Metabolismo e Excreção de fármacos

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Metabolismo e Excreção de fármacos
@estetodamaria
Metabolismo
Sistemas enzimáticos:
fígado - enzimas mitocondriais,
microssomais e solúveis
plasma - esterases plasmáticas
pulmão
intestino
Etapas do metabolismo hepático:
reações de fase I: funcionalização
torna o fármaco em uma molécula
mais quimicamente reativa
reações de fase II: conjugação
adição de grupamentos endógenos
mais polares que tornam o fármaco
facilmente "excretável" (formação de
um ácido orgânico polar altamente
ionizado)
Pontos importantes:
nem toda reação metabólica tem como
efeito a perda de função de um
fármaco.
cada fármaco sofre um conjunto de
reações enzimática que gera um
conjunto de metabólitos.
as reações de fase II não dependem das
reações de fase I para acontecerem.
a principal via de eliminação de
fármacos é a renal. Por isso, o aumento
da polaridade a partir da
biotranformação é tão importante.
"Alteração química que o fármaco sofre no
organismo por ação enzimática"
O metabolismo hepático é o principal meio de
metabolização de fármacos. 
A biotransformação de substâncias lipofílicas
em substâncias hidrofílicas facilita a
eliminação da droga ao torná-la mais polar.
sistema enzimático - sistema de oxidases de
função mista (no REL) e CIT. P450 (CYP)
CYP3A4/5, CYP2D6 E CYP2B6
reações: oxidação, hidroxilação,
desalquilação e desaminação
metabólitos: mais hidrossolúveis (pouco), mais
reativos, geralmente menos ativos
farmacologicamente
!!! pró-fármacos: fármaco inativos que são
metabolizados em compostos ativos. Isso
pode servir de estratégia para evitar o
efeito de primeira passagem e garantir a
biodisponibilidade
clopidogrel (antitrombótico) - 2oxo-
clopidogrel
prednisona - prednisolona
cortisona - hidrocortisona
azotioprina - mercaptopurina
alguns fármacos já ativos podem
potencializar sua atividade ao passarem pela
fase I e gerarem metabólitos também
dotados de atividade farmacológica
propranolol - 4-hidroxipropranolol
diazepam - nordazepam e oxazepam
heroína e codeína - morfina
alguns fármacos podem interagir com os
sistema enzimáticos e gerar:
indução enzimática - aumento do
metabolismo
barbitúricos, fenitoína e
carbamazepina aumentam o
metabolismo de anticoncepcionais
orais e têm efeito teratogênico 
inibição enzimática - diminuição do
metabolismo
cimetidina, cetoconazol, eritromicina
Reações de Fase I: Funcionalização
enzimas: UGT, SULT, GST, NAT E TPMT
reações: glicuronidação, acetilação,
sulfatação, conjugação com glutationa e
metilação
todas as reações ocorrem no citosol da
célula, menos a glicuronidação (RE)
metabólitos: muito mais hidrossolúveis,
menos ativos farmacologicamente
exceções: morfina e minoxidil
necessita de um elevado teor de energia
a conjugação com glutationa protege a
célula contra danos de eletrófilos reativos
Idade (extremos):
função hepática
função renal
Fatores genéticos
Atividade enzimática:
inibição
indução
Patologias
Reações de Fase II: Conjugação
Outras enzimas envolvidas no metabolismo de
fármacos
Enzimas como a COMT e MAO, que atuam sobre
a adrenalina, noradrenalina e tiramina, podem
agir sobre fármacos com estruturas parecidas.
Além disso, as colinesterases atuam sobre a
acetilcolina e sobre o atracúrio. A álcool
desidrogenase age sobre o etanol.
Fatores que alteram o metabolismo de fármacos
Eliminação
principais: renal, hepato-biliar, pulmonar,
leite materno
secundárias: fezes, glândulas, suor, saliva,
lágrima
reabsorção tubular renal passiva - para
fármacos lipossolúveis
recirculação entero-hepática
Vias de eliminação:
Outros destinos do fármaco após metabolização:
Eliminação Renal de Fármacos
Filtração glomerular:
fármacos que se ligam a proteínas
plasmáticas não são filtrados
Secreção tubular ativa (STA):
fármacos ácidos ou básicos
Reabsorção tubular passiva (RTP):
a substância que não tiver
hidrossolubilidade suficiente sofrerá RTP
e isso prolonga seu tempo no organismo
o pH da urina pode tornar o metabólito
mais ionizado e facilitar sua excreção
Depuração renal: 
taxa TFG + taxa STA - taxa RTP
Idade
Insuf. renal, fluxo sanguíneo renal
Hemorragias, falência cardíaca
pH da urina
Competição pelo mecanismo de secreção
1.
a.
2.
a.
3.
a.
b.
Fatores que alteram a eliminação renal
anticoncep
cionais
orais
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