Resumo de Farmacologia - Farmacocinética

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Farmacocinética 
ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLIZAÇÃO E EXCREÇÃO DE 
FÁRMACOS 
 
Estudo do destino dos fármacos no organismo após 
a sua administração – interpretação do significado 
das concentrações de fármacos ou de seus 
metabólitos nos diversos fluidos biológicos em 
função do tempo. 
Cinética: Movimento do fármaco no organismo. 
Administração ® liberação ® absorção ® 
distribuição ® biotransformação ® eliminação. 
 
Dinâmica: Mecanismo de ação. 
Administração ® eficácia ® resposta biológica. 
 
 
 
Metabólitos: Podem ou não ter eficácia – depende 
do medicamento e da solubilidade. 
 
 
 
PROCESSOS 
A – absorção. 
D – distribuição. 
M – metabolização/biotransformação. 
E – excreção/eliminação ® dependem do 
transporte através da membrana. 
 
 
 
PARÂMETROS VARIÁVEIS 
- Maturação de enzimas; 
- Desenvolvimento de receptores; 
- Variação da concentração de água corpórea; 
- pH nos diversos compartimentos e de tecido 
adiposo. 
Variações: Dependem do mecanismo de ação dos 
fármacos (dinâmica), da frequência de 
administração, da janela terapêutica, do tempo de 
meia vida e etc. 
 
 
 
Compreender a relação específica entre 
concentração-resposta auxilia no manejo e na 
otimização do uso de fármacos. 
 
Fármaco: Moléculas que interagem com 
componentes moleculares específicos de um 
organismo, produzindo alterações bioquímicas e 
fisiológicas. 
Receptores: Macromoléculas que, através de sua 
ligação a determinado fármaco, medeiam essas 
alterações bioquímicas e fisiológicas. 
Sítio de ligação: Local onde o fármaco liga-se ao 
receptor – cada um possui características químicas 
singulares, determinadas por propriedades 
específicas dos aminoácidos que o compõe. A 
estrutura tridimensional, a forma e a reatividade do 
fármaco determinam a orientação do fármaco em 
relação ao receptor e estabelecem a intensidade de 
ligação. 
Sítio ativo: Local onde uma transformação 
enzimática é catalisada. 
Janela terapêutica: Faixa de doses (concentrações) 
de um fármaco que produz uma resposta 
terapêutica, sem efeitos adversos (toxicidade). Para 
fármacos com pequena janela – deve-se efetuar 
uma estreita monitorização dos níveis plasmáticos 
do fármaco para manter uma dose efetiva. 
Biotransformação: Propriedade de modificar 
quimicamente uma variedade de substituintes nas 
moléculas dos fármacos, tornando-os inativos ou 
facilitando a sua eliminação. Podem ser processos 
de oxidação/redução ou reações de 
conjugação/hidrólise. 
 
CLÍNICA 
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO x MORFINA 
- Ambos aliviam a dor: dor moderada x dor 
intensa. 
- Mecanismos de ação diferentes. 
 
MORFINA x DIFOXINA 
 
Ambas com janela terapêutica estreita, porém com 
frequência de administração diferentes: 
- Digoxina: 0,1 – 0,25mg, 1x/dia; 
- Morfina: 10 – 50mg, até 6x/dia. 
Morfina: Eliminada muito rapidamente – deve ser 
administrada com mais frequência para manter a 
janela terapêutica. 
Digoxina: Apenas uma pequena parte é eliminada 
diariamente (cinética). 
 
VARFINA 
Possui rápida absorção, gerando um aumento nas 
concentrações plasmáticas de início. Porém, o pico 
do efeito (prolongamento do tempo de coagulação) 
ocorre após 2 dias. 
IMPORTANTE: Considerar esse atraso no efeito 
antes de ajustar a dose, a fim de evitar hemorragia 
interna (cinética). 
ESTATINAS 
- Atorvastina é rapidamente eliminada; 
- Redução máxima do colesterol sanguíneo 
ocorre entre 2-3 semanas (devido à baixa 
velocidade de renovação do colesterol no 
organismo). 
IMPORTANTE: Aguardar pelo menos 1 mês para 
ajustar a dose (dinâmica). 
 
TRANSLOCAÇÃO DAS MOLÉCULAS DO FÁRMACO 
 
Transporte de moléculas: Difusão simples – mais 
frequente. 
- A molécula deve ter algum grau de 
solubilidade em lipídios para ser absorvida; 
- A membrana possui bicamada lipídica. 
Cloridrato: Não é parte ativa – auxilia na 
solubilidade em H2O, permitindo a absorção. 
 
Fármacos são ácidos ou bases fracas presentes em 
solução na forma ionizada ou não ionizada. 
 
 
 
Influências na distribuição do fármaco através da 
membrana: 
- Gradiente de pH através da membrana; 
- pKa do fármaco (constante de dissociação 
ácida – pH em que metade do fármaco está em sua 
forma ionizada: + hidrossolúvel). 
No estado de equilíbrio: 
- Um fármaco ácido acumula-se no lado mais 
básico da membrana; 
- Um fármaco mais básico acumula-se no lado 
mais ácido da membrana. 
 
 
 
FENOBARBITAL 
• Compartimento estomacal (meio altamente 
ácido): Forma não-ionizada ® permeação 
facilitada. 
• Plasma (meio neutro): Forma ionizada ® 
menor probabilidade de sofrer difusão. 
 
 
 
INTOXICAÇÃO POR ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 
(FRACO) 
• Compartimento estomacal: ácido em meio 
ácido – forma não ionizada. Fármaco lipofílico 
possui maior absorção. 
• Ácido em meio básico – forma ionizada. 
Fármaco hidrofílico possui menor absorção ® 
eliminação do ácido acetilsalicílico. 
Tratamento: Bicarbonato de sódio. 
- i.v.: medir o pH – deve estar em 8,5 para 
aumentar a excreção. 
 
 
 
ABSORÇÃO 
Transferência do fármaco desde o seu local de 
aplicação até o compartimento central. 
TGI: Maior parte ocorre por via difusão passiva – a 
difusão é facilitada quando o fármaco está na sua 
forma não ionizada e lipofílica. Depende de: 
- Hidrossolubilidade do fármaco; 
- Concentração no local de ação; 
- Área disponível à absorção; 
- Fluxo sanguíneo na superfície absortiva; 
- Estado físico do fármaco 
 
Solução ® suspensão ® preparação sólida (cápsula 
> comprimido > drágea). 
Epitélio do estômago: Recoberto por uma espessa 
camada de muco (pequena área disponível para 
absorção). 
Vilosidades intestinais: Superfície muito ampla 
(cerca de 200m2) para absorção. 
 
FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO 
 
Motilidade gastrointestinal: 
- Enxaqueca, neuropatia diabética, fármacos 
(bloqueadores muscarínicos) – causam estase 
gástrica: ¯ absorção. 
- Metoclopramida (plasil – antiemético): ­ 
motilidade = ¯ absorção. 
- Diarreia: Comprometimento da absorção. 
Fluxo sanguíneo esplâncnico: 
- Refeição ­ fluxo: ­ absorção. 
- Hipovolemina, IC diminuem o fluxo: ¯	
absorção.	 
Fatores físico-químicos: 
- Tetraciclina se liga ao cálcio – alimentos ricos 
em cálcio ¯	absorção.		
- Colestiramina se liga a fármacos como 
varfarina e tiroxina - ¯	absorção.	 
 
PREPARAÇÕES COM REVESTIMENTO ENTÉRICO 
Vantagens: 
- ¯	irritação	estomacal	(ácido	acetilsalicílico	
tamponado);	
- Proteção contra as secreções ácidas; 
- Transferência de alguns fármacos aos seus 
locais de ação no íleo e intestino grosso. 
Preparação de liberação controlada: Liberação 
continuada = ação prolongada. 
Vantagens: 
- Úteis em medicamentos com meia-vida 
curta (menor de 4h) – Ex.: Glifage RX. 
- ¯	 frequência de administração do fármaco 
(maior adesão do paciente); 
- Manutenção do efeito terapêutico ao longo 
da noite; 
- Menor incidência de efeitos indesejáveis 
(atenuação dos desníveis de concentração do 
fármaco). 
 
Ácido em meio ácido: Forma não ionizada: + 
lipofílico: ­ absorção. 
Base em meio ácido: Forma ionizada: + 
hidrofílico: ¯ absorção. 
Desvantagens: 
Pode ocorrer maior variabilidade na concentração 
sistêmica, como dumping da fosse (fármaco pode 
ser ineficaz com toxicidade subsequente). 
 
ÍNDICE TERAPÊUTICO 
- Relaciona a dose do fármaco requerida para 
produzir um efeito desejado (ED50) e a dose 
requerida para produzir um efeito indesejado 
(DL50). 
- Relação utilizada para avaliar segurança e 
utilidade de determinado fármaco: valor maior que 
10. 
 
 
JANELA TERAPÊUTICA 
- DL50 e ED50 próximas: fármaco com estreita 
janela terapêutica – maior risco de efeito tóxico na 
tentativa de atingir um efeito terapêutico. 
- Dl50 e ED50 distantes: ampla janela 
terapêutica – + seguro. 
 
 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
 
 
VIA ENTERAL – ADMINISTRAÇÃO ORAL 
Vantagens: 
- Método + comumente usado; 
- + Seguro, conveniente e econômico. 
Desvantagens: 
- Absorção limitada de alguns fármacos em 
função de suas características (Hidrossolubilidadereduzida ou permeabilidade baixa das membranas). 
- Vômitos causados pela irritação da mucosa 
GI; 
- Destruição de alguns fármacos por enzimas 
digestivas ou pH gástrico; 
- Alterações na absorção na presença de 
alimentos ou outros fármacos; 
- Fármacos podem ser metabolizados por 
enzimas da flora ou mucosa intestinal ou do fígado, 
antes de chegar à circulação sistêmica. 
 
VIA ENTERAL – ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL 
- Efeito rápido (absorção pela mucosa oral); 
- Passa diretamente para a circulação 
sistêmica, sem entrar com o sistema porta 
(drenagem venosa da boca dirige-se à veia cava 
superior), escapando do metabolismo pelas 
enzimas da parede do intestino e fígado. 
 
ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA 
Pele intacta: Epiderme representa uma barreira 
lipídica – somente fármacos + lipofílicos conseguem 
passar. 
Pele que sofreu algum dano: Maior fluxo 
percutâneo – maior absorção de fármacos. 
Pele hidratada: Mais permeável – aplicação de 
curativo oclusivo facilita absorção. 
Cuidar em casos de intoxicação acidental por 
inseticidas, agrotóxicos e produtos de limpeza 
(altamente lipofílicos). 
A temperatura do local de trabalho pode aumentar 
até 3x a velocidade de penetração cutânea de 
agentes químicos para cada 10 graus na 
temperatura. 
 
ADMINISTRAÇÃO RETAL 
à Efeito local (colite ulcerativa) ou sistêmico; 
à Útil em pacientes em quadro emético ou 
incapazes de tomar pela v.o.; 
à Crianças epiléticas; 
à 50% do fármaco que é absorvido pelo reto 
passará pelo fígado (redução de MPP). 
 
VIA PARENTERAL 
Absorção a partir dos tecidos subcutâneos e 
intramusculares por difusão simples. 
Vantagens: Biodisponibilidade é mais rápida, ampla 
e previsível – dose pode ser administrada com maior 
precisão. Utilizada em tratamento de emergências e 
em quadros de inconsciência. 
Desvantagens: Assepsia deve ser mantida, via 
dolorosa e auto aplicação dificultada. 
 
VIA INTRAVENOSA 
Via mais rápida e confiável – biodisponibilidade 
completa. 
Administração in bolus: Produz uma concentração 
muito alta, primeiro no coração e nos pulmões, 
depois na circulação sistêmica. A concentração 
máxima nos tecidos depende da velocidade de 
injeção (administração por infusão evita as 
incertezas da absorção). 
 
 
 
VIA SUBCUTÂNEA 
à Via mais rápida que a v.o.; 
à Velocidade de absorção depende da difusão 
através do tecido e a remoção pelo fluxo 
sanguíneo local; 
à Estratégia para retardar absorção: uso de 
vasoconstritor (Ex.: lidocaína + epinefrina). 
à Pellets: Implantado sob a pele para a 
liberação lenta. 
 
 
 
VIA INTRAMUSCULAR 
- Absorção depende da taxa de fluxo sanguíneo no 
local da injeção; 
- Absorção pode ser modulada pelo aquecimento 
local, massagem ou exercício – vasodilatação; 
- Medicamentos na forma de injeção oleosa ou na 
forma de depósito – absorção mais lenta. 
 
 
 
VIA INTRATECAL 
Como a BHE e o líquido cerebrospinal retardam ou 
impedem a entrada de fármacos no SNC, essa via 
permite a injeção diretamente no espaço 
subaracnóideo – produz efeitos locais mais rápidos. 
 
 
ABSORÇÃO PULMONAR 
à Acesso rápido à circulação; 
à Soluções em aerossol (nebulização e 
dispositivos inalatórios); 
à Evita MPP; 
à Ajustes rápidos na concentração plasmática; 
OBS: Glicocorticoides e broncodilatadores são 
administrados por essa via – atingir altas 
concentrações locais, minimizando efeitos 
adversos sistêmicos. 
 
 
 
APLICAÇÃO TÓPICA 
Mucosas: Efeito local, com absorção rápida – 
cuidar efeitos sistêmicos. 
Olhos: Aplicação tópica – efeito local. 
- Suspensões e pomadas: sistema de liberação 
prolongada do fármaco; 
- Absorção através do epitélio do saco conjuntival, 
porém pode haver absorção sistêmica; 
Ex.: Timolol (betabloqueador): Usado para 
glaucoma, mas pode causar broncoespasmo em 
asmáticos. 
 
BIODISPONIBILIDADE 
Quantidade e velocidade com que o fármaco chega 
intacto ao seu local de ação, alcançando a circulação 
sistêmica. 
 
 
 
 
METABOLISMO OU ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICO 
PRIMEIRA PASSAGEM (MPP) 
Para que o fármaco passe do intestino delgado para 
a circulação sistêmica, além de atravessar a mucosa 
intestinal, deve vencer a sucessão de enzimas. 
 
 
 
 
DISTRIBUIÇÃO 
Água: Varia de 50 a 70% do peso corporal. 
 
 
O padrão de equilíbrio de distribuição entre os 
diversos compartimentos depende: 
à Fluxo sanguíneo tecidual: órgãos mais 
irrigados recebem fármaco mais rápido; 
Ex.: Fígado, rins, pulmão, cérebro, coração e etc. 
à Permeabilidade da membrana – lipofilia; 
à Gradientes de pH transmembrana; 
à Ligação às proteínas plasmáticas ou 
teciduais. 
 
 
 
LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
Redução de albumina: Desnutrição > o fármaco fica 
em maior quantidade na sua forma livre, chegando 
mais rápido e mais concentrado no local de ação = 
efeitos tóxicos. 
Outros casos: Câncer, insuficiência cardíaca, 
processos inflamatórios, doenças hepáticas graves, 
queimaduras, gravidez, pós-cirúrgico e estresse. 
 
LIGAÇÃO AOS TECIDOS 
Alguns fármacos se acumulam nos tecidos em 
concentrações mais altas que nos líquidos – a 
ligação ocorre com os componentes celulares 
(proteínas e fosfolipídios) e é reversível. 
à Funcionam como reservatório, prolongando 
a ação do fármaco no organismo; 
à Pode causar efeitos tóxicos locais devido ao 
acúmulo. Ex.: gentamicina nos rins e sistema 
vestibular. 
Possíveis reservatórios: Tecido adiposo – tiopental. 
Ossos – tetraciclinas e agentes tóxicos como 
chumbo. 
 
SNC E CEREBROSPINAL 
Distribuição dos fármacos do sangue para o SNC – 
acesso limitado pela BHE. 
BHE: Células endoteliais dos capilares cerebrais têm 
junções de oclusão contínuas. A passagem do 
fármaco depende do transporte transcelular. 
OBS: Fármacos lipofílicos possuem maior 
probabilidade de atravessar a BHE. 
Ex.: Anti-histamínicos de segunda geração 
(loratadina) atingem concentrações cerebrais 
menores que os de primeira geração 
(difenidramina) > não causam efeitos sedativos. 
- A inflamação das meninges e do encéfalo, 
isquemia e hipertensão – podem causar alteração 
na permeabilidade. 
 
TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA 
Fármacos administrados à mãe podem atravessar a 
placenta e chegar à circulação fetal. Plasma fetal (pH 
7,0 – 7,2) é mais ácido que o materno (pH 7,4) > 
sequestro iônico de fármacos básicos. 
Leite materno: Os fármacos atingem o leite 
materno na dependência de suas propriedades 
físico-químicas – lipofílicos. 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO OU METABOLIZAÇÃO 
Processo que consiste na transformação de 
fármacos lipofílicos, visando favorecer sua 
eliminação. 
Resultado: Gera metabólitos inativos mais polares, 
facilmente excretados. 
OBS.: O organismo pode produzir metabólitos com 
atividade biológica potente ou com propriedades 
tóxicas. 
 
PRÓ-FÁRMACO 
Fármacos que necessitavam de biotransformação 
prévia para promover efeito farmacológico –
produzidos para maximizar a quantidade de 
fármaco que chega ao local de ação. 
Ex.: Ampicilina (fármaco) x pivampicilina (pró-
fármaco < polaridade): Maior absorção no intestino 
– convertida em ampicilina no sangue. 
Dopamina x lovodopa (pró-fármaco que atravessa a 
BHE) – biotransformaco no NT dopamina. 
 
 
 
 
FATORES QUE ALTERAM A BIOTRANSFORMAÇÃO 
HEPÁTICA 
 
Fisiológicos: 
à Idade; 
à Sexo; 
à Raça – ineficiência de captopril na raça negra 
pelos baixos níveis de angiotensina II em 
HAS; 
à Fatores genéticos e ambientais; 
à Gestação. 
Patológicos: 
à Doenças hepáticas; 
à Desnutrição; 
à Alcoolismo. 
Farmacológicos: 
à Indução enzimática; 
à Inibição enzimática. 
 
 
 
 
 
ELIMINAÇÃO OU EXCREÇÃO 
Processo pelo qual os fármacos são transferidos do 
ambiente interno para o externo. 
Fármacos: São eliminados inalterados (hidrofílicos) 
ou convertidos em metabólitos (lipofílicos). 
Rim (urina): Órgão mais importante na excreção. 
Intestino (fezes): Fármacos ingeridos por v.o.que 
não foram absorvidos ou metabólitos de fármacos 
excretados na bile ou TI. 
Pulmão: Gases anestésicos e vapores. 
Outros: Saliva, suor, lágrimas, leitematerno e etc. 
 
EXCREÇÃO RENAL 
 
Filtração glomerular: Fármaco é filtrado ou 
secretado para a luz tubular. A velocidade depende: 
à Fração livre do fármaco; 
à Taxa de filtração glomerular; 
à Fluxo plasmático renal. 
Fatores que alteram a excreção: 
à Idade; 
à IR. 
 
 
 
Secreção tubular ativa: Transportadores de 
membrana – responsáveis pela secreção ativa do 
fármaco. 
Reabsorção tubular passiva: Fármacos não 
ionizados/lipofílicos – gradiente de concentração 
para essa difusão retrógrada é gerada pela 
reabsorção de água com Na+ e outros íons. 
Depende do pH: 
à Urina ALCALINA – ácidos mais ionizados = 
maior excreção; 
à Urina ÁCIDA – ácidos menos ionizados = 
menor excreção. 
 
EXCREÇÃO BILIAR E FECAL 
Existem transportadores na membrana canicular do 
hepatócito que secretam ativamente os fármacos 
na bile – são liberados no TGI durante o processo 
digestório. 
à Pode haver secreção direta dos fármacos e 
metabólitos da circulação sistêmica para o 
lúmen intestinal. 
Circulação êntero-hepática: Pode prolongar a 
permanência do fármaco no organismo. 
 
CONCEITOS IMPORTANTES 
AUC (área sob a curva): Medida indireta da 
biodisponibilidade. 
Clearence (depuração): Quanto o fármaco é 
excretado ou devolvido para a corrente sanguínea. 
Ex.: Se o clearence é baixo, o fármaco acumula-se 
no organismo e o risco de toxicidade aumenta. 
Volume de distribuição (Vd): Todo o fluido 
corpóreo (dos órgãos e da corrente sanguínea) – 
fatores como ligação às proteínas plasmáticas e 
ligação em tecidos inferferem. 
Tempo de meia vida (t1/2): Tempo gasto pelo 
organismo para eliminar metade da concentração 
do fármaco administrado.