem ação de quinases base específicas. A enzima nucleotídeo difosfato quinase não apresenta restrições à base nem ao açúcar.
Quanto à regulação da biossíntese de nucleotídeos de purina, vale lembrar que estes podem ser interconvertidos para manter o balanço apropriado: A enzima adenilossuccinato sintase ou sintetase é inibida pelo aumento da concentração de AMP, enquanto a IMP desidrogenase é inibida pelo aumento da concentração de GMP e pelo fármaco ácido micofenólico, por um mecanismo não competitivo que é utilizado de modo preventivo contra a rejeição de transplantes
Na maioria das células, a concentração celular total de ATP + ADP + AMP é de 4 a 6 vezes maior que a concentração de nucleotídeos de guanina. Os nucleotídeos mono a trifosfatados de adenina ou guanina inibem a PRPP amidotransferase.
Síntese de pirimidinas
Na síntese de pirimidinas, primeiro ocorre a formação da base e, depois, são incorporados o açúcar e o fosfato inorgânico (Pi). Os compostos doadores dos carbonos e do nitrogênio são o AA e o bicarbonato.
A síntese de novo tem início com a seguinte reação: carbamil-P + aspartato → carbamil-aspartato + Pi catalisada pela enzima aspartato transcarbamilase. Em seguida, por ação da enzima di-hidro-orotase, o carbamil-aspartato é convertido em di-hidro-orotato.
 O di-hidro-orotato, por ação de uma desidrogenase (di-hidro-oratato desidrogenase), é convertido em orotato com a participação do NAD. O orotato, que é o intermediário pirimidínico, reage com o PRPP e gera o primeiro nucleotídeo desta via metabólica: a orotidina monofosfato (OMP). A reação é catalisada por uma transferase de fosforribosil: orotato + PRPP → OMP + PPi.
Por descarboxilação, a OMP gera a UMP. Posteriormente, por ação catalítica de uma quinase, a UMP pode ser fosforilada a UDP e, após isso, a UTP, dando origem à CTP.
A UTP é formada por fosforilação da UDP (ação da quinase de nucleosídeos difosfatos). A CTP é formada por aminação do carbono 4 da UTP (transferência do grupo amida da glutamina, que sai como glutamato). 
A regulação da síntese de pirimidinas envolve a ativação alostérica da carbamil-fosfato sintase II por ATP e PRPP e inibição por UTP. A OMP descarboxilase sofre inibição competitiva por UMP e, em menor grau, por CMP.
Conversão de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos
O organismo humano precisa de desoxirribonucleotídeos e ribonucleotídeos. Os nucleotídeos ATP, GTP, UTP e CTP formam-se a partir da ribose e podem ser usados prontamente na síntese de RNA; mas, no caso do DNA, devem ser transformados em desoxirribonucleotídeos. Os agentes redutores diretos são duas proteínas: a forma reduzida da tiorredoxina; e a da ação catalítica da ribonucleotídeo redutase. A redução ocorre na hidroxila 2'. Para continuidade do processo, a tiorredoxina oxidada deve ser convertida na sua forma reduzida por meio da catálise da tiorredoxina redutase e fornecimento dos equivalentes redutores pelo NADPH proveniente da via das pentoses.
Os nucleotídeos da timina (TMP, TDP e TTP) formam-se a partir da dUDP. De início, há umafosforilação (dUTP) e, depois, obtém-se a dUMP por hidrólise. Então, esta recebe um grupo metil proveniente da metileno THF, reação catalisada pela timidilato sintase, do que resulta a formação da dTMP. Análogos da timina, como a 5-fluoruracila, têm sido usados como agentes antitumorais. A 5-fluoruracila é convertida metabolicamente a 5-FdUMP, que permanece ligado à timidilato sintase, inativando-a.
Catabolismo das bases nitrogenadas
A degradação do DNA e RNA resulta na formação de desoxirribonucleotídeos e ribonucleotídeos. Nos processos catabólicos das bases nitrogenadas, merece destaque o catabolismo das purinas (adenina e guanina), pois ocorre a formação de substâncias de caráter ácido incomuns ao metabolismo. O catabolismo das pirimidinas (citosina, timina e uracila), por sua vez, doa compostos comuns ao metabolismo. Nas duas situações, os nucleotídeos monofosfatados sofrem hidrólise na ligação fosfoéster, formando-se os respectivos nucleosídeos.
Da quebra dos nucleosídeos resulta a liberação de seus constituintes, por ação de fosforilases.
A ribose–1-P formada pode sofrer isomerização a ribose–5-P. Assim, os nucleotídeos derivados da hidrólise dos ácidos nucleicos são catabolizados, formando açúcares, fosfato e bases purínicas e pirimidínicas. No ser humano e nos primatas, as bases purínicas são catabolizadas a ácido úrico e as pirimidínicas, a CO2 e NH3.
Catabolismo das purinas
Inicialmente, a AMP sofre hidrólise, que resulta em liberação do Pi e produção de adenosina; o mesmo ocorre com a GMP, que resulta na formação de guanosina. O grupo amino da adenosina é removido para formar inosina, por meio da ação catalítica de uma hidrolase: a desaminase da adenosina.
A inosina é convertida em hipoxantina e a guanosina em guanina por ação da fosforilase, que retira ribose de suas moléculas.
A hipoxantina e a guanina originam a xantina por ação da enzima xantina oxidase – a mesma que transforma a xantina em ácido úrico (substância que contém o anel purina intacto), depois excretado na urina.
Há uma quantidade apreciável de xantina oxidase no fígado e no intestino, além de traços nas células endoteliais. 
A deficiência de adenosina desaminase causa imunodeficiência combinada em que, onde há redução nas células T e B, com consequente linfocitopenia.
As vias de salvamento de purinas são processos bioquímicos de reciclagem das bases nitrogenadas. Purinas livres formadas pela degradação de nucleotídeos purínicos (que contêm adenina ou guanina) são, em grande parte, recuperadas e empregadas novamente na síntese de nucleotídeos. Uma dessas vias de salvamento se resume a uma única reação, que é catalisada pela enzima adenina fosforribosil transferase, em que a adenina livre reage com o PRPP, formando a adenosina nucleotídeo correspondente. A guanina livre e a hipoxantina são recuperadas de forma similar, mas com uma enzima diferente.
A enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferase (HGPRT) controla a via de salvamento, e sua deficiência promove o acúmulo de PRPP, que acelera a biossíntese de nucleotídeos de purina. A síndrome de Lesch-Nyhan é resultado da deficiência dessa enzima, essencial em tecidos não hepáticos, em que a síntese de novo de purinas ocorre em baixas velocidades. Esses tecidos contêm a fosforribosil transferase, mas dependem das bases purínicas circulantes ou de nucleosídeos derivados, provavelmente provenientes do fígado. No cérebro, a atividade da hipoxantina-guanina fosforribosil transferase é de 10 a 20 vezes maior que a atividade enzimática encontrada no fígado, nos rins ou no baço, e de 4 a 8 vezes maior que a encontrada em eritrócitos.
A GTP é uma precursora da tetrabiopterina, um cofator necessário à biossíntese de neurotransmissores. Os baixos níveis de GTP podem estar relacionados às manifestações neurológicas observadas na síndrome de Lesch-Nyhan, como hiperatividade, automutilação e outros sintomas.
Metabolismo do ácido úrico
Para entender como ocorrem várias doenças relacionadas ao ácido úrico, é importante conhecer o metabolismo desse composto orgânico de carbono, hidrogênio, nitrogênio e oxigênio (C5H4N4O3). O aumento de seus níveis séricos causa complicações como gota (artrite úrica), insuficiência renal, cálculo renal, entre outros. Principal produto do catabolismo das purinas, o ácido úrico, assim como as nucleoproteínas, pode ter origem exógena ou endógena. 
Gota: 
• Caracteriza-se por concentrações e levadas 
Caracteriza-se por concentrações elevadas de ácido úrico no sangue (hiperuricemia), devido a várias anomalias metabólicas que levam à superprodução ou à baixa excreção de ácido úrico. A hiperuricemia não é suficiente para causar gota, mas a gota é precedida de hiperuricemia 
-Tratamento: 
-Deve-se evitar dietas ricas em carne e frutos do mar, especialmente crustáceos e moluscos;
-Alopurinol: inibidor da xantina oxidase reduz a quantidade de urato de sódio no sangue, prevenindo a cristalização das articulações: A quantidade de purinas que está sendo degradada é distribuída por 3 produtos (xantina, hipoxantina e ácidos úrico), ao invés de aparecer em apenas um. Assim, nenhum dos componentes excede a sua constante de solubilidade, não ocorrendo a precipitação, e os sintomas da gota desaparecem.
Catabolismo das pirimidinas
Ao falar da degradação das pirimidinas, devemos lembrar que seus nucleosídeos também podem ser recuperados por ação de quinases.
Do mesmo modo como ocorre com a hipoxantina, guanina e adenina, a uracila também pode ser reaproveitada por ação da fosforribosil-transferase.
No catabolismo das bases pirimidínicas, o anel sofre rompimento, formando CO2, amônia e β-aminoácidos. A amônia é transformada em ureia, mas em proporções muito pequenas, quando se compara o metabolismo dos nucleotídeos ao dos aminoácidos. Os β-aminoácidos formados por esta via podem ser catabolizados ou excretados na urina. Especificamente no caso da timina, o β-aminoácido formado é o β-aminoisobutirato. 
O aminoisobutirato pode ser transaminado e fornecer metilmalonil, que, por sua vez, por ação de uma mutase, forma succinil-CoA.
Inicialmente, considera-se a presença dos ácidos nucleicos na dieta: após sua hidrólise no duodeno, obtêm-se os mononucleotídeos, que, sob a ação de fosfatases, se quebram e fornecem os nucleosídeos. Estes são hidrolisados por nucleosidases, do que resultam bases purínicas e pirimidínicas, e açúcares D-ribose e D-desoxirribose.
Dos dois tipos de via metabólica que fornecem nucleotídeos, ambos contribuem para manter a homeostase dos nucleotídeos intracelulares, e a ocorrência de defeitos em um deles pode causar graves doenças. São eles:
Biossíntese de novo: os nucleotídeos são “construídos” a partir de precursores não nucleotídicos. A biossíntese de nucleotídeos purínicos ocorre a partir de precursores simples, como ribose-5-P, AA e CO2, ao passo que a de nucleotídeos pirimidínicos usa NH3, CO2, AA e ribose-5-P. Ocorre uma interação das diferentes bases nitrogenadas, em que a síntese de bases purínicas regula a síntese de bases pirimidínicas. Essa capacidade de catalisar a formação de nucleotídeos pela via de novo assegura uma independência das fontes dietéticas
Vias de salvamento: as bases nitrogenadas livres e nucleosídeos resultantes da degradação de ácidos nucleicos são “recuperados”. Os nucleotídeos derivados da hidrólise dos ácidos nucleicos são catabolizados, formando açúcares, fosfato e bases purínicas e pirimidínicas. No ser humano e nos primatas, as bases purínicas são catabolizadas a ácido úrico e as pirimidínicas, a CO2 e NH3.