Farmacocinética: Absorção e Distribuição

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Gabriela Vieira Queiroga – Medicina 
 
 Esta fase inclui processos nos quais o organismo 
interfere sobre o fármaco 
Barreiras fisiológicas 
• Revestimento epitelial do trato 
gastrointestinal e de outras membranas 
mucosas 
• Barreira hematencefálica 
• Tipicamente, os fármacos abandonam o 
compartimento intravascular pelas vênulas 
pós-capilares, onde existem lacunas entre 
as células endoteliais 
Membranas biológicas 
 
Transporte através da 
membrana 
• Centro hidrofóbico -> barreira para o 
transporte de fármacos 
• O transporte ocorre por proteínas 
transmembrana 
➔ Proteínas carreadoras 
Difusão através da membrana 
A difusão efetiva de fármacos ácidos e básicos 
também pode ser afetada pelo sequestro do pH, que 
depende da constante de dissociação ácida (pKa) do 
fármaco e do gradiente de pH através da membrana 
• Fármacos ácidos fracos (como fenobarbital e 
ácido acetilsalicílico) predominam em forma 
protônica, neutra, no ambiente ácido do 
estômago -> atravessa as duas camadas 
lipídicas da mucosa gástrica, acelerando a 
absorção do fármaco 
➔ Adquire forma com carga elétrica 
negativa no ambiente básico do plasma -
> menor probabilidade de sofrer difusão 
retrógrada através da mucosa gástrica 
Sistema nervoso central 
A barreira hematencefálica utiliza junções estreitas, 
especializadas em impedir a difusão passiva da 
maioria dos fármacos da circulação sistêmica para a 
circulação cerebral 
• Os fármacos destinados a atuar no SNC 
devem ser suficientemente pequenos e 
hidrofóbicos para atravessar com facilidade 
as membranas biológicas 
• Ou devem utilizar as proteínas de transporte 
existentes na barreira hematencefálica para 
penetrar nas estruturas centrais 
• Embora o tratamento da meningite 
infecciosa ou carcinomatosa seja utilizando 
infusão intratecal do fármaco para transpor 
a barreira, sendo este diretamente ligado no 
LCR, é impossível essa abordagem ser 
prática para fármacos que precisam ser 
regularmente administrados ao paciente 
Absorção 
• Mecanismos inespecíficos de defesa -> 
barreiras a absorção de fármacos -> limitam 
sua chegada a certos órgãos-alvo 
• A biodisponibilidade (fração do fármaco 
administrado que alcança a circulação 
sistêmica ) dependerá da via de 
administração do fármaco, de sua forma 
química e de certos fatores específicos do 
paciente, como transportadores e enzimas 
gastrointestinais e hepáticas 
• Fatores que influenciam a biodisponibilidade: 
➔ Biotransformação hepática de primeira 
passagem ou “pré-sistêmica” 
- quando o fármaco é absorvido a partir 
do TGI, ele entra primeiro na circulação 
portal antes de entrar na sistêmica 
Farmacocinética 
 
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- o fármaco é rapidamente 
biotransformado no fígado ou na parede 
intestinal durante essa passagem inicial. 
A quantidade de fármaco inalterado que 
tem acesso à circulação sistêmica 
diminui 
Vias de administração 
 
Enteral 
• Via oral: 
➔ Expõe o fármaco a ambientes ácido 
(estômago) e básico (duodeno) severos -
> podem limitar sua absorção 
➔ Fármacos hidrofóbicos e neutros 
atravessam as membranas celulares de 
modo mais eficiente 
➔ Circulação porta -> protege o corpo dos 
efeitos sistêmicos de toxinas ingeridas, 
entregando-as ao fígado para 
destoxificação -> pode complicar a 
liberação de fármacos 
Parenteral 
Introdução direta de um fármaco na circulação 
sistêmica, no liquido cefalorraquidiano, em tecido 
vascularizado ou em outro espaço tecidual 
• Rápida velocidade de ação dos fármacos 
• Controle da dose liberada 
• Urgência de indicação da terapia 
farmacológica 
Membrana mucosa 
• Rápida absorção 
• Baixa incidência de infecção 
• Conveniência na autoadministração 
• Evita o ambiente gastrointestinal adverso e o 
metabolismo de primeira passagem 
Transdérmica 
• Tao lipofílico que atravessa a pele por 
difusão passiva 
• Modo lento e contínuo por longo período 
Distribuição 
 
É o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leito vascular e entra no intestino 
(líquido extracelular) e, então, nas células dos 
tecidos 
• Fatores dependentes: 
➔ Debito cardíaco e do fluxo sanguíneo 
regional 
➔ Permeabilidade capilar e do volume do 
tecido 
➔ Grau de ligação do fármaco às proteínas 
plasmáticas e tissulares 
- depende de três fatores: a 
concentração do fármaco livre, sua 
afinidade pelos locais de ligação e a 
concentração de proteínas. 
 
➔ Lipofilicidade do fármaco 
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Volume de distribuição 
 
• Baixo para fármacos principalmente retidos 
no compartimento vascular 
• Alto para fármacos que sofrem ampla 
distribuição em músculo, tecido adiposo e 
outros componentes não vasculares 
• Um fármaco captado em grandes 
quantidades por tecidos como o adiposo e o 
músculo, será amplamente removido da 
circulação no estado de equilíbrio dinâmico 
➔ Esses tecidos precisam estar saturados 
para que os níveis plasmáticos dos 
fármacos possam aumentar o suficiente 
a ponto de afetar o órgão-alvo 
➔ Distribuição mais alta entre os tecidos 
corporais -> necessita de dose inicial 
maior 
Ligação às proteínas 
plasmáticas 
Pode contrabalançar a tendência dos fármacos se 
difundirem do sangue para compartimentos não 
vasculares 
• Albumina 
• Tende a reduzir a disponibilidade de um 
fármaco para difusão ou transporte ate seu 
órgão-alvo -> apenas a forma livre ou não 
ligada do fármaco é capaz de se propagar 
através das membranas 
• O fármaco tende a permanecer na 
vasculatura 
• Baixo volume de distribuição 
Metabolismo 
• O fígado contém uma diversidade de enzimas 
metabólicas em larga escala -> a maior parte 
do metabolismo dos fármacos ocorre nesse 
órgão 
• A capacidade do fígado de modificar os 
fármacos depende da quantidade de fármaco 
que penetra nos hepatócitos 
• Fármacos altamente hidrofóbicos podem 
penetrar de imediato nas células 
• Transportadores da família de carreadores 
humanos ligados a solutos (CLS) -> entrada 
de alguns fármacos hidrofílicos nos 
hepatócitos 
• Biotransformação -> reações de 
oxidação/redução e reações de 
conjugação/hidrólise 
• Fármaco ativo -> fármaco inativo 
• Fármaco ativo -> metabólito ativo ou toxico 
• Profármaco inativo -> fármaco ativo 
• Fármaco não passível de excreção -> 
metabólito passível de excreção 
 
Reações de oxidação/redução 
(fase I) 
• Transformam o fármaco em metabolitos 
mais hidrofílicos pela adição ou exposição a 
grupos funcionais polares, como hidroxila ou 
amina 
• Tipicamente, um grupo polarizado é 
adicionado ou encoberto 
• O sistema enzimático do citocromo P450 
microssomal, a via mais comum no fígado, 
medeia um grande número de reações 
oxidativas 
• Alguns fármacos podem ser administrados 
em forma intiva (profármacos) e alterados 
metabolicamente para a forma ativa por 
meio dessas reações 
• Essa estratégia pode facilitar a 
biodisponibilidade oral, diminuir a toxicidade 
gastrointestinal e/ou prolongar a meia-vida 
de eliminação de um fármaco 
Reações de 
conjugação/hidrólise (fase II) 
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• Modificam os compostos por meio de 
ligações de grupos hidrofílicos, como o acido 
glicurônico, criando conjugados mais polares 
• Ocorrem independentemente das reações de 
oxidação/redução 
• As enzimas envolvidas nas reações de fase I 
e de fase II frequentemente competem pelos 
sbstratos 
• Inativar o fármaco ou, normalmente, 
aumentar sua solubilidade e excreção na 
urina ou na bile 
• Em algumas ocasiões, ativação metabólica 
de profármacos 
Excreção 
• A excreção renal é o mecanismo mais 
comum de eliminação de fármacos e baseia-
se na natureza hidrofílica do fármaco ou seu 
metabólito 
• Apenas um numero relativamente pequeno 
de fármacos é excretado primariamente na 
bile ou pelas vias respiratóriasou dérmicas 
• Muitos fármacos administrados oralmente 
sofrem absorção incompleta pelo trato 
gastroinstestinal superior, e o fármaco 
residual é eliminado por excreção fecal 
Excreção renal 
• A arteríola aferente introduz no glomérulo 
tanto o fármaco livre (não ligado) quanto o 
ligado às proteínas plasmáticas 
• Apenas a forma livre é filtrada no túbulo 
renal 
➔ O fluxo sanguíneo renal, a taxa de 
filtração glomerular e a ligação do 
fármaco às proteínas plasmáticas 
afetam a quantidade de fármaco que 
penetra nos túbulos, no nível do 
glomérulo -> 
aumento/aumento/diminuição -> 
excereção mais rápida 
 
• A concentração urinária do fármaco 
aumenta no túbulo proximal devido à difusão 
passiva das moléculas de fármaco sem 
carga elétrica, à difusão facilitada de 
moléculas com carga ou sem carga e à 
secreção ativa de moléculas aniônicas e 
catiônicas do sangue para o espaço urinário 
• Sequestro pelo pH -> limita a reabsorção nos 
túbulos proximais e distais 
➔ O liquido tubular renal é acido no túbulo 
proximal -> sequestro da forma iônica 
das bases fracas 
➔ Como essa região do túbulo contem 
proteínas transportadoras que diferem 
daquelas encontradas nos segmentos 
anteriores do néfron, as formas iônicas 
de um fármaco resistem à reabsorção 
por difusão facilitada -> aumento da 
excreção 
• A mudança na velocidade do fluxo urinário 
através dos túbulos também pode alterar a 
taxa de reabsorção dos fármacos 
Excreção biliar 
• Alguns são secretados pelo fígado na bile por 
intermédio de membros da superfamília de 
transportadores do conjunto de ligação do 
ATP, que inclui sete famílias de proteínas, 
como a de resistência a múltiplos fármacos 
• Como o ducto biliar desemboca no trato 
gastrointestinal no duodeno -> esses 
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fármacos devem passar por toda a extensão 
do intestino delgado e do intestino grosso 
antes de serem eliminados 
• Em muitos casos, sofrem circulação êntero-
hepática -> são reabsorvidos no intestino 
delgado -> retidos na circulação porta -> 
circulação sistêmica 
Aplicações clínicas da 
farmacocinética 
Depuração 
É o parâmetro farmacocinético que limita de modo 
mais significativo o tempo de ação do medicamento 
nos alvos moleculares, celulares e orgânicos 
• Taxa de eliminação de um fármaco do corpo 
em relação à concentração plasmática dele 
• Taxa do fármaco da qual o plasma teria de 
ser depurado para justificar a cinética da 
mudança observada na quantidade total do 
fármaco no corpo, partindo do principio de 
que todo o fármaco do corpo está presente 
na mesma concentração que a do plasma 
 
 
Cinética do metabolismo e da 
excreção 
• Cinética de primeira ordem (maioria dos 
fármacos) -> quantidade de fármaco 
metabolizada ou excretada em certa unidade 
de tempo é diretamente proporcional à 
concentração do fármaco na circulação 
sistêmica nesse exato momento 
• Cinética de saturação -> os mecanismos de 
depuração tornam-se saturados na 
concentração terapêutica da substancia ou 
em concentração próxima a ela 
• Cinética de ordem zero -> saturação 
Meia-vida 
• Tempo necessário para reduzir à metade a 
concentração do fármaco no plasma 
• Permite calcular a frequência de doses 
necessárias para manter a concentração 
plasmática do fármaco dentro da faixa 
terapêutica 
 
Dosagem terapêutica 
• Procura manter seu pico plasmático abaixo 
da concentração toxica, e a concentração 
mínima acima de seu nível minimamente 
efetivo 
• Os esquemas posológicos ótimos, em geral, 
mantêm a concentração plasmática do 
fármaco no estado de equilíbrio dinâmico 
dentro da janela terapêutica -> alcançado 
quando a taxa de aporte do fármaco é igual 
a sua eliminação 
➔ Concentração do medicamento é afetada 
por: biodisponibilidade, depuração, dose 
e intervalo entre as doses 
• Supondo que a eliminação siga a cinética de 
primeira ordem, a taxa de eliminação 
também se eleva à medida que a 
concentração plasmática do fármaco 
aumenta 
• Na maioria dos esquemas posológicos, os 
níveis de fármacos acumulam-se depois de 
cada dose sucessiva, e o estado de equilíbrio 
dinâmico só é alcançado quando a 
quantidade de medicamento que entra no 
sistema é igual a que está sendo removida 
➔ É preciso lembrar-se desse princípio ao 
modificar o esquema posológico, visto 
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que devem ocorrer pelo menos quatro a 
cinco meias-vidas de eliminação para 
que seja alcançado o novo estado de 
equilíbrio dinâmico 
Dose de ataque 
• Para compensar a distribuição do fármaco 
nos tecidos 
• Para obter os níveis terapêuticos com 
apenas uma ou duas doses 
 
Dose de manutenção 
• Repor a quantidade de substancia perdida 
por metabolismo e excreção 
 
 
B. com dose de ataque 
 
 
Referência: 
Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da 
Farmacologia. GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara 
Koogan, 3ª edição, 2014.