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Brasília-DF. Farmacologia e TerapêuTica VeTerinária do SiSTema nerVoSo cenTral Elaboração João Walter de Souza da Silveira Produção Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração Sumário APrESEntAção .................................................................................................................................. 4 orgAnizAção do CAdErno dE EStudoS E PESquiSA ..................................................................... 5 introdução ..................................................................................................................................... 7 unidAdE i FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS ............................................ 9 CAPítulo 1 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) .................................................................. 9 CAPítulo 2 HIPNÓTICOS E SEDATIVOS .................................................................................................... 21 CAPítulo 3 ANSIOLÍTICOS ...................................................................................................................... 33 unidAdE ii TERAPÊUTICA DOS DISTÚRBIOS AFETIVOS E ANTIEPILÉPTICOS ................................................................. 38 CAPítulo 1 TERAPÊUTICA DOS DISTÚRBIOS AFETIVOS ................................................................................ 38 CAPítulo 2 ANTIEPILÉPTICOS/ANTICONVULSIVANTES ................................................................................. 43 unidAdE iii ANESTÉSICOS..................................................................................................................................... 50 CAPítulo 1 ANESTÉSICOS GERAIS ............................................................................................................ 50 CAPítulo 2 ANESTÉSICOS LOCAIS ........................................................................................................... 61 unidAdE iV TRANQUILIZANTES E RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL, IMOBILIZAÇÃO QUÍMICA, ESTIMULANTES DO SNC E AGENTES PSICOTRÓPICOS ............................................................................ 66 CAPítulo 1 TRANQUILIZANTES E RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL ......................................... 66 CAPítulo 2 IMOBILIZAÇÃO QUÍMICA ...................................................................................................... 71 CAPítulo 3 ESTIMULANTES DO SNC E AGENTES PSICOTRÓPICOS .............................................................. 76 PArA (não) finAlizAr ...................................................................................................................... 79 rEfErÊnCiAS .................................................................................................................................... 80 5 Apresentação Caro aluno A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância – EaD. Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo. Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira. Conselho Editorial 6 organização do Caderno de Estudos e Pesquisa Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta, para aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares. A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de Estudos e Pesquisa. Provocação Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor conteudista. Para refletir Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões. Sugestão de estudo complementar Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso. Praticando Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer o processo de aprendizagem do aluno. Atenção Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a síntese/conclusão do assunto abordado. 7 Saiba mais Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões sobre o assunto abordado. Sintetizando Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos. Exercício de fixação Atividades que buscam reforçar a assimilação e fixação dos períodos que o autor/ conteudista achar mais relevante em relação a aprendizagem de seu módulo (não há registro de menção). Avaliação Final Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso, que visam verificar a aprendizagem do curso (há registro de menção). É a única atividade do curso que vale nota, ou seja, é a atividade que o aluno fará para saber se pode ou não receber a certificação. Para (não) finalizar Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado. 8 introdução Neste caderno, abordaremos o Sistema Nervoso Central (SNC). Esse complexo, intrigante e fascinante sistema tido como uma das mais eficientes estratégias evolutivas, capaz de proporcionar vantagens competitivas inimagináveis aos indivíduos, mesmo que esses disponham de estrutura corporal muito mais frágil. Essa capacidade de monitorar o ambiente interno e externo ao organismo e de elaborar as repostas mais apropriadas para todos os eventos em todos os instantes é possível graças a uma complexidade que foge em muito a nossa compreensão atual. O “pouco” que sabemos desses processos nos remete a um fascinante mundo de moléculas, interações e mecanismos em que cada ordenação que conseguimos descobrir nesse aparente “caos” abre caminho para o entendimento e de possível uso terapêutico desses conhecimentos. Esperamos que você consiga captar, pelo menos parte dessa motivação que guia a vontade de entender os complexos mecanismos funcionais e a interferência neste sistema com drogas de função terapêutica. Uma primeira abordagem da fisiologia básica tem como intuito entender o funcionamento “normal” e os locais possíveis de interferência dos diversos grupos de fármacos capazes de fazê-lo, valendo-se da máxima de que nenhuma droga cria novas funções, mas apenas modifica as já existentes. Seguindo-se com o estudo farmacológico dos principais grupos de drogas acompanhado pelo conhecimento da fisiopatologia das principais doenças que afetam aquele sistema, teremos subsídios para uma terapêutica confiável e responsável. objetivos » Desenvolverum entendimento básico da anatomia e fisiologia do sistema nervoso; » Descrever os principais neurotransmissores e seus respectivos receptores farmacológicos do sistema nervoso central; » Discutir a farmacologia dos principais grupos de drogas que agem no sistema nervoso central; » Discutir a aplicação terapêutica dos principais grupos de drogas que agem no sistema nervoso central de importância na Medicina Veterinária. 9 unidAdE i fiSiologiA do SiStEMA nErVoSo CEntrAl, HiPnÓtiCoS E AnSiolítiCoS CAPítulo 1 fisiologia do sistema nervoso central (SnC) O sistema nervoso atua diretamente na recepção, análise e elaboração de respostas que fazem uso e integram diversos outros sistemas. A conexão estabelecida pelo sistema nervoso permite comunicação rápida entre as partes mais distantes do corpo, fator essencial na ligação em tempo real do centro de integração e elaboração da maioria das respostas, o sistema nervoso central (SNC), com o ambiente. A unidade básica desse sistema é o neurônio, um tipo celular altamente especializado para gerar, integrar e conduzir mensagens na forma de potencial elétrico. Hoje, já se sabe que os outros tipos celulares do sistema nervoso, as células da glia, também têm funções muito importantes e não são meros coadjuvantes como se pensou durante muito tempo. Nesta etapa, imprescindível que se conheçam os meios pelos quais as células nervosas comunicam-se entre si. Os neurotransmissores e seus receptores devem receber muita atenção. Você é capaz de encontrar respostas plausíveis para o fato de que os maiores centros integradores do sistema nervoso, o encéfalo, terem migrado para a cabeça dos animais? Considere que a cabeça também reúne um conjunto de sistemas de leitura precisa do ambiente (olhos, ouvidos, olfato, paladar). neuroanatomia e neurofisiologia do sistema nervoso central Neurônios e sinapses: a história de sua descoberta (ótimo texto sobre o início dos estudos microscópicos do sistema nervoso) <http://www.cerebromente.org.br/n17/history/neurons1_p.htm> O sistema nervoso compreende o Sistema Nervoso Central (SNC) e o Sistema Nervoso Periférico (SNP). Essas divisões são contíguas anatômica e funcionalmente. O SNP compreende os troncos nervosos que estão entre o SNC e a periferia, e as redes de células nervosas e células da glia em 10 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS órgãos por todo o corpo. É dividido funcionalmente em sistema nervoso autônomo (involuntário) e sistema nervoso sensorial e somático (voluntário). O SNC inclui o encéfalo e a medula espinhal. Esse complexo sistema recebe, processa e transmite sinais provenientes do SNP e, quando processados, esses sinais voltam à periferia como respostas do SNC àqueles estímulos. Funções muito nobres são desempenhadas pelo SNC como a percepção auditiva, tátil e visual, o estado de vigília, a linguagem e a consciência. Desde os seres vivos mais primitivos, a principal função de todo o sistema nervoso é permitir a adaptação do indivíduo ao meio ambiente. Um ser unicelular é capaz de afastar-se ao ser estimulado, mostrando que o seu sistema nervoso corresponde às próprias estruturas da sua superfície. Com a evolução, as funções desempenhadas pelo sistema nervoso tornaram-se mais complexas, com células especializando-se para determinadas funções ao mesmo tempo em que se desenvolveu grande poder de coordenação entre os meios externo e interno dos organismos. Esse sistema de coordenação difuso tornou-se agrupado a partir dos platelmintos e nematelmintos, dando início à centralização do sistema nervoso, o que diminuiu a vulnerabilidade das estruturas superficiais e melhorou a coordenação de respostas mais complexas. Neurônios de associação surgiram mais à frente na evolução. Esses neurônios viabilizaram a interação entre segmentos do corpo, cujas adaptações culminaram com o surgimento da medula espinhal, tendo desenvolvido no seu topo centros nervosos encarregados de controlar o funcionamento do corpo e as reações ao meio externo. Esses grupamentos neuronais passaram a constituir os equivalentes do que viria a ser o tronco encefálico e o hipotálamo que, com a medula espinhal, formaram o SNC básico já existente nos primeiros animais vertebrados, os peixes primitivos. Nos vertebrados superiores, o sistema nervoso, de forma geral, é constituído por encéfalo, medula espinhal e nervos periféricos. divisões anatômicas do SnC O SNC é dividido anatomicamente em sete divisões principais: os hemisférios cerebrais, o diencéfalo, o cerebelo, o mesencéfalo, a ponte, a medula oblonga e a medula espinhal. Hemisférios cerebrais No homem os hemisférios cerebrais constituem a maior divisão do cérebro e estão subdivididos em várias regiões, incluindo o córtex cerebral, a matéria branca subjacente e os gânglios da base. Os hemisférios esquerdo e direito são conectados por uma estrutura chamada corpo caloso. O córtex cerebral é responsável por funções superiores como a percepção sensorial, o planejamento e o ordenamento de funções motoras e funções cognitivas como o raciocínio abstrato e a linguagem. O córtex forma a superfície com circunvoluções do cérebro em homens e animais superiores e consiste em camadas múltiplas de neurônios interconectados de forma complexa. É a estrutura mais nova do cérebro em termos evolucionários (neocórtex) e é bem desenvolvida somente em mamíferos. O neocórtex representa a maior parte do cérebro humano. Dividido anatomicamente e funcionalmente em lobos frontal, parietais, temporais e occipital, as diversas sub-regiões do córtex 11 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I têm funções específicas. Do ponto de vista farmacológico, o córtex cerebral é o local de ação de muitas drogas, tanto como o alvo do efeito terapêutico quanto de efeitos adversos. Os barbitúricos e os benzodiazepínicos são fármacos comumente prescritos que têm função sobre a neurotransmissão no córtex. A substância branca cerebral, que inclui o corpo caloso, transmite informações entre áreas corticais e outras áreas do SNC, e de uma área cortical para outra. Formada primariamente de axônios mielinizados, a substância branca tem uma rede vascular associada de pequenas artérias, veia e capilares, e essas pequenas arteríolas são especialmente afetadas pela hipertensão sistêmica. Os núcleos da base são constituídos pelos núcleos caudado, putamên e globo pálido. Formados de matéria cinzenta, estão imersos no seio dos hemisférios cerebrais e fazem conexão entre o córtex motor e outras regiões do córtex cerebral. Os núcleos caudado e putamên desenvolveram-se a partir de uma mesma estrutura telencefálica e têm tipos celulares muito parecidos e são fundidos anteriormente. Por isso, são comumente referidos como estriado. Ligados às zonas associativas do córtex cerebral, ao tálamo e ao cerebelo, os núcleos da base participam do planejamento e da programação dos movimentos intencionais, e à medida que se consolida a aprendizagem, os pormenores da execução dos movimentos tornam-se automáticos, não necessitando do esforço consciente das fases iniciais de sua execução. O sistema límbico é como um aro em torno do córtex e com funções antigas e mais básicas. Formado pelo giro do cíngulo, formação hipocampal (incluindo o hipocampo e estruturas em volta), e a amígdala, esse sistema é considerado o substrato anatômico das emoções. Poucos fármacos que afetam especificamente o sistema límbico estão disponíveis atualmente, embora muitos agentes estejam em desenvolvimento. Leia sobre o curioso caso de Phineas Gage no link abaixo <http://www.cerebromente.org.br/n02/historia/phineas_p.htm> diencéfalo É constituído pelo tálamo, subtálamo e hipotálamo. O tálamo (antecâmara) processa e funciona como relé de informações sensoriais que partem das regiões mais caudais do sistema nervoso com destino ao córtex cerebral. Um feixe volumoso de fibras, a cápsula interna,faz conexões entre os núcleos talâmicos e o córtex cerebral e é responsável pelo leva e traz da maioria das informações dos hemisférios cerebrais. O principal componente do subtálamo é o núcleo subtalâmico de Luys, que está envolvido na regulação da postura e do movimento. Lesões desse núcleo resultam em uma síndrome típica denominada hemibalismo, caracterizada por movimentos anormais involuntários das extremidades e do tronco. Neste vídeo podem-se ver os movimentos involuntários característicos do hemibalismo <http://www.medclip.com/index.php?page=videos§ion=view&vid_id= 108840> 12 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS O hipotálamo constitui menos que 1% do volume total do encéfalo e está situado ventralmente ao tálamo. Possui grande número de circuitos neurais relacionados às funções vitais que incluem aqueles que regulam a temperatura corporal, a frequência cardíaca, a pressão arterial, a osmolaridade sanguínea e a ingestão de alimentos e água. Esses mecanismos hipotalâmicos agem no sentido de preservar a homeostasia. O hipotálamo exerce influência sobre os meios interno e externo ao organismo por meio de três sistemas: o sistema endócrino (exercendo controle sobre as funções da hipófise); o sistema nervoso autônomo (dando origem aos sistemas simpático e parassimpático) e o sistema motivacional (por meio de conexões com outras estruturas que constituem o sistema límbico). Cerebelo O cerebelo conecta-se à ponte pelos pedúnculos cerebelares superiores, médios e inferiores, e é constituído pelo vermis e por dois hemisférios cerebelares. Os hemisférios cerebelares consistem do córtex cerebelar e núcleos cerebelares profundos (denteado, emboliforme, globoso e fastigial). O cerebelo desempenha importante papel na regulação dos movimentos finos e complexos, bem como na determinação temporal e espacial de ativação dos músculos durante o movimento ou no ajuste postural. Projeta-se reciprocamente para o córtex cerebral, sistema límbico, tronco encefálico e medula espinhal. Poucas drogas são designadas para afetar o cerebelo, primariamente, e muitos agentes, como o álcool, são tóxicas para esse órgão. tronco encefálico O que é conhecido coletivamente como o tronco encefálico envolve o mesencéfalo, a ponte e o bulbo. Essa estrutura liga a medula espinhal ao tálamo e ao córtex cerebral. Vias de substância branca interligando medula espinhal, cerebelo, tálamo, gânglios basais e córtex cerebral cursam por essa pequena estrutura. Não obstante, é no tronco encefálico que têm origem a maior parte dos nervos craniais. Entre esses nervos estão aqueles responsáveis pela informação sensorial da cabeça e do rosto, incluindo audição, equilíbrio e paladar. Os nervos cranianos também controlam as eferências para a musculatura esquelética da mastigação, expressão facial, deglutição e movimento dos olhos, além de regular a descarga parassimpática para as glândulas salivares e para a íris. O bulbo é uma estrutura contígua à medula espinhal e difere-se dela quanto à sua organização morfológica. Essa estrutura contém vários centros de controle que são essenciais à vida, incluindo os centros que regulam a frequência cardíaca, a respiração, a tosse e o vômito. A ponte é a porção do tronco encefálico, situada ventralmente ao cerebelo, entre o bulbo e o mesencéfalo. Essa estrutura funciona como estação para informações provenientes dos hemisférios cerebrais e que se dirigem para o cerebelo. Na transição entre o bulbo e a ponte está localizado o locus coeruleus, principal fonte de inervação noradrenérgica do SNC e que possui importante papel no controle do comportamento emocional e no ciclo sono-vigília. O mesencéfalo é a porção mais cranial do tronco encefálico. Nessa região, encontram-se núcleos importantes como a substância negra. Em função de sua conexão recíproca com os núcleos da base, tem sido considerada funcionalmente a eles relacionada e como tal está envolvida no controle da atividade dos músculos esqueléticos; o colículo superior, que está criticamente envolvido no controle 13 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I dos movimentos oculares; o colículo inferior que contém relês importantes das vias auditivas. A substância cinzenta periaquedutal que, pela sua parte dorsal, é responsável pela integração de comportamentos defensivos, e pela parte ventral participa dos mecanismos de controle da dor. Ainda se destacam na linha média do mesencéfalo ventral os núcleos da rafe, onde tem origem a inervação serotoninérgica do SNC. As vias serotoninérgicas participam de inúmeros processos comportamentais importantes; as vias ascendentes atuam na regulação do sono, comportamento emocional e alimentar e as vias descendentes estão envolvidas na regulação da dor. Medula espinhal A medula espinhal é a divisão mais caudal da SNC. Como ocorre no encéfalo, a medula espinhal é organizada em tratos de substância branca que conectam a periferia e a medula a divisões mais rostrais do SNC; e regiões de substância cinzenta que formam colunas nucleares que se encontram em forma de H no centro da medula espinhal. Os neurônios sensoriais estão localizados no corno dorsal do H medular e transmitem informações da periferia para divisões mais rostrais do SNC, e os neurônios motores estão no corno ventral e transmitem os comandos que surgem em áreas motoras centrais e descem pelo trato corticoespinal para os músculos periféricos. Interneurônios conectam neurônios sensoriais e motores e são responsáveis pela mediação de reflexos, tais como reflexos tendinais profundos, por coordenar a ação de grupos musculares opostos. Pelo fato de a medula espinhal transportar sinais sensoriais, incluindo as sensações de dor para o SNC, é um importante alvo para a ação de drogas analgésicas, tais como os opioides. organização celular do SnC A organização celular no SNC é muito mais complexa que aquela no SNP (que envolve um número limitado de neurônios com relativamente poucas conexões). No SNC, a informação não é simplesmente retransmitida a partir de uma área para outra. Os neurônios centrais recebem sinais de várias fontes e distribuem seus próprios axônios amplamente. Alguns neurônios fazem sinapse com centenas de milhares de outros. Essa complexidade é necessária para realizar os vários processos complicados executados pelo encéfalo. Apesar dessa complexidade, podemos identificar três padrões principais que organizam os neurônios em unidades funcionais no SNC: os sistemas neuronais de trato longo, os circuitos locais e os sistemas divergentes de fonte única. O SNP é organizado exclusivamente como sistema de tratos longos, enquanto o SNC utiliza esses três modelos. organização neuronal de trato longo A organização neuronal de trato longo envolve vias neurais que conectam áreas distantes do sistema nervoso. Essa organização usada pelo SNP é importante para o SNP devido à transmissão de sinais de uma região para outra; esses sinais são transmitidos com pouca modificação; o sistema nervoso autônomo geralmente não modifica de modo significativo os sinais neurais. Por outro lado, os neurônios nos sistemas de tratos longos do SNC não apenas transmitem sinais, mas, também, os integram e modificam. Os neurônios de tratos longos do SNC exibem uma sinalização divergente, como os neurônios autônomos, mas, também, recebem conexões sinápticas de muitos neurônios proximais (sinalização 14 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS convergente). O uso de excitatórios e inibitórios permite a localização com precisão de um estímulo periférico pela ativação de neurônios corticais que mapeiam uma área do corpo e da inibição de neurônios que mapeiam áreas circunvizinhas daquela região do corpo. organização neuronal de circuito local Na organização neuronal de circuito local, os neurônios mantêm uma conectividade primariamente na área imediata. Em geral, essesneurônios são responsáveis pela modulação da transmissão de sinais. Essas conexões sinápticas locais são de natureza tanto excitatória quanto inibitória, e apenas determinados padrões de influxos são transmitidos (a informação que se origina nos neurônios do gânglio geniculado lateral penetra no córtex visual primário por meio do trato óptico, uma conexão de trato longo). Na área cortical que percebe linhas, os neurônios de saída só serão excitados se os neurônios de entrada descarregarem um padrão particular, designando, nesse caso, uma linha em determinada orientação. Esse sinal de saída pode ser uma aferência para outra área encefálica com capacidade de reconhecer formas; se essa área receber um padrão apropriado de linhas proveniente das fontes apropriadas, poderá reconhecer determinado objeto, como a grade de um jogo da velha. organização neuronal divergente de fonte única Também designada como sistema difuso de organização, este padrão de organização neuronal ocorre quando neurônios originam-se em um núcleo e inervam numerosas células-alvo, como ocorre nos núcleos do tronco encefálico, no hipotálamo e no prosencéfalo basal. Esses neurônios divergentes exercem influência típica moduladora ao utilizar neurotransmissores (em geral, aminas biogênicas) que atuam sobre receptores nas células-alvo. Os neurônios desses circuitos geralmente não possuem bainha de mielina (suas influências moduladoras variam no decorrer de minutos ou horas), e seus axônios são altamente ramificados, permitindo conexões sinápticas com grande número de neurônios-alvo. Exemplos importantes de sistemas neuronais divergentes de fonte única são os neurônios dopaminérgicos pigmentados (que dão origem à substância negra) que inervam amplamente o estriado e são responsáveis pela regulação da atividade de neurônios que controlam ações voluntárias; o locus coeruleus e os núcleos da rafe, no tronco encefálico. neurotransmissores A função-chave de um neurônio é comunicar-se com outros neurônios ou com outras células-alvo. Esta comunicação é mediada eletricamente ou quimicamente. Sinapses elétricas são bastante estereotipadas. Em contraste, a transmissão química é bastante complexa, com mais de 100 diferentes agentes servindo como neurotransmissores. Esse grande número de transmissores permite uma diversidade na sinalização química no sistema nervoso. Esses neurotransmissores podem ser organizados em várias categorias amplas, com base na sua estrutura e função, como segue: Ótimo texto sobre os tipos de comunicação entre neurônios <http://www.cerebromente.org.br/n12/fundamentos/neurotransmissores/ neurotransmitters2_p.html> 15 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I Em 1921, o farmacologista alemão Otto Loewi demonstrou que os neurônios comunicam-se pela liberação de substâncias química. O experimento muito curioso feito por Loewi usou dois corações de rã. O site abaixo possui uma animação deste experimento. <http://faculty.washington.edu/chudler/chnt1.html> neurotransmissores de aminoácidos Os aminoácidos neurotransmissores do SNC compreendem os excitatórios e inibitórios. Os aminoácidos ácidos, glutamato e o aspartato, são primariamente excitatórios, e os aminoácidos neutros, GABA (Ácido Gama-Aminobutírico) e glicina, são primariamente inibitórios. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC e, pelo menos metade de todas as sinapses do encéfalo são glutamatérgicas (e a maioria são excitatórias). Vários tipos de receptores glutamatérgicos têm sido identificados. Três desses receptores são ionotrópicos e são designados como receptores de NMDA (N-metil D-Aspartato), AMPA (ácido aminometilfosfônico) e cainato (os nomes referem-se aos agonistas que os ativam). Todos esses receptores ionotrópicos são canais catiônicos não seletivos que permitem a passagem de Na+ e K+, e, em alguns casos, pequenas quantidades de Ca2+. Portanto, a ativação desses receptores quase sempre produz respostas excitatórias. Além desses receptores, o glutamato também pode agir sobre receptores glutamatérgicos metabotrópicos acoplados a vias de transdução de sinal intracelulares. Esses receptores metabotrópicos causam respostas pós- sinápticas mais lentas, que podem aumentar ou diminuir a excitabilidade da célula-alvo. A estimulação excessiva de certos receptores glutamatérgicos constitui um dos mecanismos pelos quais a lesão isquêmica provoca morte neuronal. Assim, os receptores glutamatérgicos constituem importantes alvos para a farmacologia, apesar de, até o momento, poucos agentes terapêuticos de uso clínico serem ligados seletivamente a esses receptores. O GABA, principal neurotransmissor inibitório do SNC, é produzido pela remoção enzimática de um grupo carboxílico do ácido glutâmico. Embora o GABA possa ser um neurotransmissor de sistemas de projeção axonais longos, ele é encontrado principalmente em interneurônios. Existe em todo o SNC, onde aproximadamente 30% dos neurônios do encéfalo produzem GABA, e quase todos podem responder a esse neurotransmissor. O GABA atua ligando-se a receptores específicos localizados pré e pós-sinapticamente. Geralmente, a ligação do GABA ao seu receptor hiperpolariza a célula, produzindo um efeito inibitório (em algumas circunstâncias, o GABA pode exercer efeitos excitatórios, despolarizando a membrana neuronal, como ocorre durante o desenvolvimento do sistema nervoso e, também, no núcleo supraquiasmático de roedores). As respostas ao GABA dependem de duas classes de receptores gabaérgicos: receptores GABAA, que estão localizados na membrana pós-sináptica e produzem respostas rápidas (milissegundos); e receptores GABAB, de localização pré e pós-sináptica e que produzem efeitos mais lentos (segundos) uma vez que as respostas dependem de segundos mensageiros intracelulares (uma terceira classe 16 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS de receptores de GABA, GABAC, também são ionotrópicos e estão sendo agora considerados subconjunto dos receptores GABAA). Diferenças na estrutura, função e localização desses receptores permitem fino ajuste da sinalização e resposta gabaérgicas. No encéfalo, mudanças na neurotransmissão gabaérgica contribuem para doenças relacionadas aos movimentos, como ansiedade, epilepsia e doença do pânico.Várias classes de agentes terapêuticos modulam a atividade dos receptores gabaérgicos como aqueles que previnem convulsões, tratam a ansiedade; que provocam sedação e, também, os anestésicos. Aminas biogênicas As aminas biogênicas (juntamente com a acetilcolina) são utilizadas para modular funções complexas do SNC, como o estado de alerta e a consciência. Todas as aminas biogênicas são sintetizadas a partir de precursores de aminoácidos. Com base nesses precursores, as aminas biogênicas podem ser divididas em três categorias: Catecolamina As catecolaminas (dopamina, norepinefrina e epinefrina) são derivadas da tirosina por uma série de reações bioquímicas e contêm o grupamento aromático catecol em suas moléculas. Em primeiro lugar, a tirosina é oxidada a L-diidroxifenilalanina (L-DOPA). A seguir, a L-DOPA é descarboxilada a dopamina. Nos neurônios dopaminérgicos, a dopamina contida nas vesículas sinápticas é liberada como neurotransmissor. Nos neurônios adrenérgicos e noradrenérgicos, a dopamina é convertida em norepinefrina no interior das vesículas. Em pequeno número de neurônios e na medula ad- renal, a norepinefrina é transportada de volta ao citoplasma, onde é metilada a epinefrina. Os receptores dopaminérgicos (todos ligados à proteína G) centrais têm sido alvo de ampla variedade de agentes terapêuticos (tanto os precursores da dopamina quanto os agonistas diretos dos receptores dopaminérgicos) como aqueles usados no tratamento da doença de Parkinson e no tratamento dos sintomas psicóticos da esquizofrenia. Certas drogas de abuso, como a cocaína e a anfetamina, podem ativar vias de recompensa no encéfalo quedependem da neurotransmissão dopaminérgica. A norepinefrina (também chamada de noradrenalina) é neurotransmissor no locus coeruleus, e influencia atividades como o sono e a vigília, a atenção e o comportamento alimentar. A epinefrina (também chamada de adrenalina) encontra-se em baixos níveis no encéfalo comparada com as outras catecolaminas e também está presente em menor população neuronal. Neurônios contendo epinefrina estão presentes primariamente no sistema tegmental lateral e no bulbo, e projetam-se para o hipotálamo e tálamo. A função desses neurônios adrenérgicos não está bem elucidada. Tanto a norepinefrina como a epinefrina agem em receptores α e β-adrenérgicos. Ambos os tipos de receptores são acoplados à proteína G (na verdade, o receptor β-adrenérgico foi o primeiro receptor metabotrópico a ser identificado). Duas subclasses de receptores α-adrenérgicos são conhecidas: a ativação dos receptores α1 geralmente resulta em despolarização lenta ligada à inibição de canais de K+, enquanto a ativação dos receptores α2 produz lenta hiperpolarização devido à ativação de um 17 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I tipo diferente de canais de K+. Existem três subtipos de receptores β-adrenérgicos, dois dos quais são expressos em muitos tipos de neurônios. Agonistas e antagonistas de receptores adrenérgicos são usados clinicamente para uma variedade de condições, desde arritmias cardíacas à enxaqueca. Várias classes de agentes terapêuticos atuam sobre os receptores adrenérgicos centrais e são usados, por exemplo, para o tratamento da depressão. No entanto, a maioria das ações dessas drogas é sobre receptores no músculo liso, em particular nos sistemas cardiovascular e respiratório. indolamina (serotonina) A 5-hidroxitriptamina (5-HT, também conhecida como serotonina) é uma indolamina por que mantém o grupamento aromático indol em sua molécula. Esse neurotransmissor aparece muito cedo no processo evolutivo das espécies animais. É formado a partir do aminoácido triptofano. A neurotransmissão serotoninérgica serve de alvo para diversas classes de fármacos utilizados terapeuticamente em distúrbios do humor, ansiedade, depressão, obesidade, enxaqueca, esquizofrenia, dor crônica e outros. No encéfalo de mamíferos, a serotonina é encontrada, primariamente, em grupos de neurônios na região da rafe no tronco encefálico que se projeta profusamente, adentrando o SNC, onde contribui na regulação dos ritmos circadianos, sono e vigília, temperatura corporal, apetite, ingestão alimentar, comportamento sexual e reprodutivo, agressão, cognição, humor, ansiedade, aprendizado, memória e atividade motora. Grande número de receptores serotoninérgicos (14 subtipos) tem sido identificado, mas, desses, o 5HT-3 é ionotrópico (permeável ao Na+ e K+) e todos os outros são metabotrópicos, acoplados à proteína G. Etilamina (histamina) A histamina, também designada de 2-(4-imidazolil)-etilamina, é formada por descarboxilação do aminoácido histidina, que atua como neurotransmissor difuso no SNC, e os neurônios histaminérgicos estão localizados primariamente no hipotálamo e formam projeções amplas que controlam o apetite e regulam a secreção de hormônios da glândula pituitária. Três tipos de receptores histaminérgicos estão identificados, todos são metabotrópicos. Poucos agentes terapêuticos são direcionados intencionalmente para a neurotransmissão histaminérgica central, e a ativação dos receptores H1 no SNC pode causar sonolência. outros neurotransmissores de moléculas pequenas Acetilcolina Considerando tudo que se sabe das funções da transmissão colinérgica nas junções neuromusculares e sinapses ganglionares, as ações da acetilcolina no SNC, não são tão bem compreendidas. As múltiplas funções desse neurotransmissor no SNP estimularam o desenvolvimento de uma variedade de fármacos, tendo como alvo a neurotransmissão colinérgica periférica. No SNC, a acetilcolina atua como neurotransmissor de sistema difuso. À semelhança das aminas biogênicas, acredita-se que a acetilcolina regula o sono e o estado de vigília. A acetilcolina é sintetizada num único passo enzimático. A enzima, colina acetiltransferase catalisa a esterificação 18 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS da colina pela acetil-CoA dando origem ao neurotransmissor. A formação da acetilcolina é limitada pelo suprimento de colina que não é sintetizada no tecido nervoso e deve ser obtida do fluido cerebroespinal (de fontes alimentares) ou recapturada na fenda sináptica. Em contraste com a maioria dos neurotransmissores de moléculas pequenas, as ações da acetilcolina em muitas sinapses colinérgicas não é terminada por recaptação, mas por poderosa enzima hidrolítica, a acetilcolinesterase. Essa enzima está concentrada na fenda sináptica, garantindo uma rápida hidrólise da acetilcolina, após sua liberação, gerando acetato e colina. A colina é então transportada de volta para o terminal pré-sináptico e usada para ressintetizar o neurotransmissor. Os receptores colinérgicos foram os primeiros a serem identificados e classificados farmacologicamente no início de 1900. A classificação desses receptores surgiu do interesse em ervas que foram utilizadas por séculos como remédios ou venenos. Assim, existem duas classes gerais de receptores de acetilcolina: o nicotínico, que responde ao alcaloide nicotina (alcaloide encontrado nas folhas do tabaco), e o muscarínico, que responde à muscarina (alcaloide encontrado em alguns cogumelos). Os receptores nicotínicos são os receptores mais bem estudados e são canais catiônicos não seletivos, que geram respostas pós-sinápticas excitatórias. Grande número de toxinas biológicas bloqueiam especificamente esses receptores, o que forneceu valiosa ferramenta para isolamento e purificação desses canais iônicos. Os receptores muscarínicos da acetilcolina são grandemente expressos no estriado e em várias outras regiões do prosencéfalo, onde exercem influências inibitórias sobre os efeitos motores mediados pela dopamina. Os núcleos parabraquial e pedúnculo-pontino originam um sistema de fibras ascendentes designado de via tegmental dorsal, que se projeta para o colículo superior, área pré-tectal anterior e outros núcleos talâmicos. Número considerável de fibras conecta-se à formação reticular, sobrepondo-se em parte às vias do sistema ativador reticular ascendente (SARA), o que leva a crer que mecanismos colinérgicos constituem um componente essencial deste sistema. Numerosas drogas agem sobre os receptores muscarínicos, mas a maioria delas não discrimina entre os diferentes subtipos de receptores e muitas vezes produzem efeitos colaterais. neurotransmissores purinérgicos Os neurotransmissores purinérgicos, adenosina e Trifosfato de Adenosina (ATP), desempenham um papel na neurotransmissão central. Essa função é evidente nos efeitos da cafeína, que é um antagonista competitivo nos receptores de adenosina e produz leve efeito estimulante. Nesse caso, os receptores de adenosina, que estão localizados em neurônios noradrenérgicos pré- sinápticos, atuam para inibir a liberação de norepinefrina. É interessante notar que todas as vesículas sinápticas contêm ATP, que é colibertada com um ou mais neurotransmissores clássicos. Essa observação levantou a possibilidade de que o ATP possa atuar como um cotransmissor. Essa ideia de que algumas purinas (compostos que contêm o anel de purina) também são neurotransmissores já recebeu considerável apoio experimental. ATP atua como neurotransmissor excitatório nos neurônios motores da medula espinhal, bem como nos gânglios sensorial e autonômico. No SNC foram descritas ações do ATP especificamente em neurônios do corno dorsal da medula espinhal e em neurônios hipocampais. A adenosina, no entanto, não pode ser considerada um neurotransmissor clássico porque não é armazenada nas vesículas sinápticas nem é 19 FISIOLOGIA DO SISTEMANERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I liberada de forma dependente de Ca2+. Pelo contrário, é gerada a partir de ATP pela ação de enzimas extracelulares. Uma série de enzimas está envolvida no catabolismo e rápida remoção das purinas de locais extracelulares. Sugere-se que a transmissão por meio de sinapses excitatórias purinérgicas seja comum no encéfalo de mamíferos. Receptores para ATP e adenosina são amplamente distribuídos no sistema nervoso, bem como em muitos outros tecidos. Três classes desses receptores são conhecidas: uma delas são canais iônicos ativados por ligante e os outros dois são metabotrópicos ligados à proteína G. Os receptores purinérgicos ionotrópicos são amplamente distribuído nos neurônios centrais e periféricos. Os dois tipos de receptores metabotrópicos diferem na sua sensibilidade a agonistas: um tipo é preferencialmente ativado pela adenosina, enquanto o outro é preferencialmente ativado pelo ATP, sendo ambos encontrados em todo o encéfalo, bem como em vários tecidos periféricos. Xantinas tais como a cafeína e a teofilina bloqueiam os receptores de adenosina, e essa atividade é considerada responsável pelos efeitos estimulantes desses agentes. Óxido nítrico O óxido nítrico (NO), que despertou grande interesse como vasodilatador periférico, atua no SNC como neurotransmissor. Ao contrário dos outros neurotransmissores de pequenas moléculas, o NO difunde-se por meio da membrana neuronal e liga-se a seus receptores no interior da célula-alvo. Acredita-se que os receptores de NO residam em neurônios pré-sinápticos, permitindo que o NO atue como mensageiro retrógrado. Enquanto os efeitos vasodilatadores periféricos do NO constituem um alvo para muitos agentes terapêuticos, nenhum deles exerce ações como neurotransmissor central. O óxido nítrico é um mensageiro químico diferente, mas especialmente interessante. Produzido pela ação da enzima sintase do óxido nítrico (NOS) que converte o aminoácido arginina em um metabólito (citrulina) e, simultaneamente, gera o gás NO. Uma vez produzido, o NO pode permear a membrana plasmática, difundir-se mediante o meio extracelular e agir dentro de células vizinhas. Assim, esse sinal gasoso tem um raio de influência que se estende bem além da célula de origem. Essa propriedade faz do NO um agente potencialmente útil para coordenar a atividade de várias células em uma região bem localizada; mediar a plasticidade sináptica que se espalha dentro de pequenas redes neurais. Todas as ações conhecidas do NO são mediadas dentro das células-alvo, assim, muitas o consideram um segundo mensageiro, ao invés de um neurotransmissor. Algumas ações do NO são devidas à ativação da enzima guanilil ciclase, que produz o segundo mensageiro GMPc (monofosfato cíclico de guanosina) dentro da célula-alvo; outras são o resultado da modificação covalente de proteínas via nitrosilação. Acredita-se que os alvos do NO também residem em neurônios pré-sinápticos, permitindo que ele atue como mensageiro retrógrado. A concentração do NO decai espontaneamente pela reação com o oxigênio para produzir óxidos inativos, resultando em uma sinalização muito rápida (milisegundos ou menos). O NO regula uma variedade de sinapses que também empregam neurotransmissores convencionais, das quais as mais conhecidas, no SNC, são terminais pré-sinápticos que liberam glutamato. neuropeptídeos Os peptídios neuroativos constituem a última classe importante de neurotransmissores. Muitos neuropeptídios também exercem ações endócrinas, autócrinas e parácrinas. Os principais exemplos 20 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS de famílias de peptídeos neuroativos incluem os opioides, as taquicininas, as secretinas, as insulinas e as gastrinas. Os neuropeptídios também incluem os fatores de liberação e de inibição dos hormônios hipofisários, como o hormônio de liberação da corticotrofina (CRH), o hormônio de liberação de gonadotropinas (GnRH), o hormônio de liberação da tireotropina (TRH), o hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GRH) e a somatostatina. A família dos opioides é uma categoria particularmente importante de neurotransmissores peptídicos, que são assim denominados porque se ligam aos mesmos receptores ativados por substâncias do ópio (suco que se extrai da papoula). A papoula tem sido cultivada há pelo menos 5000 anos, e seus derivados têm sido usados como analgésicos, pelo menos desde o renascimento. Os ingredientes ativos no ópio são uma variedade de alcaloides, predominantemente a morfina. Os ligantes endógenos dos receptores opioides foram identificados como uma família de mais de 20 peptídeos agrupados em três classes: as endorfinas, as encefalinas e as dinorfinas. Os peptídeos opioides são amplamente distribuídos por todo o encéfalo e são frequentemente localizados com outros neurotransmissores de moléculas pequenas como o GABA e a serotonina. Têm sido implicados em diversos fenômenos como a analgesia, comportamentos complexos como a atração sexual e agressão/submissão. Eles também têm sido implicados em distúrbios psiquiátricos como esquizofrenia e autismo, embora ainda haja falta de evidências irrefutáveis. Infelizmente, a administração repetida de opioides leva à tolerância e à dependência. Praticamente todos os neuropeptídeos iniciam seus efeitos ativando receptores acoplados à proteína G. Três subtipos de receptores opioides estão definidos, μ, δ e κ, e todos estão negativamente acoplados ao adenilato ciclase e produzem efeito inibitório sobre a célula. 21 CAPítulo 2 Hipnóticos e sedativos introdução Vários agentes podem deprimir a função do SNC e produzir ação calmante ou sonolência (sedação). Os depressores do SNC discutidos neste capítulo incluem os benzodiazepínicos, outros agonistas dos receptores de benzodiazepínicos (os compostos Z), barbitúricos, e agentes hipnótico-sedativos de estrutura química diversa. Os sedativos-hipnóticos mais antigos deprimem o SNC de uma maneira dose-dependente, produzindo progressivamente um espectro de respostas desde a sedação leve, coma e morte. Apesar dos milhares de artigos publicados sobre os efeitos dos benzodiazepínicos em animais e de estudos clínicos envolvendo o homem, poucos estudos clínicos ou relatos de casos têm sido descritos nos animais. Um medicamento sedativo diminui a atividade geral do indivíduo, modera a excitação, e acalma, enquanto uma droga hipnótica produz sonolência e facilita o aparecimento e manutenção de um estado de sono que se assemelha ao sono natural em suas características eletroencefalográficas, e da qual o paciente pode ser despertado facilmente. A sedação é um efeito colateral de muitas drogas que não são depressoras do SNC (por exemplo, os anti-histamínicos e agentes antipsicóticos). Embora esses agentes possam intensificar os efeitos dos depressores do SNC, eles normalmente produzem mais efeitos terapêuticos específicos em concentrações muito menores do que aquelas que causam substancial depressão do SNC (por exemplo, eles não induzem anestesia cirúrgica na ausência de outros agentes). Os sedativo-hipnóticos benzodiazepínicos assemelham-se a tais agentes; embora o coma possa ocorrer em doses muito elevadas, anestesia cirúrgica e intoxicação fatal não são produzidas pelos benzodiazepínicos na ausência de outros medicamentos com ação depressora do SNC; uma exceção importante é o midazolam, que tem sido associado à diminuição do volume tidal e à diminuição da frequência respiratória. Além disso, existem antagonistas específicos dos benzodiazepínicos. Essa constelação de propriedades define os agonistas dos receptores de benzodiazepínicos em separado de outros sedativo-hipnóticos e transmite segurança de tal modo que os benzodiazepínicos e os compostos Z mais recentes têm substituído os agentes mais antigos no tratamento da insônia e ansiedade. As drogas sedativo-hipnóticas que não visam especificamente ao receptor benzodiazepínico pertencema um grupo de agentes que deprimem o SNC de maneira dose-dependente, produzindo progressivamente ação calmante ou sonolência (sedação), sono (hipnose farmacológica), inconsciência, coma, anestesia cirúrgica e depressão fatal da respiração e do controle cardiovascular. Essas propriedades são compartilhadas com outras drogas, incluindo os anestésicos gerais e álcoois alifáticos, principalmente o etanol. 22 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS Apenas duas características da depressão do SNC produzida pelo aumento da concentração desses agentes podem ser definidas com um grau razoável de precisão: a anestesia cirúrgica, estado no qual estímulos dolorosos não desencadeiam resposta comportamental ou autonômica, e morte, resultando de depressão suficiente dos neurônios bulbares a ponto de perturbar a coordenação das funções cardiovascular e respiratória. Desde a antiguidade, bebidas alcoólicas e poções contendo láudano e várias ervas têm sido usadas para induzir o sono. Em meados do século XIX, o brometo foi o primeiro agente a ser introduzido especificamente como sedativo-hipnótico. O hidrato de cloral, paraldeído, uretano, e sulfonal entraram em uso antes da introdução do barbital, em 1903, e do fenobarbital, em 1912. O sucesso desses agentes gerou a síntese e teste de mais de 2.500 barbitúricos, dos quais aproximadamente 50 foram distribuídos comercialmente. Os barbitúricos eram tão dominantes que menos de uma dúzia de outros sedativos hipnóticos foram comercializados com sucesso antes de 1960. A separação parcial das propriedades anestésico-sedativo-hipnóticas das propriedades anticonvulsivantes do fenobarbital levou à pesquisa de agentes com efeitos mais seletivos sobre as funções do SNC. Como resultado, anticonvulsivantes muito pouco sedativos (nomeadamente a fenitoína e a trimetadiona) foram desenvolvidos no final dos anos de 1930 e início dos anos de 1940. O advento da clorpromazina e do meprobamato no início de 1950, com seus efeitos sobre a doma de animais, e no desenvolvimento de métodos cada vez mais sofisticados para avaliar os efeitos de drogas sobre o comportamento permitiu a síntese, em 1950, do clordiazepóxido e da descoberta de seu padrão único de ações. A introdução de clordiazepóxido na medicina clínica, em 1961, inaugurou a era dos benzodiazepínicos. A maior parte dos benzodiazepínicos que atingiu o mercado foi selecionada para a potência ansiolítica elevada em relação à sua função depressora do SNC. No entanto, todos os benzodiazepínicos possuem propriedades sedativo-hipnóticas em diferentes graus, e essas propriedades são exploradas extensivamente na clínica, especialmente para facilitar o sono, Principalmente por causa de sua capacidade notavelmente baixa em produzir depressão fatal do SNC, os benzodiazepínicos têm substituído os barbitúricos como sedativo-hipnóticos. Considerações individuais sobre os principais hipnóticos/sedativos Benzodiazepínicos Todos os benzodiazepínicos em uso clínico promovem a ligação do neurotransmissor GABA ao receptor GABAa, aumentando as correntes iônicas desses canais. Essas drogas podem ser pré- medicações úteis em animais idosos e debilitados, epilépticos, ou antes, de procedimentos tais como a mielografia que pode induzir ataques epileptiformes. Também são usadas no tratamento intensivo, em conjunto com analgésicos opioides, para sedar animais que requerem monitoramento invasivo. A sedação para tratamento intensivo (controle da inquietação e procedimentos de enfermaria) em combinação com analgesia suficiente pode ser provido pelo diazepam. A analgesia pode ser provida pela morfina ou qualquer opioide em doses de rotina. A administração intravenosa de benzodiazepínicos para animais saudáveis pode resultar em grande excitação. 23 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I O diazepam é o representante dos benzodiazepínicos mais comumente usados. O agente de ação curta midazoam também pode ser usado, produzindo menor sedação que o primeiro. O zolazepam é usado em combinação com a tiletamina. Em doses clínicas, os efeitos cardiovasculares são mínimos como o são os efeitos respiratórios em animais saudáveis. Em animais debilitados, a depressão respiratória pode tornar-se clinicamente significativa e necessitar de suporte. O relaxamento muscular pode ser intenso e é provavelmente de origem central. Em cavalos conscientes, essa propriedade resulta em ataxia e pode causar reações de pânico. Em cães e gatos, o relaxamento muscular não é problema. Em combinação com o fentanil ou a morfina, ocorre sedação profunda com mínimas consequências cardiovasculares e permite doses menores do agente. Isso pode ser de importância considerável em animais com o sistema circulatório comprometido. Os benzodiazepínicos são usados em combinação com a ketamina, após pré-medicação com antimuscarínico, para produzir contenção química para radiografia em cães e gatos. A pré-medicação não é essencial, mas controla a hipersalivação que pode ocorrer com a ketamina. A estrutura química dos benzodiazepínicos consiste em um anel de sete membros fundido a um anel aromático com quatro grupamentos substituintes que podem ser modificados sem a perda da atividade. Os que estão em uso clínico são basicamente semelhantes em suas ações farmacológicas, embora certo grau de seletividade tenha sido relatado (o clonazepam mostra atividade anticonvulsiva com efeitos sedativos menos marcantes). Clinicamente, as diferenças farmacocinéticas entre os diferentes benzodiazepínicos são mais importantes que o perfil farmacodinâmico. Os benzodiazepínicos provavelmente exercem a maioria dos seus efeitos ao interagir com receptores inibitórios gabaérgicos GABAA (ionotrópico), mas não sobre o GABAB (metabotrópico), ligando-se a um local específico que é distinto daquele em que o GABA se liga. Diferente dos barbitúricos, os benzodiazepínicos não ativam o receptor GABAA diretamente, mas requerem a ligação do GABA para exercer seus efeitos, isto é, somente modulam os efeitos do GABA. Os benzodiazepínicos e compostos correlatos podem agir como agonistas, antagonistas ou agonistas inversos no local de ação sobre o receptor GABAA. Quando a ação é agonista, os benzodiazepínicos deslocam a curva dose-resposta do GABA para a esquerda, aumentando a quantidade de corrente de cloreto gerada pela ativação do receptor; quando se comporta como agonista inverso, desloca a curva para a direita, reduzindo o efeito de determinada concentração de GABA. Ambos os efeitos são bloqueados por antagonistas do sítio de ligação dos benzodiazepínicos. Um antagonista puro (por exemplo, o flumazil), agindo sozinho nesse sítio de ligação, não afeta a função do receptor GABAA, mas pode reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. Como é de se esperar, os efeitos dos benzodiazepínicos também podem ser reduzidos ou prevenidos pelo pré-tratamento com antagonistas do sítio de ligação do GABA (bicuculina). A considerável segurança que existe com o uso de benzodiazepínicos está provavelmente relacionada ao fato de que seus efeitos in vivo dependem da liberação pré-sináptica do GABA. Na ausência desse neurotransmissor os benzodiazepínicos não têm efeitos sobre a função do receptor GABAA. Embora os barbitúricos, em baixas concentrações, também aumentem os efeitos do GABA, em altas concentrações eles ativam diretamente o receptor GABAA, o que pode levar à depressão profunda do SNC. 24 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS O aumento das correntes de cloreto dependentes de GABA induzidas pelos benzodiazepínicos resulta essencialmente de aumento da frequência de abertura do canal de cloreto produzida por quantidades submáximas de GABA. Os benzodiazepínicos deslocam a curva dose-resposta do GABA para a esquerda, sem aumentar a corrente máxima evocada com GABA. Alguns dados são difíceis de conciliar com a hipótese de que as ações nos receptoresGABAA mediam todos os efeitos dos benzodiazepínicos. Em altas concentrações (hipnótico/amnésicas), as ações dos benzodiazepínicos podem envolver outros mecanismos, incluindo a inibição da captação de adenosina (e, como resultado, a potenciação da sua ação como depressora neuronal), a inibição de correntes de Ca2+ independentes de GABA, inibição da liberação de neurotransmissores dependente de Ca2+ e a inibição de correntes de Na+ sensíveis à tetrodotoxina. Esse complexo macromolecular contendo canais de cloreto regulados por GABA também pode ser o local de ação de anestésicos gerais, etanol, drogas de abuso inalatórias e certos metabólitos de esteroides endógenos. Os benzodiazepínicos são potencialmente úteis para todos os problemas que envolvem ansiedade, medo ou fobias em que um rápido início de ação seja desejado. A sua eficácia imediata e discreta torna particularmente útil para os casos de medos induzidos por estímulos específicos que podem ser previstos antecipadamente. Exemplos do uso apropriado dessas substâncias incluem a micção submissa, marcação urinária, os casos de fobia de tempestade ou ansiedade de separação com pânico, e medo das pessoas (sem agressão) em cães; bicamento das penas e medo das pessoas em aves; e, em éguas, rejeição do potro devido ao medo; marcação urinária, fobia de tempestade, ansiedade de separação, e timidez extrema em gatos. Em humanos, os benzodiazepínicos reduzem os sintomas somáticos do transtorno de ansiedade generalizada, mas não reduzem os sintomas cognitivos, isto é, a preocupação crônica. Assim, eles provavelmente não são as drogas ideais para pacientes veterinários que apresentam ansiedade crônica independente de estímulos externos. Os benzodiazepínicos, especialmente o diazepam, deverá ser utilizado com precaução em gatos devido à possibilidade rara de necrose hepática. O uso de benzodiazepínicos em casos envolvendo agressão é controverso. Os efeitos sobre a agressão variam entre espécies e entre indivíduos e depende do tipo de agressão e como ela é provocada, o benzodiazepínico específico, a dose e se a dose é única ou repetida ao longo de um período. Embora os benzodiazepínicos, por vezes, diminuam a agressividade, o seu uso também pode resultar em aumento da agressão. O alívio da ansiedade pode resultar na perda da inibição do comportamento, o que pode gerar ambivalência no uso dessas drogas no tratamento de agressão em animais. Clinicamente, o uso de benzodiazepínicos pode resultar em perda da inibição e comportamento atípico, incluindo agressão, em seres humanos, assim como em animais. Além disso, os benzodiazepínicos, particularmente o diazepam, parece aumentar a impulsividade. Geralmente, faltam bons trabalhos clínicos que orientem para que tipo específico de situação de agressão os benzodiazepínicos podem ser úteis ou perigosos. Eles devem ser evitados ou usados com extremo cuidado em animais agressivos. Todas as benzodiazepinas são metabolizadas no fígado e excretadas pelos rins. Portanto, a avaliação da função desses órgãos é recomendada. 25 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I Os efeitos colaterais incluem sedação, ataxia, relaxamento muscular, aumento do apetite, excitação paradoxal, aumento da amigabilidade, ansiedade, alucinações, espasticidade muscular, insônia, e necrose hepática idiopática em gatos (especificamente relatado como uma resposta ao diazepam). Compostos z Os hipnóticos nesta classe são incluem o zolpidem, o zaleplon, zopiclone, e o eszopiclona, que é o enantiômero S(+) do zopiclone. Embora os compostos Z não sejam estruturalmente relacionados uns com os outros e com os benzodiazepínicos, a sua eficácia terapêutica como um hipnótico é devido ao efeito agonista sobre o sítio de ligação dos benzodiazepínicos no receptor GABAA. Em comparação com os benzodiazepínicos os compostos Z são menos eficazes como anticonvulsivos e relaxantes musculares, o que pode estar relacionado com a sua relativa seletividade aos receptores GABAA que contêm a subunidade α1. Durante a última década, os compostos Z substituíram, em grande parte, os benzodiazepínicos para o tratamento da insônia e foram inicialmente promovidos como tendo menor potencial de dependência e abuso que os benzodiazepínicos tradicionais. No entanto, a experiência clínica pós-comercialização com o zopiclone e o zolpidem mostrou que a tolerância e a dependência podem ser esperadas durante a utilização por longos períodos, especialmente com doses mais elevadas. A apresentação clínica da sobredosagem com compostos Z é semelhante ao de uma sobredosagem com benzodiazepínicos e podem ser tratadas com o antagonista de benzodiazepínicos flumazenil. Esses hipnóticos não benzodiazepínicos tornaram-se uma promessa, uma vez que são usados para facilitar e manter o sono por 3-7 horas em humanos, embora não haja relatos do uso clínico em cães. O zaleplon tem meia-vida curta em humanos, o que sugere ser improvável seu uso em cães. O zolpidem tem causado excitação paradoxal em alguns casos de administração em cães, apesar disso, acredita-se que o zolpidem possa ser usado para iniciar sedação e diminuir a ansiedade severa em cães. Barbitúricos Os barbitúricos deprimem reversivelmente a atividade de todos os tecidos excitáveis. O SNC é extremamente sensível à ação dessas drogas, e efeitos diretos sobre os tecidos excitáveis periféricos são fracos. Sérios déficits nas funções cardiovasculares e outras funções ocorrem em intoxicação aguda com barbitúricos e, exceto em usos especializados, essas drogas foram substituídas pelos benzodiazepínicos que são muito mais seguros. Os barbitúricos agem em todo o SNC; doses não anestésicas suprimem preferencialmente respostas polissinápticas. A facilitação é diminuída, e a inibição geralmente é reforçada. O local da inibição é pós-sináptica (como nas células corticais e piramidais cerebelares e no núcleo cuneiforme, substância negra, e neurônios relê talâmicos) ou pré-sináptica (como na medula espinhal). O aumento da inibição ocorre principalmente em sinapses em que a neurotransmissão mediada pelo GABA utiliza-se de receptores do tipo GABAA. 26 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS Os mecanismos responsáveis pelas ações dos barbitúricos sobre os receptores GABAA parecem ser distintos daqueles empregados pelo próprio GABA ou pelos benzodiazepínicos, conclusão feita com base nas seguintes observações: 1. Os barbitúricos promovem a ligação dos benzodiazepínicos ao receptor GABAA (em vez de competir); 2. Os barbitúricos potencializam a corrente de cloreto induzida pelo GABA ao prolongar o período de abertura do canal, ao invés de aumentar a frequência de abertura do canal como os benzodiazepínicos; 3. Apenas as subunidades α e β (não a gama) do canal/receptor são necessárias para a ação dos barbitúricos; 4. O aumento na condutância ao cloreto induzida pelos barbitúricos é insensível a mutações na subunidade Β que governa a sensibilidade do receptor GABAA à ativação por agonistas. Além disso, concentrações subanestésicas de barbitúricos também podem reduzir a despolarização induzida pela ligação do glutamato ao receptor AMPA. Assim, a ativação de receptores inibitórios GABAA e a inibição dos receptores AMPA excitatórios pelos barbitúricos podem explicar os seus efeitos depressores do SNC. Os barbitúricos podem produzir todos os graus de depressão do SNC, que vão desde a sedação suave à anestesia geral. Alguns barbitúricos, particularmente aqueles contendo um substituinte 5-fenil (por exemplo, fenobarbital e mefobarbital), têm seletiva atividade anticonvulsivante. As propriedades antiansiedade dos barbitúricos são inferiores àquelas dos benzodiazepínicos. Exceto pelas atividades anticonvulsivantes do fenobarbital e seus congêneres, os barbitúricos possuem um baixo grau de seletividade e de índice terapêutico. Assim, não é possível alcançar um efeito desejado sem evidência dedepressão geral do SNC. A percepção e a reação à dor são relativamente mantidas até o momento de inconsciência, e em pequenas doses, os barbitúricos aumentam a reação a estímulos dolorosos. Assim, não podem ser utilizados para produzir sedação ou sono na presença de dor, mesmo que moderada. Doses hipnóticas de barbitúricos aumentam o tempo total e alteram as fases do sono de forma dose- dependente. Tal como os benzodiazepínicos, estas drogas diminuem a latência do sono, o número de despertares e as durações de sono REM (Rapid Eye Movement) e sono de ondas lentas. Durante a administração noturna repetitiva, ocorre relativa tolerância aos efeitos sobre o sono dentro de alguns dias, e o efeito sobre o tempo total de sono pode ser reduzida em até 50% após duas semanas de uso. A descontinuação leva a aumento de rebote em todos os parâmetros diminuídos pelos barbitúricos. Tolerância farmacodinâmica e farmacocinética aos barbitúricos pode ocorrer. A primeira contribui mais para a diminuição dos efeitos que a ultima e confere tolerância a todos as drogas depressoras gerais do SNC, incluindo o etanol. Os barbitúricos deprimem seletivamente a transmissão nos gânglios autonômicos e reduzem a excitação nicotínica pelos ésteres da colina. Na junção neuromuscular, há aumento do bloqueio da 27 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I tubocurarina e do decametônio durante a anestesia com barbitúricos (provavelmente, é o resultado da capacidade dos barbitúricos, em concentrações hipnóticas ou anestésicas, de inibir a passagem de corrente através dos receptores colinérgicos nicotínicos). Muitos mecanismos distintos parecem estar envolvidos e pouca estereo-seletividade é evidente. fenotiazinas As fenotiazinas têm sido usadas como tranquilizante na Medicina Veterinária desde a década de 1950, mas essa classe de drogas foi originalmente usada como antipsicótica para o tratamento da esquizofrenia. O termo neuroléptico foi primeiramente empregado para descrever seus efeitos no SNC, embora o termo “tranquilizante maior” seja ainda usado. A fenotiazina mais usada na prática veterinária é a acepromazina. Essa classe de drogas inibe receptores dopaminérgicos centrais (D2) e produzem sedação e tranquilização. Esse efeito sedativo resulta da depressão sobre o tronco encefálico e sobre conexões para o córtex cerebral, e não afeta sobremaneira respostas motoras coordenadas. Todas as fenotiazinas diminuem a atividade motora espontânea nos animais. Perifericamente, as fenotiazinas bloqueiam receptores α-adrérgicos. Isto resulta em vasodilatação periférica que frequentemente produz hipotensão arterial e pode induzir condições semelhantes ao choque. Animais saudáveis apresentam poucas mudanças na pressão arterial, entretanto, os efeitos hipotensores podem ser exagerados em pacientes anestesiados, debilitados ou hipovolêmicos. Cuidado deve ser tomado quando do uso de fenotiazinas com anestesia regional (epidural e intratecal) pelo fato de essas drogas potencializarem os efeitos hipotensores dos anestésicos locais. Vasoconstritores como a fenilefrina, antagonizam esses efeitos hipotensores. As fenotiazinas promovem bom relaxamento muscular e são frequentemente usadas em conjunto com anestésicos que não provêm relaxamento muscular ou que provocam rigidez muscular (ex.: a ketamina). As fenotiazinas sofrem grande metabolismo hepático e os metabólitos são excretados na urina. Derivados fenotiazínicos também apresentam fraca atividade antimuscarínica. A clorpromazina (fenotiazínico protótipo) foi a principal fenotiazina em uso na medicina veterinária, mas tem sido grandemente suplantada pela acepromazina. Ainda é usada para tratar vômitos não específicos e prevenir a cinetose, embora o seu principal efeito seja contra a indução de vômito pela zona quimiorreceptora deflagradora. A clorpromazina pode induzir enzimas microssomais hepáticas e parece ser excretada no leite. É geralmente contraindicada em cavalos pela alta incidência de ataxia e alteração da atividade mental. A acepromazina é uma fenotiazina com atividade neuroléptica de baixa potência que produz sedação fraca a moderada, mas não tem propriedades analgésicas. O seu efeito é variável e pode ser imprevisível. A administração oral, particularmente, produz resultados não confiáveis, especialmente em cães e gatos. Altas doses podem resultar em excitação e efeitos colaterais extrapiramidais em alguns animais. Na maioria dos animais doses variando de 20-50 microgramas/kg produzirá sedação moderada adequada para permitir cateterização ou injeção intravenosa. Sedação aumentada pode 28 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS ser conseguida com administração concomitante de analgésico opioide (ao invés de aumentar a dose de acepromazina). As indicações da acepromazina para cães e gatos incluem: “... como adjuvante no controle de animais intratáveis ... para aliviar prurido como resultado da irritação da pele, como antiemético para controlar os vômitos associados com a cinetose” e como agente pré-anestésico. O uso de acepromazina como um tranquilizante/sedativo no tratamento de comportamentos adversos em cães ou gatos tem sido largamente suplantado por novos agentes mais eficazes, que tenham menos efeitos colaterais. O uso para sedação durante viagem é controverso e muitos veterinários não recomendam. Em cavalos, a acepromazina é rotulada como “... adjuvante no controle de animais rebeldes”, e, em conjunto com anestesia local, pode ser usada para vários procedimentos e tratamentos. Também é comumente utilizada em cavalos em doses muito pequenas como medicação pré-anestésica para ajudar no controle dos comportamentos do animal. É utilizada como tranquilizante em suínos, bovinos, coelhos, ovelhas e cabras, e tem sido mostrado que esta droga diminui a incidência de hipertermia maligna em porcos. Os efeitos da propionilpromazine e da promazina são muito semelhantes aos da acepromazina. A propionilpromazina é usada para sedação e pré-medicação em grandes e pequenos animais. A promazina tem mostrado efeitos indutores das enzimas microssomais hepáticas e a sua utilização prolongada pode resultar em redução dos efeitos farmacológicos de outros fármacos que sofrem biotransformação por estas vias. Raramente é usada parenteralmente, mas é mais popular como um granulado oral, que é misturado à comida. Contraindicações para o uso das fenotiazinas incluem: como pré-medicação em procedimentos que podem provocar convulsões epileptiformes (como mielografia), medicação pré-anestésica de animais conhecidamente epilépticos, e tratamento do status epiléptico, devido ao fato de essas drogas diminuírem o limiar convulsivante (existe certa controvérsia na literatura). A sedação de pacientes pós-traumáticos também é contraindicada porque a acepromazina causa hipotensão (que pode ser fatal em um animal hipovolêmico). No cavalo macho estas drogas podem causar paralisia do músculo retrator do pênis e parafimose. Os efeitos colaterais extrapiramidais observados com fenotiazinas (tais como tremores, rigidez e catalepsia) são geralmente vistos apenas em doses elevadas. As fenotiazinas devem ser usadas com cautela como agentes de contensão em cães agressivos, pois podem tornar o animal mais propenso a assustar-se e reagir a ruídos ou outros estímulos sensoriais. Butirofenonas O haloperidol foi a primeira butirofenona introduzida (1957), seguida pelo droperidol, em 1961. O uso dessa classe de drogas na prática veterinária declinou bastante no decorrer das últimas décadas com a introdução de agentes mais previsíveis. A azaperona é a mais utilizada na prática veterinária hoje, em suínos e em animais selvagens. As butirofenonas são uma das maiores classes de drogas antipsicóticas usadas na medicina humana. Os principais efeitos no SNC das butirofenonas são devido ao antagonismo dos receptores dopaminérgicos D2 e, menor grau, a receptores adrenérgicos29 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I α1. As afinidades relativas do haloperidol são as seguintes: D2>D1=D4>α1>5-HT2. A relativa baixa afinidade pelos receptores α1 adrenérgicos explica por que esta classe de drogas não causa o mesmo grau de vasodilatação comparada com as fenotiazinas. Os efeitos sedativos das butirofenonas são do antagonismo de receptores D2 em vias mesolimbicas-mesocorticais e os efeitos colaterais associados com altas doses, tais como os extrapiramidais, estão associados com antagonismo nas vias dopaminérgicas nigroestriatais. As butirofenonas também tem propriedades antagonistas sobre receptores histaminérgicos e colinérgicos. As butirofenonas utilizadas em Medicina Veterinária incluem a azaperone, o droperidol e a fluanisona. A azaperona é primariamente utilizada em suínos para controlar brigas, reduzir o estresse, evitar rejeição materna de leitões, e sedação para procedimentos obstétricos. Os animais devem ser deixados sozinhos em um ambiente silencioso durante o período de indução. A longa duração da ação da azaperona resulta em recuperação anestésica prolongada quando é usada como pré-medicação. A azaperona não deve ser usada em cavalos, pois pode causar reações violentas. Algumas profissionais defendem o uso destes medicamentos para estados compulsivos e agressivos em cães, contudo a sua utilização é controversa e não é geralmente utilizada para terapia em animais de companhia a não ser aves exóticas. Tanto no porco quanto em cavalos a azaperona causa redução na pressão arterial média devido a diminuição na resistência vascular periférica (como resposta, há aumento na frequência cardíaca e no débito cardíaco, apesar de muitos pesquisadores afirmarem que o aumento da frequência cardíaca seja devido, pelo menos em parte, a efeito vagolítico central). Tanto a azaperona quanto o droperidol têm sido utilizados como sedativos pré-operatórios em muitas espécies, incluindo aquelas selvagens. O droperidol é também antiemético muito efetivo. O haloperidol é contraindicado para cavalos. As butirofenonas causarão usualmente redução no tônus muscular na maioria dos pacientes. O antagonismo dopaminérgico pode resultar em agitação e tremores em pequena percentagem dos pacientes. Todas as butirofenonas não provêm analgesia, que deve ser fornecida por fármacos apropriados. Agonistas de receptores α2 adrenérgicos O uso veterinário de agonistas α2 adrenérgicos foi primeiro reportado no final da década de 1960 e revolucionou a sedação e a anestesia particularmente em grandes animais. Estas drogas produzem profunda sedação, contenção química e analgesia. Além disso, agem sinergicamente e reduzem a tolerância aos opioides. Agonistas α2 comumente utilizados em medicina veterinária incluem a xilazina, a detomidina, a medetomidina e a romifidina. Os principais efeitos sedativos e analgésicos dos agonista α2 são mediados pela ativação dos receptores α2 adrenérgicos encontrados no locus coeruleus e na medula espinhal. A ativação desses receptores inibe o mecanismo de feedback positivo para liberação de norepinefrina do terminal pré-sináptico por reduzir a condutância de canais de Ca2+ tipo N. A atenuação da transmissão noradrenérgica causa sedação e inibe a dor. 30 UNIDADE I │ FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS Os receptores adrenérgicos α2 periféricos são semelhantes aos centrais, porem na musculatura lisa vascular estes receptores são pós-sinápticos e, quando ativados, promovem vasoconstricção. Estes α2 agonistas também têm alguma atividade agonista sobre receptores α1 adrenérgicos. A esta ação é atribuída certa atenuação dos efeitos mediados pelos receptores α2 e muitos dos efeitos colaterais e possivelmente alguns comportamentos paradoxais observados. A razão de ativação desses receptores e denotada como α2:α1, e drogas com alta razão α2:α1 são mais específicas para os efeitos sedativos e analgésicos. Diferentes espécies reagem diferentemente a essas drogas, e estas diferenças são atribuídas a vários subtipos de receptores α2 no SNC. Ruminantes são particularmente sensíveis aos efeitos sedativos dos agonistas α2 devido à presença de receptores α2-adrenérgicos. A ativação de receptores α1- adrenergicos no SNC irá causar excitação, agitação, aumento da atividade motora e da vigilância. Embora esses efeitos não sejam desejáveis, explica por que em alguns animais, ou com drogas com maior atividade α1, aconteça excitação paradoxal ou movimentação. Xilazina, medetomidina, romifidina e a detomidina são todas agonistas de receptores α2- adrenergicos, com marcadas propriedades sedativas, relaxante muscular e analgésica. A sedação é dose dependente, porém, em doses mais elevadas, há um aumento da incidência de efeitos colaterais. Este grupo de fármacos tem como característica a bradicardia acentuada produzida mesmo em doses moderadas. Esse efeito inicialmente resulta de bloqueio sinoatrial e atrioventricular cardíaco (parcialmente produzido em resposta reflexa à hipertensão inicial induzida pela droga). Há hipotensão moderada subsequente. Hiperglicemia e poliúria também ocorrem, mais uma vez devido à estimulação dos adrenoceptores α2. A hiperglicemia pode ser suficiente para resultar em glicosúria. A ioimbina, a tolazolina o tipamezol e o piperoxam têm sido utilizados para reverter os efeitos dessas drogas (em sobredosagens, complicações e quando se deseja uma recuperação mais rápida). A xilazina é usada em gatos, cães, cavalos e bovinos como sedativo para permitir pequenos procedimentos (com anestesia local) e facilitar o manuseio do animal. Também é utilizada como pré- medicação nestas espécies. Em cães e gatos, frequentemente ocorrem vômitos após a administração da xilazina, por isto, é contraindicada em animais com obstrução gastrointestinal. Os vômitos podem ser vantajosos em animais que não estiverem em jejum por pelo menos 6 horas. A quantidade do agente de indução deve ser reduzida em 50-75% em animais pré-medicados com xilazina para evitar a sobredosagem fatal. A concomitante administração de atropina em cães e gatos pode ser vantajosa para reduzir a salivação e a bradicardia desencadeadas pela xilazina. A bradicardia associada a atividade agonista α2 é inicialmente uma resposta fisiológica à hipertensão associada com o uso dessas drogas e não deve ser vista como patológica. Os efeitos mais prolongados são devidos à ação hipotensiva central. Embora a bradicardia possa ser prevenida pelo uso concomitante de anticolinérgicos como a atropina, isto é controverso uma vez que o consequente aumento no consumo de oxigênio do miocárdio pode não ser atendido e advir hipóxia. Isto pode produzir arritmias cardíacas malignas. 31 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS │ UNIDADE I Deve-se ter cuidado na administração em animais idosos ou debilitados, devido a profundas alterações cardiovasculares a que a droga induz. A xilazina é um sedativo útil em cavalos. Aproximadamente duas vezes mais droga é necessária por via intramuscular, se comparada com a intravenosa, para alcançar semelhante sedação. A bradicardia e o bloqueio cardíaco de segundo grau que podem aparecer, inicialmente, desaparecem após cerca de dez minutos. Cavalos sedados com xilazina geralmente permanecem em pé, embora possam cambalear se as doses forem elevadas. Deve-se tomar cuidado com o uso da xilazina, pois um animal que parece profundamente sedado ainda pode chutar com precisão em resposta a um estímulo. A profundidade e a fiabilidade da sedação podem ser aumentadas pela administração simultânea de um analgésico opioide. Como pré-medicação em cavalos, a xilazina pode ser seguida por tiopental, metoexital ou ketamina. A dose de xilazina não deve ser muito reduzida porque, sem sedação adequada, a ketamina pode causar rigidez muscular e tremores em cavalos. Os bovinos são aproximadamente 10 vezes mais sensíveis à xilazina que cavalos. Baixas doses
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