Biotransformação e eliminação

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Metabolismo e eliminação
de fármacos
Universidade Federal de Santa Maria Centro de Ciências da Saúde Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Farmacologia Geral – FSL 1010
Santa Maria, 2 de Outubro de 2009
Mauro Schneider Oliveira
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Farmacocinética
É o estudo dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção das drogas.
“O que o organismo faz com o medicamento”
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Farmacocinética
 Absorção
 Distribuição
 Biotransformação/metabolismo 
 
 Eliminação
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Biotransformação
É a modificação química de um composto químico por um organismo.
Droga ativa
Metabólito inativo
Metabólito ativo
Droga inativa
Metabólito tóxico
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Biotransformação
Oxidação
Conjugação
Fármaco
Conjugação
Fármaco
Conjugação
Metabólito
Aduto estável
Intermediário
não-polar
Intermediário
polar
Eliminação renal
Eliminação biliar e fecal
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Néfron
Cápsula de Bowman
Alça de henle
Ductos coletores
Túbulo proximal
Túbulo distal
Urina
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Biotransformação
Fase 1
Fase 2
Droga
Conjugado
Droga
Droga
Conjugado
Metabólito
com atividade
modificada
Lipofílico
Hidrofílico
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Fase I
Conversão de moléculas lipofílicas em moléculas polares (OH, NH2, COOH) 
Produtos geralmente mais reativos (tóxicos)
Aumenta, diminui ou não altera a ação farmacológica
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Exemplo
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Fase I
Sistemas Enzimáticos:
Microssomais: monoxigenases citocromo P450
Mitocondriais: monoaminooxidase
Solúveis: amilases, amidases, transferases, esterases, desidrogenases
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Citocromo P450
Presentes no fígado
Metabolismo de esteróides
74 famílias de genes CYP
Fármacos: CYP1, CYP2 e CYP3
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Citocromo P450
Proporção de drogas metabolizadas por enzimas do sistema P450
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Citocromo P450
Fármaco + NADPH + O2 
Fármaco ─ OH + NADP+ + H2O 
NADPH-P450 redutase
Enzima P450
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Fase I
Sistemas Enzimáticos:
Microssomais: monoxigenases citocromo P450
Mitocondriais: monoaminooxidase
Solúveis: amilases, amidases, transferases, esterases, desidrogenases
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Fase I - exemplos
Monoaminooxidase: metabolismo de catecolaminas
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Fase I - exemplos
Álcool desidrogenase
Aldeído ou Cetona + NADH + H+
Álcool + NAD+
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Fase II
Fígado, plasma, pulmão ou intestino
Conjugação com grupos:
Glicuronil
Sulfato
Metil
Acetil
Glicil
Compostos polares inativos
mais hidrossolúveis
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Exemplo
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Reações de fase II
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Fatores que interferem na biotransformação
Espécie
Idade
Sexo
Peso
Dieta/Estado nutricional
Temperatura corporal
Genética
Estados patológicos
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Polimorfismos P450
Metabolizador
ultrarápido
Metabolizador
extensivo
Metabolizador
intermediário
Metabolizador
fraco
Concentração
plasmática
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Indução e inibição enzimática
Indução Enzimática: aumento na quantidade de CYP
		Exemplos: Rifampicina, etanol, carbamazepina
Inibição Enzimática: diminuição na quantidade de CYP 	Exemplos: Neostigmina, cimetidina, cetoconazol 
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Indução enzimática
Aumenta a biotransformação
			
		Aumenta a produção dos metabólitos e 			diminui as concentrações plasmáticas
Diminui ou aumenta efeitos
farmacológicos/tóxicos
(metabólitos inativos x ativos)
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Inibição enzimática
Diminui a biotransformação
			
		Diminui a produção dos metabólitos e 			aumenta as concentrações plasmáticas
Aumenta ou diminui efeitos
farmacológicos/tóxicos
(metabólitos inativos x ativos)
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Droga ativa
Metabólito inativo
Metabólito ativo
Droga inativa
Metabólito tóxico
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Metabolismo de 1ª passagem
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Metabolismo de 1ª passagem
Implicações:
Dose maior quando o fármaco é administrado por via oral, em relação a outras vias.
Imprevisibilidade da dose requerida: variação individual
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Farmacocinética
 Absorção
 Distribuição
 Biotransformação/metabolismo 
 
 Eliminação
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Eliminação
Refere-se a remoção do fármaco do organismo.
Vias de eliminação: rins, bile, fezes, pulmões, secreções (lágrimas, suor, saliva), leite.
 
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Processos de eliminação renal
As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares (ionizados)
As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas suficientemente pelo rim
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Eliminação renal
Cápsula de Bowman:
substâncias de baixo
peso molecular
Alça de henle
Reabsorção de água
Tubos coletores
Reabsorção de água
Túbulo proximal:
Secreção ativa de fármacos, 
reabsorção de água
Túbulo distal
Excreção passiva e 
Reabsorção 
De drogas lipossolúveis.
Reabsorção de água
Urina
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Processos de eliminação renal
Filtração Glomerular: exceto os fármacos altamente ligados a proteínas plasmáticas
Secreção tubular: transporte das moléculas do fármaco para a luz tubular, mecanismo mais eficaz de eliminação
Difusão passiva através do epitélio tubular: fármacos altamente lipossolúveis, são reabsorvidos e eliminados lentamente
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Fatores que influenciam a eliminação
Renal:
pH e grau de ionização
Hipoproteinemia
Desidratação
Choque hipovolêmico
Hipotensão
Biliar:
Distúrbios digestivos
Circulação entero-hepática
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Eliminação X pH urinário
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Meia-vida
Refere-se ao tempo em que a concentração plasmática de um fármaco decresce a metade da concentração inicial.
 
Relacionada a biotransformação e a posologia.