Farmacocinética: Estudo do Caminho dos Fármacos

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FARMACOCINÉTICA 
Definição: estuda o caminho percorrido pelo fármaco no organismo animal. Ou seja, 
estudo do movimento de uma substância química, em particular, um fármaco no 
interior de um organismo vivo. 
• Fármaco – droga 
• Cinético – móvel 
Processos farmacocinéticos: 
• Absorção 
• Distribuição 
• Biotransformação 
• Excreção 
Inter-relações: 
 
1ª fase é a bio farmacêutica – Liberação e ABSORÇÃO -> compartimento central 
(corrente sanguínea) DISTRIBUIÇÃO -> forma do fármaco LIVRE -> liga-se a 
proteínas plasmáticas (tornando-se solúvel) 
➔ O fármaco livre é levado pelas proteínas e no local de ação terapêutica onde 
se desliga das proteínas e é ligando aos receptores 
➔ O fármaco livre pode ser distribuído também nos reservatórios teciduais 
➔ O fármaco livre pode se ligar em local de ação inesperada 
➔ O fármaco livre pode ser metabolizado (BIOTRANSFORMAÇÃO) no fígado 
com a finalidade de produzir substâncias mais hidrossolúveis para a 
EXCREÇÃO. 
 
ABSORÇÃO 
• É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a 
circulação sanguínea sistêmica. 
• A velocidade e a eficiência da absorção vão depender entre outros fatores da 
via de administração. 
• A biodisponibilidade, ou seja, a fração do fármaco que alcançará a circulação 
sistêmica, de acordo com a forma de administração realizada, as 
propriedades químicas do fármaco e algumas características próprias do 
paciente 
Obs: os fármacos administrados por via intravenosa não sofrem absorção. São 
injetados diretamente na corrente sanguínea. 
Para a absorção oral são requeridas duas etapas: 
➔ Atravessar a membrana do epitélio gastrintestinal por via transcelular ou 
paracelular, acessando os capilares até a veia porta; 
➔ Passar pelo sistema porta hepático intacto, alcançando a circulação sistêmica. 
Caso o fármaco seja metabolizado (‘biotransformado’), diz-se que houve ‘efeito 
de primeira passagem. Etapa inexistente na administração endovenosa. 
 
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM 
• Fenômeno do metabolismo dos fármacos no qual a concentração do fármaco 
é significantemente reduzida pelo fígado antes de atingir a circulação 
sistêmica. Após um fármaco ser ingerido, ele é absorvido pelo sistema 
digestivo e entra no sistema porta hepático. Antes de atingir o resto do corpo, 
ele é carregado através da veia porta hepática para o fígado. Essa primeira 
passagem pelo fígado diminui significativamente a biodisponibilidade do 
fármaco. 
 
Membrana celular: o fármaco deve atravessar a Membrana para atingir o plasma. 
Membrana plasmática 
• Bicamada lipídica (hidrofóbica interna e hidrofílica externa) 
• Fluidez 
• Proteínas (alvos para ação de drogas) 
• Relativamente impermeável as moléculas polares 
• Permeabilidade seletiva: Filtrar/Controlar a entrada e saída de substâncias; 
Partículas lipossolúveis: atravessa diretamente a bicamada de fosfolipídeos 
(O2 , CO2 , álcool, ácidos graxos, hormônios esteróides); Partículas 
hidrossolúveis: necessitam de canais iônicos ou transportadores especiais 
Mecanismo para travessia do fármaco: transporte passivo (sem gasto de energia) 
e transporte ativo (com gasto de energia) 
 
 
 
Passagem do fármaco pelas membranas biológicas: 
Difusão lipídica 
• A lipossolubilidade de um fármaco é o principal fator determinante da taxa de 
difusão lipídica através das membranas biológicas 
• A maioria dos fármacos são bases e ácidos fracos, e somente a forma 
não ionizada (forma não carregada eletricamente) pode se difundir 
através dos lipídeos de membrana 
 
Solubilidade de um fármaco (fase orgânica/fase aquosa): 
• O ideal é que um fármaco apresente um equilíbrio entre as suas propriedades 
hidrossolúveis (dissolução) e lipossolúveis (absorção) 
 
• Fármacos muito lipossolúveis = sequestro pelo tecido adiposo (ex. tiopental) 
Fatores que afetam a absorção: 
 
 
Obs: No caso das preparações sólidas, a absorção depende inicialmente da 
dissolução do comprimido ou da cápsula, que então libera o fármaco. Exceto nos 
pacientes com síndromes de má absorção, o médico interessa-se basicamente pela 
biodisponibilidade, em vez de pela absorção. 
• Peso molecular – fármacos menores tem maior facilidade de atravessar a 
membrana plasmática 
Obs: Quando o fármaco apresenta o mesmo peso molecular, ele vai se diferenciar 
pelo coeficiente de partição octanol/água. Quanto maior o coeficiente, maior a 
permeabilidade em lipídios, maior a sua lipossolubilidade. 
• Embora o pH seja um fator importante, a principal determinante do local de 
absorção de um fármaco no TGI parece ser a área de absorção; Intestino 
(vilosidades e microvilosidades) vs estômago 
 
Exemplo: o ácido acetilsalicílico (Aspirina) tem sua absorção aumentada por 
fármacos que aceleram o esvaziamento gástrico e retardada por fármacos ou 
alimentos que o reduzem. 
 
Estudo de caso: 
 
Por que a via intravenosa resultou em um perfil tão diferente das demais vias? 
Por quais motivos a via oral poderia ter apresentado o menor pico de concentração 
plasmática? 
O que significa “concentração mínima efetiva”, a qual está representada na figura 
pela linha tracejada? 
Cite três vantagens e três desvantagens da via oral. 
Cite três vantagens e três desvantagens da via intravenosa. 
Passagem através da MP: 
• pH e ionização 
• A reação de ionização para um ácido fraco e uma base fraca é: 
 
• Fármaco na forma molecular, tem a capacidade de atravessar as membranas 
como um fármaco lipossolúvel 
• Fármaco ionizado (H- ou H+) por apresentar a carga elétrica, não tem a 
capacidade de atravessar membrana pois é uma molécula hidrossolúvel 
• A constante de dissociação pKa (pKa é o pH em que as concentrações das 
formas ionizadas e não ionizadas são iguais) é dada pela equação de 
Henderson-Hasselbalch 
 
Difusão passiva: Difusão simples 
• A maioria das drogas penetra nas células através da membrana celular por 
difusão, na forma não-ionizada (NI) 
 
• Bases Fracas: Boa absorção em pH alto 
• Ácidos Fracos: Boa absorção em pH baixo 
 
 
Aplicação da Equação de Henderson-Hasselbalch: 
1) Calcular de que maneira o pH de uma solução fisiológica responde as 
mudanças na concentração de um ácido fraco e/ou seu sal correspondente 
 Diagnóstico clínico (pH do sangue e da urina) 
2) Determinar a quantidade de fármaco que será encontrada entre dois 
compartimentos que diferem no pH 
Absorção dos fármacos 
 
• A acidificação urinária acelera a excreção de bases fracas e retarda a dos 
ácidos fracos. 
• O aumento do pH plasmático (bicarbonato) faz com que fármacos fracamente 
ácidos sejam extraídos do SNC para o plasma. 
• A diminuição do pH plasmático (acetazolamida) faz com que fármacos 
fracamente ácido se acumule no SNC. 
Fármacos base fracas concentram mais em pH baixo 
Fármacos ácidos fracos concentram mais em pH alto 
Valores de pKa para alguns fármacos: 
 
DISTRIBUIÇÃO 
 
• Depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o 
fármaco é distribuído aos líquidos intersticial e intracelular em função de suas 
propriedades físico-químicas: 
- Taxa de liberação do fármaco a cada um dos órgãos e compartimentos; 
- Capacidades de interação diferentes de cada região com o fármaco; 
- Débito cardíaco; 
- Fluxo sanguíneo regional; 
- Permeabilidade capilar; 
- Volume do tecido. 
Os itens supracitados afetam a taxa de liberação e a quantidade do fármaco 
distribuído aos tecidos. 
• Inicialmente, o fígado, os rins, o encéfalo e outros órgãos bem perfundidos 
recebem a maior parte do fármaco; a liberação aos músculos, à maioria dos 
órgãos internos, à pele e à gordura é mais lenta. Essa segunda fase de 
distribuição pode demorar de minutos a horas antes que a concentração do 
fármaco nos tecidos esteja em equilíbrio com seu nível sanguíneo. 
• Uma vez que as moléculas do fármaco alcançam a circulação sistêmica, elas 
são transportadas pelo organismo atravésde proteínas plasmáticas 
(albumina - liga fármacos ácidos, alfa 1 glicoproteína ácida - liga fármacos 
básicos) 
 
• Alta afinidade do fármaco com as proteínas plasmáticas diminuiu a 
distribuição e o metabolismo do fármaco, aumentando seu tempo de ação 
• Um fármaco ligado às proteínas plasmáticas pode ser deslocado dependendo 
da sua afinidade pelos locais de ligação, concentração do fármaco livre e 
concentração das proteínas 
• Fatores que podem alterar a ligação às proteínas plasmáticas: 
-Redução na concentração de proteínas plasmáticas devido a fatores fisiológicos 
(ex: idade), patológicos (ex: doença renal, hepática) ou nutricionais; 
-Competição pelo sítio de ligação das proteínas plasmáticas. 
-Barreiras biológicas sangue-tecidos: barreira hematoencefálica (BHE), placentária e 
hematotesticular, fluxo sanguíneo. 
 
• Aprisionamento iônico 
- No sangue (pH 7,4), a maioria dos fármacos estão na forma ionizada (menos 
lipossolúvel). Esse “aprisionamento iônico” impede que o fármaco contido na 
corrente sanguínea retorne para o TGI. 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
• A maioria dos fármacos é excretada na urina, em sua forma inalterada ou como 
metabólitos polares; 
• Os fármacos lipossolúveis (apolares) não são eliminados eficientemente pelos 
rins. Desta maneira, eles precisam ser primeiramente biotransformados a 
intermediários mais hidrossolúveis (polares), que então são excretados; 
• Objetivo: inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, 
neurotransmissores etc.) e eliminar substâncias estranhas ao organismo 
(xenobióticos); 
• Reações de Fase I e Reações de Fase II, independentes uma da outra. 
 
Reações de Fase I: Convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares 
e agem introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar (–OH ou –NH2 
) na molécula. Podem aumentar, diminuir ou manter inalterada a atividade 
farmacológica do fármaco. Incluem oxidação, redução ou reações hidrolíticas. 
- Geralmente resultam na inativação do fármaco; 
-Álcool desidrogenase, aldeído desidrogenase, MAO, CYP; 
-As enzimas do citocromo P-450 (CYP) constituem o principal mecanismo de 
biotransformação de substâncias endógenas e xenobióticas; 
-CYP: enzimas encontradas principalmente no fígado, mas também são expressas 
no córtex adrenal, rins, mucosa intestinal, etc. 
Reações de Fase II: As enzimas catalisam a conjugação do substrato (produto 
da fase 1) com uma segunda molécula. Utiliza substratos endógenos: ácido 
glicurônico (maioria), ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácidos e gera 
compostos ainda mais hidrossolúveis e sempre inativos. Normalmente, as reações 
da fase 2 interrompem a atividade biológica do fármaco, embora existam 
exceções. 
-Reações de conjugação (“transferases”); formam produtos inativos e facilmente 
excretáveis. 
-Recém-nascidos até as 2 primeiras semanas ainda não desenvolveram 
totalmente a capacidade de biotransformar fármacos 
Fatores que modificam a biotransformação: ligação à proteínas plasmáticas, 
ligação do fármaco ao tecido adiposo (reservatório), hepatopatias, idade (reduzida 
em crianças e idosos), gênero, estado nutricional (Vitamina A, C e E, cobre, ferro 
e zinco), deficiência de cofatores = biotransformação mais lenta, indução 
enzimática e inibição enzimática. 
• Indutores enzimáticos - CYP 
- Aumentam a velocidade de biotransformação hepática; 
- Aumentam a velocidade de produção de metabólitos; 
- Aumentam a depuração (clearance) total; 
- Diminuem as concentrações plasmáticas do fármaco livre e o tempo desse 
fármaco no sangue (diminuição do tempo de meia vida); 
- Diminuem os efeitos farmacológicos (exceto das pró-drogas). 
• Inibidores enzimáticos - CYP 
- Diminuem a velocidade de produção de metabólitos; 
- Diminuem a depuração total; 
- Aumentam as concentrações séricas do fármaco livre e o tempo desse 
fármaco no sangue (aumenta do tempo de meia-vida); 
- Aumentam os efeitos farmacológicos (exceto das pró-drogas); 
- Interações farmacológicas: O omeprazol é um substrato e também inibidor da 
CYP2C19. Portanto o omperazol pode inibir a conversão do clopidogrel a sua forma 
ativa (interação clinicamente relevante); 
- Os IBP que apresentam mínima inibição da CYP2C19 (Pantoprazol e 
Rabeprazol) são preferíveis para pacientes que fazem uso de clopidogrel. 
 
EXCREÇÃO 
• Clearance ou depuração plasmática 
- A remoção de uma droga o organismo é quantificada como seu clearance, expresso 
pelo volume do plasma do qual a droga é completamente eliminada por unidade de 
tempo. 
- Relevância para estabelecer a dose droga em tratamento de longo prazo. 
• Excreção Renal 
- É a saída dos fármacos do organismo (forma inalterada + seus metabólitos); 
- Os rins representam o principal órgão responsável pela excreção de fármacos (fecal, 
pulmonar > salivar, mamária, sudorípara, lacrimal); 
- O processo de filtração do sangue e formação da urina acontece nos néfrons (um 
milhão de néfrons em cada rim) 
 
 
- Os fármacos podem ser: (1) filtrados no glomérulo renal; (2) secretados no túbulo 
proximal; (3) reabsorvidos a partir da luz tubular e transportados de volta para o 
sangue; (4) excretados na urina; 
• Excreção biliar 
- Alguns fármacos são secretados ativamente pelo fígado na bile por intermédio de 
membros da família de transportadores presentes na membrana do hepatócito. Como 
o ducto biliar desemboca no trato gastrintestinal no duodeno, esses fármacos devem 
passar por toda a extensão do intestino delgado e do intestino grosso antes de serem 
eliminados, podendo ser eliminados nas fezes. 
- Em muitos casos, esses fármacos sofrem circulação êntero-hepática, em que 
são reabsorvidos no intestino delgado e subsequentemente retidos na 
circulação porta e, a seguir, na circulação sistêmica. 
- Se for extensa, essa reciclagem êntero-hepática pode prolongar significativamente 
a permanência de um fármaco e seus efeitos no organismo, antes da eliminação por 
outras vias. 
- Certos fármacos, como os hormônios esteróides, a digoxina e alguns agentes 
quimioterápicos para o câncer, são excretados, em grande parte, na bile. 
• Tempo de meia-vida 
- É o tempo em que uma determinada concentração do fármaco se reduz pela metade. 
- O washout period ou período de eliminação é o tempo necessário para que o 
organismo elimine todo o medicamento e os seus metabólitos ativos. 
 
• Fatores que afetam a biodisponibilidade 
- Forma Farmacêutica 
- Natureza da formulação da droga: excipientes, forma do sal, tamanho da partícula, 
- Solubilidade da droga 
- Instabilidade química 
- Características do paciente: tempo de esvaziamento gástrico, pH do TGI, motilidade 
do TGI, perfusão sanguínea, flora do TGI, estados de má absorção, função hepática 
e renal, genótipo (acetiladores) 
- Interação com outras substâncias no TGI (drogas e alimentos) 
- Farmacocinética: absorção, distribuição (competição pela ligação a proteína), 
metabolismo hepático (indução ou inibição, CYPs), excreção renal ou biliar 
QUESTÕES DE ESTUDO 
1. Quais são as principais vias de administração e como interferem na 
farmacocinética? 
Quanto ao efeito desejado: 
a) Local; 
b) Sistêmico; 
Quanto ao tubo digestivo: 
a) Enteral: fármaco passa pelo tubo digestivo (cavidade bucal e TGI); 
b) Parenteral: fármaco passa ao lado – evita o tubo digestivo. 
2. Como as formas farmacêuticas interferem na farmacocinética? 
As formas farmacêuticas interferem na manipulação de medicamentos como objetivos 
o uso racional, evitando perdas e desperdícios, o ajuste de dose, de acordo com as 
necessidades clínicas dos pacientes, como também promover maior facilidade na 
administração de medicamentos, para atender as especificidades de cada paciente. 
Por esses motivos, as formas farmacêuticas são selecionadas com base na via de 
administração requerida, bem como em critérios como estabilidade físico-química do 
princípio ativo. 
Divididasem: 
 
3. O que é farmacocinética e quais são seus processos? 
A farmacocinética estuda o destino do fármaco dentro do organismo. É composta 
pelos processos de: absorção, distribuição, biotransformação (metabolismo) e 
excreção. Esses processos, juntamente com a posologia do fármaco, determinam a 
intensidade farmacológica em função do tempo. 
4. O que é a Janela Terapêutica? 
 
A variação entre a dose tóxica mínima e a dose terapêutica mínima é chamada de 
janela terapêutica e tem valor prático maior na escolha da dose para um paciente. 
Quando a janela terapêutica é muito pequena, o medicamento é considerado de baixo 
índice terapêutico, ou seja, a dose tóxica e a dose terapêutica são muito próximas, 
como é o caso da Varfarina. É importante ressaltar que a ligação de um fármaco às 
proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e em seu local de ação, 
tendo em vista que apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados das 
membranas. Por essa razão, depois que se atingir o equilíbrio de distribuição, a 
concentração do fármaco ativo (livre) no líquido intracelular é igual à concentração 
plasmática, exceto quando há transporte mediado por carreadores. A ligação de um 
fármaco às proteínas plasmáticas limita sua filtração glomerular e também pode 
reduzir seu transporte e metabolismo. 
 
5. O que é circulação entero-hepática? 
É o movimento das moléculas de sais biliares do fígado para o intestino e de volta ao 
fígado. Os sais biliares são excretados pelos hepatócitos através da membrana 
canalicular, passam pelos ductos biliares 13 e seguem pelo intestino, onde são 
reabsorvidos ativamente no íleo terminal ou passivamente no intestino grosso e 
retornam ao hepatócito pelo sangue porta. **Quando excretado por via biliar, 95% é 
reabsorvido no íleo. 
 
6. O que é metabolismo de primeira passagem? 
Fenômeno do metabolismo dos fármacos no qual a concentração do fármaco é 
significantemente reduzida pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica. Após 
um fármaco ser ingerido, ele é absorvido pelo sistema digestivo e entra no sistema 
porta hepático. Antes de atingir o resto do corpo, ele é carregado através da veia porta 
hepática para o fígado. Essa primeira passagem pelo fígado diminui 
significativamente a biodisponibilidade do fármaco. 
7. Quais os principais órgãos envolvidos com a metabolização de fármacos 
e o que existe nestes órgãos que são responsáveis por este processo? 
 
8. Conceitue: 
 
a. Droga - compostos químicos que atuam de forma benéfica no organismo. 
b. Fármaco - atuam de forma maléfica no organismo. 
c. Volume de distribuição - é o volume de líquido teórico em que o total do fármaco 
administrado teria de ser diluído para produzir a concentração no plasma. 
d. Depuração (clearance) - é a medida da capacidade do organismo em eliminar um 
fármaco. 
e. Tempo de meia-vida - é o tempo gasto para que a concentração plasmática de um 
fármaco no organismo se reduza à metade. 
f. Biodisponibilidade - a fração do fármaco inalterado que alcança a circulação 
sistêmica logo depois da administração por qualquer via. 
g. Efeito adverso - efeito prejudicial ou indesejável que ocorre durante ou após uma 
intervenção ou o uso de um medicamento, em que há possibilidade razoável de 
relação causal entre o tratamento e o efeito. 
9. Qual é a principal diferença entre as seguintes classes de 
medicamentos: 
a. Medicamento referência - medicamento original. 
b. Medicamento genérico - contém o mesmo princípio ativo e pode ser usado no lugar 
do medicamento de referência, mas não tem nome da marca. 
c. Medicamento similar. 
d. Conceitue excipientes e adjuvantes técnicos utilizados em formulações 
farmacêuticas - são substâncias auxiliares diretamente envolvidas na composição das 
formas farmacêuticas. 
e. Intercambialidade de medicamentos - permite ao farmacêutico substituir o 
medicamento de referência pelo seu medicamento genérico correspondente e vice-
versa, e o medicamento de referência pelo seu medicamento similar intercambiável e 
vice-versa.