Hematologia clínica (hemoglobinopatias)

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Hemoglobinopatias
● O Grupamento prostético:
responsável pela coordenação
com a molécula de oxigênio.
Localização dos genes das cadeias da
molécula da Hemoglobina
● Genes do tipo beta: que estão
localizados no cromossomo 11 e
são responsáveis pela formação
das cadeias globínicas do tipo beta
● Genes do tipo alfa: estão
localizados no cromossomo 16 e
são responsáveis pela formação
das cadeias globínicas do tipo alfa
● As cadeias globínicas do tipo alfa
(gene zeta) e do tipo beta (gene
epsilon), tem esses genes ativados
na fase embrionária. No
desenvolvimento fetal são os
genes beta da cadeia gama. Na
vida inteira, são os genes alfa 2 e
alfa 1 porque são fundamentais
na constituição da molécula de
hemoglobina.
Ontogenia das Hemoglobinas
Pareamento das cadeias de globina
Adulto
● Cadeias do tipo alfa irão se parear
com as do tipo beta e formarão os
diferentes tipos de moléculas de
hemoglobina que compõem as
hemácias
Hemoglobina (grupamento prostético)
● Grupamento heme que contém o
átomo de ferro 2 no seu centro,
esse grupamento é um anel
tetrapirrólico, um anel de
protoporfirina que é sintetizado
dentro do nosso organismo e essa
síntese se passa principalmente
nas mitocôndrias, iniciando a partir
da Glicina + Succinil CoA até que
se forme o anel de protoporfirina
onde seŕa inserido o átomo de
ferro, formando o grupamento
heme que no citoplasma irá
encontrar as cadeias globínicas
que foram sintetizadas no retículo
endoplasmático rugoso, formando
assim, a molécula de hemoglobina
Hemoglobinopatias
● Talassemias são consequências
das hemoglobinopatias
Hemoglobinas anormais
● Mutação missense (Mutação de
sentido trocado): é uma mutação
pontual na qual uma única alteração
de nucleotídeo resulta em um códon
que codifica um aminoácido
diferente
Anemia Falciforme (HbS)
● Fortemente associada com
afrodescendentes e com etnias
associadas ao mediterrâneo
● No sexto códon do gene da cadeia
beta, acontece uma substituição
da base nitrogenada adenina por
https://pt.wikipedia.org/wiki/Muta%C3%A7%C3%A3o_pontual
https://pt.wikipedia.org/wiki/Muta%C3%A7%C3%A3o_pontual
https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%B3digo_gen%C3%A9tico
https://pt.wikipedia.org/wiki/Amino%C3%A1cido
timina (resultando na substituição
do ácido glutâmico pela valina)
● Parte escura: cadeias beta
● Parte clara: cadeias alfa
● A substituição do ácido glutâmico
pela valina está em uma posição
bastante externa
Consequência da troca de aminoácido
● substituição do GLU pela VAL,
favorece a junção (polimerização)
de duas moléculas de
hemoglobina adjacentes, formando
um polímero
Fisiopatologia da Anemia Falciforme
● Esse polímero está com a
capacidade da molécula de
hemoglobina estar ou ñ associada
ao oxigênio. Quando a moléc de
hemoglobina está associada ao
oxigênio, ela está na sua forma
solúvel, e se essa molec de
hemoglobina for mutante (a
variante da anemia falciforme),
quando essa molécula liberar o
oxigênio para os tecidos (ela vai
estar na forma desoxigenada
,nessa forma, acontece uma maior
exposição da valina e uma maior
afinidade das moléculas
hemoglobinas adjacentes,
formando polímeros, os quais
deformam os eritrócitos, alterando
a sua membrana e levando a uma
falência na bomba de Na+--K+,
fazendo com que parte da água
intracelular seja jogada para fora
da célula, acarretando um
aumento da concentração de
hemoglobina dentro da hemácia,
levando a lesão e rigidez da
membrana e também a um
processo de falcização, com
alteração da morfologia do
eritrócito (aspecto de foice). Essas
hemácias com aspecto de foice
conseguem se amontoar, ocluindo
os vasos, levando a uma estase
venosa e aumentando a aderência
das hemácias ao endotélio
vascular. essa vaso oclusão irá
impedir que haja uma oxigenação
adequada dos tecidos, levando a
um infarto tecidual, que pode levar
o paciente a ter crises de dor muito
extensas com lesão crônica em
órgãos
● A adesão ao endotélio leva a
lesões com a formação de
citocinas pŕo inflamatórias (IL-8,
IL-6, IL-1beta), produção de
TNF-alfa porque haverá a
mobilização dos leucócitos com
produção ainda maior de citocinas)
Herança do gene mutado
Consequências Clínicas da Anemia
Falciforme
● Anomalias no crescimento dos
dedos das mãos e pés
● Lesões em membros inferiores
● Edema
Quadro laboratorial
● Anemia crônica
● Hemoglobina e hematócrito baixos
● Reticulócitos elevados
● Prova de solubilidade: se usa
uma solução de uma substância
bastante redutora (ditionito de
sódio 2%) junto com uma
substância que lisa as hemácias.
O ditionito retira o oxigênio da
hemoglobina e essa hemoglobina
irá polimerizar, após isso, a
solução é gotejada nas hemácias
lisadas. Se houver a formação de
uma molécula central no papel de
filtro insolúvel, significa que é
positivo para a presença de Hb-S.
Se ficar homogênea (resultado
negativo). Essa prova não
caracteriza se o traço é falciforme
ou se ele é um paciente
homozigoto.
● Prova de falcização: São usadas
hemácias íntegras do paciente em
contato com uma solução redutora
(metabissulfito a 1%) que irá retirar
o O2 da hemácia integra, a qual irá
ganhar o aspecto de foice,
podendo ser caracterizada em
lâmina
Hemoglobinopatia C
● Doença monogenética
● Mutação pontual missense (no
sexto códon da cadeia beta
● Cristais (tactóides) são
substâncias rígidas dentro da
membrana da hemácia fazendo
com que as hemacias, ao
passarem pelos capilares
esplênicos, sejam sequestradas
Caracterização da Hemoglobinopatia C
● Fragilidade osmótica é diminuída
pela presença de hemácias em
alvo
HbS/C
● Esplenomegalia proeminente
porque as alterações nas
moléculas de hemoglobina irão
levar a lesões nas hemácias com
alterações na morfologia e com
hemólise extravascular
Características laboratoriais
● HbA ausente porque o indivíduo
não tem a produção de alfa2beta2
normal
Hemoglobinopatia D
● Pouco comum
● Defeito na cadeia beta
● Caracterizado: eletroforese
em acetato de celulose em
meio alcalino / utiliza o gel
de citrato em meio ácido
para separar a HbS da
HbD
● Pode aplicar a prova de
solubilidade ou a de
falcização porque se for
HbD haverá ausência de
solubilidade (resultado
negativo) e vai ser negativa
para falcização
Hemoglobinopatia E
Talassemias
● Defeitos quantitativos na síntese
das cadeias globínicas
● Danos às hemácias e aos
precursores: porque as cadeias
que são sintetizadas em
quantidade normal, acabam se
acumulando e levando a lesões
importantes das hemácias
Talassemia beta
● Deleção parcial ou total
● Podem haver mutações que
envolvem a região promotora do
gene, reduzindo a síntese do
RNAm do gene da cadeia beta,
que consequentemente, reduz a
síntese da cadeia beta da proteína
beta globínica
Herança do gene da talassemia beta
● Talassemia maior (quadros clínicos
importantes/ com anemias
importantes)
● Traço talassêmico beta (quadros
de anemias mais brandos)
● HbS/ talassemia beta (quadros
graves)
● Aumento expressivo da HbA2 que
acaba sendo detectado na
eletroforese de hemoglobinas
Talassemia beta menor
● Anisocitose com presença de
poiquilocitose: hemácias em alvo,
esferócitos, hipocromia e
microcitose
● Eritrograma
1. hemácias em número
aumentado
2. VCM, HCM baixos
3. RDW normal
4. Na eletroforese de
hemoglobina o indivíduo
apresenta uma proporção
elevada de Hb A2
Características clínicas
● Principalmente em paciente com
talassemia beta (anemia de
Cooley ou anemia do
Mediterrâneo): esplenomegalia
bastante importante e déficit no
crescimento da calota craniana
com alterações no maxilar com
deformidades faciais
Talassemia alfa
● Talassemia alfa+: deleção de um
gene (alfa1 ou alfa2) no mesmo
cromossomo, que se caracteriza
clinicamente com quadros
anêmicos mais brandos
● Talassemia alfa0: (quadros mais
graves)
● quanto mais deleções, mais grave
serão os quadros relacionados a
esse problema
● Cadeias beta em excesso podem
se organizar formando tetrâmeros
instáveis (conhecidos como HbH)
● Portador silencioso: anemia
discreta (a descoberta geralmente
só é feita após análise molecular,
porque na eletroforese de
hemoglobina não conseguefazer a
detecção da HbH
● Traço alfa talassêmico: anemia um
pouco mais importante (só
detectada por análise molecular)
● Paciente masculino:
1. hemácias elevadas
2. VCM baixo e HCM discreta
3. RDW normal
4. eletroforese normal
5. análise molecular
identificou a deleção
● Paciente feminina:
1. hemácias elevadas
2. VCM e HCM baixos
3. análise molecular
identificou dupla deleção
Características clínicas
● As talassemias tem essa
característica de faces dismórficas