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* Esquizofrenia, transtornos psicóticos e droga-adição Prof. Dr. Roberto Frussa Filho Professor Livre-Docente Departamento de Farmacologia – UNIFESP/EPM * (American Psychiatric Association, DSM-IV-TR, 2000) Esquizofrenia * Esquizofrenia Sintomas positivos Distúrbios do processo de pensamento - Bloqueio - Circunstancialidade - Frouxidão de associações * Frouxidão de Associações Vejamos este exemplo citado por Bumke: “Boa tarde! Sim, boa tarde, se a vida é tão doce como mel. Gosta também de açúcar? - fábrica de açúcar - a cana e a corda - não quer enforcar-se? Você, assassino - pai do assassino - o colarinho - o colarinho da camisa - branca como a neve é a inocência - ah, a ingênua inocência! - moela - pata, pata de cachorro, pata de gato, língua de gato - que tem o gosto de chocolate de hospício - onde estão os loucos”. * Sintomas positivos Distúrbios do processo de pensamento - Bloqueio - Circunstancialidade - Frouxidão de associações - Concretismo Esquizofrenia * Sintomas positivos Delírios - Paranóides de perseguição - Paranóides grandiosos Esquizofrenia * Delírios Paranóides Grandiosos Trazido à presença do médico, J. S. Martins disse, logo no início do interrogatório clínico, que era Deus do mundo e, em conseqüência, vinha sofrendo perseguição permanente de todas as pessoas influenciadas por Jesus Cristo. Acredita-se completamente de acordo com Cristo, pois ambos querem o mundo. Como, entretanto, apenas existe um mundo, Cristo tenta por todos os meios transformá-lo em Diabo. Com esse objetivo, procurou tonteá-lo com uma dor que lhe foi introduzida na barriga (sic). O examinado, para se defender, teve de apertar os braços em torno da cintura e assim permaneceu durante três dias seguidos, impossibilitado até mesmo de fazer as próprias refeições. O presidente Juscelino, que se encontrava presente, apostou na vitória de Cristo. O examinado veio ao Rio para cobrar-lhe a dívida. Teve de viajar a pé, de Carangola ao Rio, pois o Presidente havia dado ordens às empresas de ônibus para que não o conduzissem. Em Muriaé, ouviu a transmissão pelo rádio de que Jesus Cristo havia contratado um indivíduo para aniquilá-lo. “Cristo não pode me matar, porque assim acabará o mundo”. * Sintomas positivos Delírios - Paranóides de perseguição - Paranóides grandiosos - Idéias de influência - Idéias de referência - Niilísticos - Culpa Esquizofrenia * Sintomas positivos Alucinações - Táteis - Olfativas - Gustativas - Cinestésicas - Cenestésicas - Visuais Esquizofrenia * “Passeava sozinha pelo jardim quando vi, de modo repentino, ao pé do caramanchão, dois diabos pequenos, horríveis, que saltavam sobre uma barrica de cal com agilidade espantosa, apesar de trazerem nas pernas grilhões pesados. A princípio olhavam para mim com seus olhos flamejantes e , depois, como se estivessem apavorados, precipitaram-se para dentro da barrica, escapuliram logo nem sei por que abertura, correram e foram esconder-se na rouparia, que se achava no andar térreo, em frente ao jardim. Vendo-os tão assustados tive a curiosidade de certificar-me do que iam fazer ali e, passando o primeiro momento de indecisão, criei coragem e cheguei até a janela. Os pobres diabretes lá se encontravam correndo e saltando sobre as mesas, sem atinarem no modo de se furtarem às minhas vistas. Aproximavam-se de vez em quando e ficavam a espreitar pela vidraça bastante inquietos e vendo-me sempre como observadora, no mesmo lugar, começaram a correr como dois alucinados”. Alucinações Visuais Liliputianas * Sintomas positivos Alucinações - Táteis - Olfativas - Gustativas - Cinestésicas - Cenestésicas - Visuais Auditivas Esquizofrenia * Um enfermo de Valejo Nágera informou: “Tenho nos ouvidos três homens que falam continuamente entre si e passam de um a outro ouvido. Procuro interferir em suas conversações, porque o assunto muito me aborrece. Ouço discussões de minha família, minha mãe briga com meus irmãos, escuto falar pelo telefone sem fios. São vozes longínquas, como se saíssem da parede”. Alucinações Auditivas * Sintomas negativos Embotamento afetivo Ausência de emoções Esquizofrenia * Ausência de Emoções Sentimento de falta de sentimento Em pacientes esquizofrênicos observa-se o curioso fenômeno de falta de sentimento. Os enfermos se queixam de que não experimentam sentimentos de espécie alguma, de que não sentem ânimo para participar de festas ou de qualquer tipo de distração. Recusam ir às sessões de praxiterapia ou a diversões ou passatempos promovidos no meio hospitalar. Um de nossos enfermos nos disse certa ocasião: “Eu não sinto emoções. Acabaram-se as minhas emoções. Desejo sentir emoções. Ouvir música e sentir emoções. Passe um remédio que me faça sentir emoções”. * Sintomas negativos Embotamento afetivo Ausência de emoções Alogia Anedonia Perda de iniciativa Prejuízo na atenção Pobreza de auto-cuidado Pobreza de desempenho social Esquizofrenia * Esquizofrenia * Hipótese da disfunção no neurodesenvolvimento Evidências: 1) Exposição fetal ao vírus influenza durante o segundo trimestre 2) Complicações obstétricas 3) Baixo peso ao nascimento 4) Estudos de neuroimagem – atrofia cortical no início da doença que se mantém constante 5) Alterações no gene da neurotrofina 3 (fator trófico essencial para o crescimento de células embrionárias) Esquizofrenia * Laborit (1952) – Clorpromazina Delay & Deniker * * * Substância negra VTA hipotálamo Estriado Núcleo accumbens VIAS DOPAMINÉRGICAS * Substância negra VTA hipotálamo Estriado Núcleo accumbens VIAS DOPAMINÉRGICAS * Substância negra VTA hipotálamo Estriado Núcleo accumbens VIAS DOPAMINÉRGICAS * Substância negra VTA hipotálamo Estriado Núcleo accumbens 4 Via dopaminérgica túbero-infundibular VIAS DOPAMINÉRGICAS * Córtex Pré-frontal AVTM DA D1 GLU GABA DA estimulação inibição D2 Sistema Límbico * Córtex Pré-frontal AVTM DA D1 GLU GABA DA estimulação inibição D2 Sistema Límbico * Córtex Pré-frontal Sistema Límbico AVTM DA D1 GLU GABA DA estimulação inibição D2 X * Hipótese Dopaminérgica da Esquizofrenia Hiperatividade: sintomas positivos Hipoatividade: sintomas negativos * Drogas de Abuso Hiperatividade (Aumento da Liberação DA) * VTA NAcc X X VIA MESOLÍMBICA Neur. Gabaérgico Neur. Colinérgico Neur. DA Neur. Opióide - - + * VTA NAcc VIA MESOLÍMBICA Neur. Gabaérgico Neur. Colinérgico Neur. DA Neur. Opióide - - + * VTA NAcc VIA MESOLÍMBICA Neur. Gabaérgico Neur. Colinérgico Neur. DA Neur. Opióide - - + * Tirosina Tirosina hidroxilase DOPA descarboxilase COMT X MAO DOPAC X TRANSMISSÃO DOPAMINÉRGICA Receptor Dopaminérgico Transportador de Recaptação Dopamina Terminal Pré-sináptico Terminal Pós-sináptico * VTA NAcc Receptor nicotínico VIA MESOLÍMBICA Neur. Gabaérgico Neur. Colinérgico Neur. DA Neur. Opióide - - + * VTA NAcc Receptor nicotínico MECANISMO DE AÇÃO DA NICOTINA Neur. Colinérgico Neur. Gabaérgico Neur. DA Neur. Opióide - + - * VTA NAcc Receptor nicotínico X X MECANISMO DE AÇÃO DA MORFINA Neur. Colinérgico Neur. Gabaérgico Neur. DA Neur. Opióide - + - * VTA NAcc MECANISMO DE AÇÃO DO ETANOL Neur. Colinérgico Neur. Gabaérgico Neur. DA Neur. Opióide - + - * VTA NAcc Receptor nicotínico MECANISMO DE AÇÃO DA COCAÍNA E ANFETAMINA Neur. Colinérgico Neur. Gabaérgico Neur. DA Neur. Opióide - + - * MECANISMO DE AÇÃO DA COCAÍNA Receptor Dopaminérgico Transportador de Recaptação Dopamina Cocaína Terminal Pré-sináptico Terminal Pós-sináptico * MECANISMO DE AÇÃO DA ANFETAMINA Terminal Pré-sináptico Terminal Pós-sináptico Receptor Dopaminérgico Transportador de Recaptação Dopamina Anfetamina * População (EUA) Dependência ou abuso de substâncias = 9,1% Dependência ou abuso de cocaína = 0,6% (NSDUH – National Survey on Drug Use and Health, 2005) Pacientes esquizofrênicos (EUA): Dependência ou abuso de substâncias = 47% Dependência ou abuso de cocaína = 16,7% a 37% (Regier et al., 1990, Lysaker et al., 1994) Prevalências * Hipóteses Esquizofrenia: alterações na via DA mesolímbica (pré-sensibilizada) (Chambers et al., 2001) Tratamento prolongado com neurolépticos (LeDuc & Mittleman, 1995) * Bloqueadores preferencialmente de dopaminoceptores D2. Ex: Haloperidol Neurolépticos Típicos * Tratamento prolongado com neurolépticos típicos Supersensibilidade DA Neurolépticos típicos e Supersensibilidade DA * Supersensibilidade DA Aumento compensatório de dopaminoceptores D2 pós-sinápticos, resultante do bloqueio prolongado imposto pelo neuroléptico, e que leva ao aumento de respostas comportamentais eliciadas por agonistas DA. Evidenciada principalmente com a retirada do neuroléptico. Neurolépticos típicos e Supersensibilidade DA (Palermo-Neto, 1982; Prosser et al., 1988; Palermo-Neto & Frussa-Filho, 2001) * Dopamina Dopaminoceptor D2 Área ventral do tegmento mesencefálico Transmissão Dopaminérgica Normal Núcleo accumbens Dopaminoceptor D1 * Neuroléptico típico Dopaminoceptor D2 Área ventral do tegmento mesencefálico Efeito depressor Tratamento sintomas esquizofrenia Dopamina Tratamento agudo com neuroléptico típico Núcleo accumbens Dopaminoceptor D1 * Neuroléptico típico Dopaminoceptor D2 Área ventral do tegmento mesencefálico Efeitos estimulantes da cocaína Dopamina Cocaína Privação do tratamento prolongado com neuroléptico típico + cocaína Transportador de DA (DAT) Núcleo accumbens Dopaminoceptor D1 * Neurolépticos típicos e Supersensibilidade DA Supersensibilidade DA na via Mesolímbica efeitos de drogas de abuso Maior prevalência de dependência e abuso de drogas em esquizofrênicos (LeDuc & Mittleman, 1993, 1995; Kosten et al., 1996) Privação do tratamento * Neurolépticos Atípicos (Adaptado de Jibson e Tandon, 1998) Vantagens Menos SEP agudos Menos Risco de DT Tratamento Sintomas Negativos Tratamento sintomas positivos Melhora Cognição Provavelmente não produz supersensibilidade DA Maior adesão * Clozapina Risperidona Quetiapina Haloperidol Olanzapina Ziprasidona D1 D2 D4 5HT2A 5HT2C Musc a1 a2 H1 Bymaster et al., 1996 & Casey, 1997 * * 5-HT2A + 5-HT1A + 5-HT1D Afinidade de ligação in vivo dos antipsicóticos atípicos * O tratamento prévio com neurolépticos pode potencializar a dependência química? * Modelos animais de dependência química Sensibilização comportamental Preferência condicionada por lugar * Sensibilização comportamental * Sensibilização comportamental como modelo animal de dependência Dependência química Tratamento repetido Drogas de abuso Liberação DA NAcc Hiperatividade locomotora em roedores Sensibilização Comportamental Desejo compulsivo em humanos = * Schultz et al. 1998 * Atividade locomotora em campo aberto Controle Sensibilização Comportamental * Atividade locomotora em campo aberto Anfetamina Sensibilização Comportamental * Preferência condicionada por lugar * Preferência condicionada por lugar * Preferência condicionada por lugar Procedimento não-operante para avaliar as propriedades recompensadoras de drogas de abuso. Droga Salina Ambiente A Ambiente B * 15 min no compartimento preto Pré-habituação: 15 min no compartimento branco Pré-condicionamento: Livre acesso para os compartimentos por 15 min. Registro do tempo de permanência em cada compartimento Determinação da preferência inicial * Condicionamento: ½ DROGA no compartimento PRETO SALINA no compartimento BRANCO ½ DROGA no compartimento BRANCO SALINA no compartimento PRETO 1 dia Teste pós-condicionamento: 15 min de livre exploração registro do tempo em cada compartimento = 6 dias * Teste sem droga: preferência pelo Ambiente A (aumento no tempo de permanência no ambiente A) Associação Ambiente A com efeitos da droga Droga + Ambiente A Salina + Ambiente B Preferência condicionada por lugar * Escore de preferência condicionada por lugar T no compartimento DROGA no pós-condicionamento T no compartimento DROGA no pré-condicionamento - Preferência condicionada por lugar Preferência condicionada por lugar * * Efeitos da privação do tratamento prolongado com haloperidol e/ou com ziprasidona sobre o efeito estimulante locomotor induzido por cocaína. * * Efeitos da privação do tratamento prolongado com haloperidol ou com ziprasidona sobre a preferência condicionada por lugar induzida por cocaína. * * Efeitos da privação do tratamento prolongado com haloperidol ou com ziprasidona sobre a sensibilização comportamental ao efeito estimulante locomotor da cocaína. * Figura 6 - Freqüência de locomoção de camundongos no desafio com salina (-S) ou cocaína (-C), após pareamento ao campo aberto com salina (-S-) ou cocaína (-C-) durante a privação do tratamento prolongado com solução veículo de ziprasidona ou de haloperidol (V), 1,0 mg/kg de haloperidol (H) ou 4,0 mg/kg de ziprasidona (Z). O gráfico representa as médias + E.P. * p < 0,001 em relação ao grupo V-S-S e aos grupos submetidos ao mesmo tratamento prolongado mas pareados ao campo aberto com salina. o p < 0,001 em relação ao grupo V-S-S e ao grupo submetido ao mesmo tratamento prolongado e pareamento ao campo aberto mas desafiado com salina. p < 0,001 em relação aos grupos V-S-C e Z-S-C. + p < 0,001 em relação aos grupos V-C-C e Z-C-C. Análise de variância ANOVA de uma via seguida do teste de Duncan. * Tratamento prolongado com haloperidol (mas não com ziprasidona) Supersensibilidade DA mesolímbica Em condições específicas de esquema de tratamento: Supersensibilidade DA mesolímbica + Mecanismos: Sensibilização comportamental à cocaína Preferência condicionada por lugar induzida por cocaína Maior prevalência de abuso de psicoestimulantes em pacientes esquizofrênicos * O tratamento com um neuroléptico atípico (que não produz supersensibilidade DA) poderia ser utilizado terapeuticamente na dependência química? * Influência do ambiente sobre a sensibilização comportamental Droga Droga + Ambiente Droga Droga + Ambiente Sensibilização Sensibilização Sensibilização Sensibilização (Jackson & Nutt, 1993; Carey & Gui, 1998a,b; Frussa-Filho et al., 2004) (Alvarez et al., 2006; Chinen et al., 2006) * Condicionamento ao efeito estimulante locomotor da anfetamina * SAL-NPAR ANF-NPAR SAL-PAR ANF-PAR CA CA GI GI SAL ANF 5 SAL ANF 5 GI GI CA CA SAL CA 150 MIN INJ INDUTORA 150 MIN INJ DESAFIO 15 MIN 4H CA = Campo aberto GI = Gaiola individual * * Condicionamento ao efeito cataléptico induzido por SCH 23390, Metoclopramida e Haloperidol * SAL-SAL SAL-SCH SCH-SCH SCH-SAL SCH-NI SAL SAL SCH 0,1 SCH 0,1 SCH 0,1 SAL SCH 0,1 SCH 0,1 SAL -- CATALEPSIA TRATAMENTO 14D INJ DESAFIO 15 MIN 24H * * SAL-NI SAL-SAL SCH-NI SCH-SAL MET-NI MET-SAL HAL-NI HAL-SAL SAL SAL SCH 0,1 SCH 0,1 MET 30 MET 30 HAL 1 HAL 1 -- SAL -- SAL -- SAL -- SAL CATALEPSIA TRATAMENTO 14D INJ DESAFIO 24H 15 MIN * * Ambiente = Droga de abuso + ambiente = EFEITO ESTIMULANTE (Resposta condicionada) EFEITO ESTIMULANTE Neuroléptico + ambiente = Ambiente = EFEITO DEPRESSOR (Resposta condicionada) EFEITO DEPRESSOR CONDICIONAMENTO AO EFEITO DEPRESSOR CONDICIONAMENTO AO EFEITO ESTIMULANTE Pareamentos Pareamentos * CONTRA-CONDICIONAMENTO CONTRA-CONDICIONAMENTO CONDICIONAMENTO AO EFEITO ESTIMULANTE CONDICIONAMENTO AO EFEITO DEPRESSOR * EFEITOS DE UMA ESTRATÉGIA DE “CONTRA-CONDICIONAMENTO” SOBRE A SENSIBILIZAÇÃO COMPORTAMENTAL INDUZIDA POR COCAÍNA Alexandre Justo de Oliveira Lima Tese de Mestrado * SAL VEÍC SAL / VEÍC SAL HAL0,5 SAL / HAL COC10 VEÍC COC / VEÍC COC10 HAL0,5 COC / HAL SAL + VEÍC SAL + HAL COC + VEÍC COC + HAL * SAL VEÍC SAL / VEÍC SAL ZIP 5 SAL / ZIP COC10 VEÍC COC / VEÍC COC10 ZIP 5 COC / ZIP SAL + VEÍC SAL + HAL COC + VEÍC COC + HAL * Resultados p < 0,05 em relação ao grupo controle p < 0,05 em relação ao grupo haloperidol p < 0,05 em relação ao grupo cocaína Freqüência de locomoção (média erro padrão) de camundongos no desafio com cocaína. Os camundongos foram tratados alternadamente com salina (SAL) ou 10 mg/kg de cocaína (COC) nos dias ímpares, e solução veículo (VEIC), 0,5 mg/kg de haloperidol (HAL) ou 5 mg/kg de ziprasidona nos dias pares, com pareamento ambiental, durante 24 dias. Análise de variância de duas vias e teste de Duncan. * COC10 SAL VEÍC SAL / VEÍC SAL ZIP 5 SAL / ZIP COC10 VEÍC COC / VEÍC COC10 ZIP 5 COC / ZIP SAL + VEÍC SAL + ZIP COC + VEÍC COC + ZIP DESAFIO Dia 26 Tratamento Gaiola-moradia Dias 1 2 ... (3-24) Habituação 3 dias CA Grupos * Freqüência de locomoção (média erro padrão) de camundongos no desafio com cocaína. Os camundongos foram tratados alternadamente com salina (SAL) ou 10 mg/kg de cocaína (COC) nos dias ímpares, e veículo de ziprasidona (VEIC) ou 5,0 mg/kg de ziprasidona (ZIP) nos dias pares, sem pareamento ambiental, durante 24 dias. Análise de variância de duas vias e teste de Duncan. * EFEITOS DE ESTRATÉGIAS DE CONTRA-CONDICIONAMENTO AMBIENTAL COM UM NEUROLÉPTICO ATÍPICO EM MODELOS ANIMAIS DE DEPENDÊNCIA DE COCAÍNA Alexandre Justo de Oliveira Lima Tese de Doutorado * * * EFEITOS DE ESTRATÉGIAS DE CONTRA-CONDICIONAMENTO AMBIENTAL COM UM NEUROLÉPTICO ATÍPICO EM MODELOS ANIMAIS DE DEPENDÊNCIA DE ETANOL Eduardo A. V. Marinho Tese de Doutorado * * * * Boa tarde a todos. Vou apresentar o trabalho de mestrado para vcs, entitulado.... Este trabalho foi desenvolvido no departamento de farmacologia da UNIFESP, sob orientação do Prof. Dr. Roberto Frussa Filho. * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Pra entender como as drogas atuam sobre essa via, eu vou falar um pouco como funciona a transmissão dopaminérgica: A dopamina é sintetizada a partir da tirosina. A tirosina é transformada em DOPA dentro do terminal pré-sináptico, pela ação da tirosina hidroxilase. A DOPA é convertida em dopamina através da DOPA descarboxilase. Essa dopamina é captada por vesiculas, onde é armazenada. Quando um potencial de ação é gerado, ocorre um influxo de cálcio. Esse cálcio promove a liberação exocitótica de dopamina para a fenda sináptica. Assim, a dopamina pode se ligar nos receptores pós-sinápticos exercendo seus efeitos, ou pode se ligar ao receptor pré-sináptico causando um feedback negativo e diminuindo a liberação de dopamina. O término das ações da dopamina pode ocorrer de várias formas: Ela pode sofrer a ação da COMT e ser metabolizada em ácido homovanílico. Ou ela pode ser recaptada através do transportador de recaptação para o términal pré-sináptico. E lá, pela MAO, a dopamina pode ser transformada em DOPAC. Ou ser rearmazenada em vesícula. * Os psicoestimulantes como a cocaína e a anfetamina atuam sobre o sistema dopaminérgico, principalmente o sistema mesolímbico da seguinte forma: A cocaína se liga ao transportador impedindo a recaptação da dopamina, aumentando sua concentração na fenda sináptica, levando a uma exacerbação dos efeitos dopaminérgicos. A cocaína não age somente no sistema dopaminérgico, bloqueia também a recaptação de serotonina e noradrenalina. * A anfetamina possui um mecanismo semelhante ao da cocaína, podendo também se ligar ao transportador e impedir a recaptação de dopamina. Ou ela pode ser transportada para dentro do terminal pré-sináptico e lá dentro pode promover uma liberação não exocitótica de dopamina por transporte reverso através do transportador que normalmente realiza a recaptação de dopamina. Através desses dois mecanismos ocorre um aumento da concentração de dopamina na fenda sináptica promovendo um aumento dos efeitos da dopamina. Assim como a cocaína, a anfetamina também atua sobre outras vias como a noradrenérgica e a serotonérgica. * De grande importância para o presente estudo vem a ser o fato de que enquanto a prevalência de dependência ou abuso de substâncias na população americana com 12 anos ou mais é de 9,1% e a prevalência de dependência ou abuso de cocaína é de 0,6%, conforme já comentado anteriormente, a prevalência de dependência ou abuso de substâncias em pacientes esquizofrênicos chega a 47%. A prevalência de dependência ou abuso de cocaína nesses pacientes varia entre 16,7 a 37%. Para entender melhor a razão pela qual os pacientes esquizofrênicos apresentam maior prevalência de dependência e abuso de substâncias, em especial de cocaína, vou falar um pouco sobre a psicopatologia da esquizofrenia. * * Nesse sentido, os neurolépticos típicos, como o haloperidol, são os medicamentos mais utilizados no tratamento da esquizofrenia, pois são.... * Contudo, o tratamento prolongado com neurolépticos típicos pode promover o desenvolvimento de uma supersensibilidade DA compensatória, ou seja... A supersensibilidade DA e conseqüente supersensibilidade comportamental a agonistas DA é evidenciada... Nesse contexto, situações de privação do tratamento crônico com neurolépticos típicos são muito freqüentes na clínica, uma vez que esses medicamentos não são muito bem tolerados pelos pacientes, havendo um alto índice de não adesão. * Contudo, o tratamento prolongado com neurolépticos típicos pode promover o desenvolvimento de uma supersensibilidade DA compensatória, ou seja... A supersensibilidade DA e conseqüente supersensibilidade comportamental a agonistas DA é evidenciada... Nesse contexto, situações de privação do tratamento crônico com neurolépticos típicos são muito freqüentes na clínica, uma vez que esses medicamentos não são muito bem tolerados pelos pacientes, havendo um alto índice de não adesão. * De forma ilustrativa, temos nessa figura representado o sistema mesoaccumbens, com neurônios com corpos celulares na VTA e se projetando para o NAcc. Na transmissão dopaminérgica normal de um roedor, a DA atua em dopaminoceptores do tipo D1 e D2, tendo como resultado final uma locomoção normal. * Quando um neuroléptico típico como o haloperidol é administrado agudamente, este se liga a dopaminoceptores D2 e impede que a DA atue sobre esse receptor. Como resultado final, se observa uma hipoatividade locomotora em roedores. * Quando o neuroléptico típico é administrado prolongadamente, esse bloqueio prolongado de dopaminoceptores D2 faz com que novos dopaminoceptores D2 sejam produzidos, como um mecanismo compensatório. Quando o neuroléptico típico é retirado, ou seja, durante a privação do tratamento com esse neuroléptico, uma maior quantidade de dopaminoceptores D2 fica disponível para a ação da DA. Se, aliado a essa supersensibilidade DA D2, é administrada uma droga de abuso como a cocaína, esta promove um aumento da concentração de DA na fenda sináptica, que, por sua vez, pode atuar em uma maior quantidade de dopaminoceptores D2. Como resultado final, observamos um aumento exacerbado da hiperatividade locomotora, ou seja, uma supersensibilidade comportamental ao agonista dopaminérgico indireto cocaína. * Assim, uma supersensibilidade DA desenvolvida no S. mesolímbico pode aumentar os efeitos de drogas de abuso e, conseqüentemente, contribuir para a maior prevalência de dependência e abuso de drogas em pacientes esquizofrênicos. A privação do tratamento prolongado com o neuroléptico atípico poderia ainda potencializar a supersensibilidade DA no S. mesolímbico, aumentando ainda mais os efeitos de drogas de abuso e contribuindo ainda mais para a maior prevalência de dependência e abuso de drogas por pacientes esquizofrênicos. * Os neurolépticos atípicos são medicamentos utilizados também no tratamento da esquizofrenia, sendo mais recentes que os neurolépticos atípicos. Esses medicamentos são drogas de ação mista, antagonizando tanto receptores D2 quanto receptores 5HT2. Dentre os neurolépticos atípicos destaca-se a ziprasidona. A ziprasidona é um potente... Todo esse perfil atípico da ziprasidona faz com que ela seja eficaz contra os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia, ao contrário dos neurolépticos típicos que parecem tratar mais os sintomas positivos da esquizofrenia por atuarem somente em dopaminoceptores D2. Além disso, devido ao seu perfil atípico, a ziprasidona parece não produzir supersensibilidade DA, pelo menos no sistema nigroestriatal (evidenciado pela ausência de movimentos orofaciais em roedores e pela ausência de DT em humanos). A ausência de supersensibilidade DA no S. Mesolímbico faria com que os efeitos comportamentais de drogas de abuso não fossem aumentados, não aumentando a dependência e abuso de drogas em pacientes sob esse tipo de medicação. * * * A fim de entender melhor o processo de dependência química, foram desenvolvidos alguns modelos animais. De importância para o presente trabalho são os modelos de... * * Sugere-se que a hiperatividade locomotora observada em roedores com a administração aguda de drogas como a cocaína parece mimetizar a euforia que ocorre em humanos também com a administração aguda de droga. Esses comportamentos observados para roedores ou para humanos parecem depender de um aumneto na transmissão DA no S. mesoaccumbens, aquele sistema envolvido na recompensa, motivação e saliência de estímulos. * * Para os experimentos envolvendo hiperatividade locomotora e sensibilização comportamental induzidas por cocaína foi realizada a quantificação da atividade locomotora dos animais em campo aberto. O campo aberto consiste em uma arena cilíndrica de polietileno branco fosco e piso de madeira. O piso do aparelho é dividido em 19 quadrantes aproximadamente iguais. Cada unidade de locomoção corresponde ao ato de o animal penetrar com as 4 patas um dos quadrantes do campo aberto. A freqüência de locomoção dos animais foi quantificada durante 5 minutos em todos os testes comportamentais. * * Para o experimento de preferência condicionada por lugar foi utilizado um aparelho como este. Esse aparelho possui 3 compartimentos que são separados por portas removíveis: 2 compartimentos principais, com mesmas medidas, e um compartimento central, menor, cinza, e que constitui somente a passagem entre os 2 compartimentos principais. Um compartimento principal é pintado em preto e possui sobre o seu piso uma grade perfurada branca. O outro compartimento principal é pintado em branco e possui, em 3 de suas paredes, figuras geométricas diferentes (um círculo, um quadrado e um triângulo). Sobre seu piso há um tapete preto de borracha. Todas essas pistas ambientais foram acrescentadas ao aparelho de experimentação a fim de facilitar a diferenciação dos ambientes pelo animal. * Aqui seria assim: um problema desse modelo é que o condicionamento com droga é sempre realizado de forma passiva, ou seja, a droga é administrada ao animal e este é COLOCADO em um dos compartimentos do aparelho para que haja a associação droga-compartimento A. Algumas horas ou um dia depois, salina é administrada ao animal e este é COLOCADO no outro compartimento do aparelho. DE UMA OLHADA NA ANIMAÇÃO. NÃO SEI SE RODA * Na pré-habituação cada animal foi confinado no compartimento preto por 15 minutos, e logo em seguida, no compartimento branco por mais 15 minutos. * * OLHE A ANIMAÇÃO AQUI TBM * Nesse modelo, comparações intra-grupos foram realizadas comparando-se o .... Comparações inter-grupos foram realizadas através de um escore de preferência condicionada por lugar, que foi obtido pela subtração: .... Um aumento no tempo de permanência no compartimento pareado com coc no pós-cond em relação ao pré-cond ou um aumento no escore de preferência condicionada por lugar indicou a aquisição de uma preferência condicionada por lugar. * * No experimento 2 verificamos.... 72 camundongos foram habituados em campo aberto por 5 minutos durante 3 dias consecutivos, sendo sua atividade locomotora quantificada no 3º dia. Os animais foram então distribuídos em 8 grupos com 8-10 animais cada e atividade locomotora basal estatisticamente igual. 24 horas após o término da habituação foi iniciado o tratamento dos animais com injeções i.p. de sç veíc de zip e sç veíc de hal, sç veíc de zip e 1 mg/kg de haloperidol, 4 mg/kg de ziprasidona e sç veíc de hal ou 4 mg/kg de zip e 1 mg/kg de hal. As injeções foram administradas diariamente, com um intervalo de 30 minutos, durante 15 dias. 72 horas após o término do tratamento, os animais receberam uma injeção desafio de sal ou coc na dose de 10 mg/kg e, após 5 minutos, foram colocados em campo aberto e sua atividade locomotora foi quantificada. * O gráfico representa as freqüências de locomoção dos grupos tratados prolongadamente com sç veí de zip e sç veíc de hal, sç veíc de zip e hal, zip e sç veíc de hal ou zip e hal e, 72 horas depois, desafiados com salina ou cocaína. O grupo privado do tratamento com soluções veículo e desafiado com cocaína apresentou freqüência de locomoção significativamente aumentada em relação ao seu controle, privado do tratamento com soluções veículo mas desafiado com salina, demonstrando o efeito estimulante locomotor da cocaína na dose de 10 mg/kg. Os grupos privados do tratamento com haloperidol ou ziprasidona e desafiados com salina não apresentaram diferenças significativas na freqüencia de locomoção em relação ao grupo privado do tratamento com veículo e desafiado com salina, indicando que a privação do tratamento prolongado com haloperidol ou ziprasidona não modificou a atividade locomotora espontânea dos animais. O grupo privado do tratamento prolongado com haloperidol, mas não aquele privado do tratamento com ziprasidona, apresentou um aumento significativo da freqüência de locomoção em relação ao grupo privado do tratamento prolongado com veículo, indicando que a privação do tratamento prolongado com haloperidol potencializou a hiperatividade locomotora promovida pela cocaína. Além disso, esse aumento não foi observado no grupo privado do tratamento concomitante com ziprasidona e haloperidol e desafiado com cocaína, sugerindo que o tratamento concomitane com ziprasidona impediu a potencialização do efeito estimulante locomotor da coca´-ina promovido pelo tratamento prolongado com haloeridol. Esses dados indicam que o tratamento prolongado com haloperidol promoveu uma supersensibilidade DA mesolímbica, que promoveu a potencialização do efeito estimulante locomotor da cocaína. Além disso, o tratamento concomitante com ziprasidona parece ter impedido o desenvolvimento desse fenômeno, impedindo tbm a potencialização do efeito estimulante locomotor da cocaína promovido pelo tratamento prolongado com haloperidol, * No experimento 1 verificamos.... 44 animais foram distribuídos em 4 grupos com 8-12 animais cada:.... No dia 1 todos os animais passaram pela fase de pré-habituação. 24 horas depois, passaram pela fase de pré-condicionamento para determinação de sua preferência inicial. 24 horas após o pré-cond teve início o tratamento dos animais com injeções i.p. diárias de veíc zip ou veíc de hal, 1 mg/kg de hal ou 4 mg/kg de zip durante 15 dias. Nos grupos v-s e v-c, metade dos animais recebeu sç veíc de hal e a outra metade recebeu sç veíc de zip, uma vez que estudos realizados previamente em nosso laboratório indicaram que essas soluções não influenciam o comportamento de animais. As doses de hal e zip utilizadas foram aquelas q se mostraram funcionalmente equivalentes em reduzir a atividade locomotora espontânea de camundongos em estudos prévios realizados em nosso laboratório. 72 horas após o término do tratamento, teve início a fase de condicionamento dos animais com salina ou com 5 mg/kg de cocaína, uma dose inefetiva para indução de preferência condicionada por lugar. Uma dose inefetiva de cocaína foi utilizada uma vez que Kosten e colaboradores, em 1996, verificaram que o efeito potencializador do tratamento prolongado com haloperidol no modelo de preferênca condicionada por lugar é melhor observado quando doses inefetivas de cocaína são utilizadas. 24 horas após o término do condicionamento foi realizado o teste pós-cond. * Resultados semelhantes foram encontrados para o escore de preferência condicionada por lugar. Assim, o grupo privado do tratamento prolongado com haloperidol apresentou escore de preferência condicionada por lugar significativamente maior que todos os outros grupos. Não houve diferenças entre os escores de preferência condicionada por lugar dos grupos v-s, v-c e z-c. Esses dados indicam que a privação do tratamento prolongado com haloperidol, mas não com ziprasidona, facilitou a aquisição de uma preferência condicionada por lugar para uma dose normalmente inefetiva de cocaína, provavelmente por promover o desenvolvimento de uma supersensibilidade DA mesolímbica. * No experimento 3, verificamos... 120 camundongos foram habituados em campo aberto por 5 minutos durante 3 dias consecutivos, sendo sua atividade locomotora quantificada no 3º dia. Os animais foram então distribuídos em 6 grupos com 12-28 animais cada:.... 24 horas após o término da habituação, teve início o tratamento dos animais com injeções i.p diárias. de sç veíc de hal ou zip, 1 mg/kg de hal ou 4 mg/kg de zip durant 15 dias. Nos grupos v-s e v-c, metade dos animais recebeu sç veíc de hal e a outra metade recebeu sç veíc de zip. 24 horas após o término do tratamento, os animais receberam, por 5 dias consecutivos, uma injeção ip de salina ou de 10 mg/kg de cocaína, sendo, 5 minutos após cada injeção, colocados em campo aberto para que houvesse o pareamento dos efeitos da droga com o ambiente teste, facilitando assim, o desenvolvimento da sc. A atividade locomotora doa animais foi quantificada no 1º e no 5º dias de pareamento, ou seja, nos dias 19 e 23 do experimento. 7 dias após o término do pareamento, os animais receberam uma injeção desafio de salina ou cocaína, formando os seguintes grupos. 5 minutos após a injeção, os animais foram colocados em ca e sua atividade locomotora foi quantificada. * O gráfico representa a freqüência de locomoção dos mesmos animais, privados do tratamento prolongado com veíc de hal ou zip, hal ou zip, pareados com salina ou cocaína e, 7 dias depois, desafiados com salina ou cocaína. Os grupos desafiados agudamente com cocaína apresentaram locomoção aumentada em relação aos grupos desafiados agudamente com salina, demonstrando mais uma vez o efeito estimulante locomotor da cocaína, na dose de 10,0 mg/kg. Ainda, os grupos que receberam cocaína durante 5 dias de forma pareada ao campo aberto e foram desafiados com cocaína apresentaram freqüências de locomoção maiores que aquelas exibidas pelos respectivos grupos tratados com salina e desafiados com cocaína, indicando que a sensibilização ao efeito hiperlocomotor da cocaína se desenvolveu quando esse efeito foi pareado ao ambiente-teste. O grupo H-S-C, mas não o Z-S-C, apresentou freqüência de locomoção aumentada em relação ao grupo V-S-C, sugerindo que a supersensibilidade dopaminérgica persiste por até 12 dias de privação do tratamento prolongado com haloperidol. De importância, o grupo H-C-C, mas não o grupo Z-C-C, apresentou freqüência de locomoção significativamente maior que aquelas exibidas pelos grupos V-C-C e H-S-C. Esse dado sugere que a privação do tratamento prolongado com haloperidol potencializou a sensibilização comportamental ao efeito hiperlocomotor da cocaína, provavelmente por promover a supersensibilidade DA mesolímbica.. * * * Em algumas situações experimentais, a administração repetida de droga não é capaz de produzir SC. Contudo, quando essa droga é administrada em um ambiente específico (teste), a sensibilização se desenvolve. Nesses casos, a SC parece depender criticamente do ambiente e é denominada sensibilização dependente de contexto. Em outras situações experimentais, o tratamento repetido com droga é capaz de produzir por si só a SC. Nesses casos, a associação da droga com um ambiente específico (teste) parece potencializar a SC. * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
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