Farmacocinética III - biotransformação e excreção

Prévia do material em texto

Farmacocinética III: biotransformação e excreção
Eliminação de fármacos
Processos de modificação molecular e saída do organismo
	Inclui biotransformação (metabolismo) e excreção (depuração)
Biotransformação
Envolve tecidos e órgãos com função metabólica como o fígado (principal), pulmões, TGI, pele, placenta, etc.
	Metabolismo: redução da atividade metabólica do fármaco (em geral, não é uma regra) e torna a substância mais polar (melhora a excreção)
	Metabolismo hepático
Principal órgão com atividade metabólica e enzimática
		Possui transportadores SLC [passivo] e ABC [ativo](maior captação xenobióticos)
		Esses transportadores permitem a captação pelo fígado de formas ligadas a proteínas plasmáticas
		Competição por transporte altera o metabolismo
	O fígado apresenta enzimas microssomais que ficam, em especial, no RE. Elas são muito importantes para o metabolismo em geral do organismo, não só de fármacos. 
		Reações de fase 1 e 2
		Metabólitos podem ser liberados na bile ou sangue. 
	Biotransformação (Fase 1)
Degradação molecular e alterações químicas 
Em geral, a fase 1 torna os fármacos mais reativos
	Pode gerar metabólitos inativos ou ativos 
	Ex. hidrólise.
Formas de reação de Fase 1: hidroxilação, dessulfatação, metilação, desalquilação, vias enzimáticas de oxido-redução.
Principais enzimas de Fase 1:
Citocromo P450 oxidase (CYP) [presentes no RER] e óxido-redução 
	Metabolismo de substâncias lipossolúveis (pois conseguem atravessar membranas e chegar até o RER). 
	Principal via enzimática de Fase 1 (+100 isoformas)
CYP -> enzimas microssomais hepáticas
Biotransformação (Fase 2)
Reações de conjugação (acoplamento ou fase sintética)
Especialmente no fígado.
Agregam estruturas polares endógenas (maior hidrossolubilidade)
Elimina compostos mais reativos (detox)
Ex. glicuronídeo, glutationa, sulfato, acetil.
Glicuronidação é a via mais comum (adição do ácido glicurônico)
Facilita a eliminação urinária
Ex. tiroxina, morfina, bilirrubina
	
Conjugação com glutationa
Função antioxidante em compostos mais reativos 
Menos danos por sobrecarga hepática
Inativação do NAPQI (metabólito do paracetamol - tóxico a ponto de causar necrose hepática), o que dá maior destaque para a importância da glutationa
Depleção de glutationa
Toxicidade do paracetamol
Dose máxima diária (2g)
	Eliminação pré-sistêmica
Efeito de 1ª passagem 
	Durante absorção
	Fígado, pulmões, intestino
	Menor biodisponibilidade oral
	Maior dose v.o. (ex. anticoncepcionais)
O caso dos pró-fármacos
Fármacos administrados na forma inativa que precisam sofrer metabolismo para serem ativados (maior biodisponibilidade e T1/2)
Contorna (e depende da) “eliminação pré-sistêmica”
Maior ativação (mais biodisponível) por v.o.
Ex. Codeína (inativa) -> Morfina (ativa)
Principais enzimas na biotransformação
Poucas enzimas para muitos substratos
	Alterações enzimática e metabolismo
[1] Indução enzimática (fármacos lipofílicos – conseguem atravessar a membrana, chegar até o núcleo e alterar a expressão gênica)
	Induzem uma maior síntese enzimática (longo prazo) e maior metabolismo (próprio ou não) -> perda de efeito
	Tolerância cinética: não que um fármaco não causa efeito no organismo, mas tem maior eliminação comprometendo sua função biológica. 	
Ex. Erva-de-São João induz uma maior síntese enzimática e maior metabolismo de contraceptivos orais, facilitando que mulheres engravidem mesmo tomando anticoncepcional. 
	[2] Inibição enzimática
Inibidores ou substâncias que competem como substrato 
Menor metabolismo (próprio ou não) -> aumento do efeito
Uso terapêutico e implicações de inibição / indução enzimáticas
	
Tanto em indução e inibição, os pró-fármacos tem resposta contrária. 
	[3] Polimorfismo genético e variação individual (farmacogenética)
Taxas metabólicas diferentes em uma mesma população
10% população mundial resistente aos efeitos da codeína (por deficiência de uma enzima que ativa a codeína)
	Variação interespécies e intra-espécie (étnicas, gênero e idade).
		Em geral, homem metaboliza melhor do que mulher. Idosos e crianças tem um metabolismo menor que adultos.
Situações que podem reduzir o metabolismo: desnutrição, tabagismo, chumbo, menor temperatura.
Em resumo
Nem todo fármaco precisa passar por fase 1 e 2.
Vias de eliminação (excreção)
Principal urinária (compostos polares), fecal (compostos apolares), pulmonar, mamária e suor.
Excreção de fármacos inalterados
	Exige balanço entre características polares e apolares. 
	Em geral, podem ser reabsorvidos antes da excreção
	Antibióticos de ação nas vias de excreção é um exemplo de uso terapêutico.
Por meio de transportadores específicos ou difusão
	Transporte livre de compostos lipofílicos (inalterado)
	Secreção tubular de compostos mais hidrofílicos (conjugados)
	Bloqueio de transportadores altera a eliminação.
Excreção Urinária
Balanço de mecanismos de excreção e reabsorção renal 
	20% do débito cardíaco é levado diretamente ao rim (maior clearance / depuração)
	Varia de acordo com cardiopatias e nefropatias. 
Na dinâmica de produção de urina, tem-se três etapas principais:
[1] Filtração glomerular
	Responsável por 20% da depuração de fármacos que estão no sangue
		Droga lipossolúvel / baixo peso molecular (vai precisar atravessar o endotélio, a membrana basal e o epitélio do glomérulo)
		Livre no plasma
		Varia com pressão sanguínea
[2] Secreção tubular
Responsável por 80% da depuração
	Transportadores ativos ou passivos (consegue inclusive eliminar formas ligadas; a proteína fica no sangue, o transportador consegue “desligar” o fármaco)
	Passagem de moléculas polares (glicuronídeos)
	Deficiente em neonatos!
	Competição por transportadores (ex. antibióticos esterificados com probenecida)
[3] Reabsorção tubular (distal)
	Formas polares pouco reabsorvidas (“aprisionamento iônico”)
		Urina ácida (dieta proteica) ou alcalina (vegetarianos)
Substância básica em pH básico => tende a aumentar a absorção
Substância ácida em pH ácido => tende a aumentar a absorção
Para eliminar melhor uma substância básica => acidifica a urina
Para eliminar melhor uma substância ácida => alcaliniza a urina
Na clínica dá para manipular o pH da urina para aumentar ou diminuir a eliminação de uma substância, através de bicarbonato e vitamina C oral, por exemplo.
Depuração renal (clearance)
Varia de acordo com a idade.
Indica a remoção completa de soluto num volume / tempo.
Maior depuração, maior eliminação, menor T1/2.
! Insuficiência renal. 
Outras vias de excreção
Via biliar-fecal (ciclo de retenção entero-hepático)
Compostos polares na bile (conjugados ácidos biliares)
Prolonga efeito por reabsorção intestinal (microbiota)
! Hepatites e cálculos vesicular.
Eliminação fecal.
Eliminação do leite (pH = 6,8)
	Importância toxicológica ao lactente
pH > 7: facilita eliminação de ácidos (varfarina, barbitúricos)
pH < 7 (mastite):facilita eliminação de bases (morfinas, BZDs)
		Eliminação pulmonar
Gases anestésicos (N2O, etanol)
	Menor frequência respiratória, menor eliminação.
		Eliminação sudorípara / sebácea
	Pouca importância em humanos
Fármacos com cinética de saturação
Menos mecanismos de eliminação a longo prazo
		Mais saturação de proteínas plasmáticas e depósitos teciduais
Danos hepáticos e renais: aumentam [plasmáticas] por diminuir o metabolismo de eliminação
	Controle de dose / regime posológico é essencial.