Neurotransmissores: Funções e Patologias

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NEUROTRANSMISSORES
Elaborado por Prof. Anapaula Vinagre, baseado em Bear e cols., 2002.
1. Aminas: Moléculas derivadas do aminoácido triptofânio e poderão ser de dois subtipos: indoleaminas e catecolaminas.
¥ Catecolaminas: Moléculas produzidas a partir dos aminoácidos tirosina ou triptofânio, caracterizadas por possuírem um grupo “amino” e um anel “catecol”. 
Podem ser produzidas no SN e na região medular da glândula supra-renal. 
- dopamina e a noradrenalina: hormônios e neurotransmissores. 
- Adrenalina: age mais como um hormônio.
Metabolização: são recapturadas pelo neurônio pré – sináptico, transportadas de volta para as vesículas sinápticas para serem reutilizadas ou degradadas na mitocôndria pela MAO (mono-amina-oxidase).
¤ Dopamina (DA)
Localização: sistema de projeção difusa no SNC e perifericamente (medula supra-renal efeitos assemelham-se aos das demais catecolaminas).
Receptores: principais D1 e D2, também os D3, D4 e D5. Pode ligar-se aos receptores ( e ( - adrenérgicos. 
Funções: sensações prazerosas, agradáveis. Em animais experimentais, após recompensa; movimentos corporais. Perifericamente, efeitos semelhantes aos das demais catecolaminas.
Patologias Relacionadas: 
 - Doenças relacionadas à diminuição na produção de dopamina:
Mal de Parkinson
Depressão 
 - Doença em que ocorre aumento na produção de dopamina:
Esquizofrenia: doença caracterizada pela perda de contato com a realidade e por distúrbios de pensamento, de percepção, de humor e de movimento. Doença com herança genética poligênica. O excesso de dopamina ( ilusões e alucinações.
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¤ Noradrenalina (NA)
Localização: no SNC é produzida principalmente no “locus ceruleus” (sistema de projeção difuso). No SNP ( fibras pós-ganglionares simpáticas e medula da glândula adrenal.
Receptores: distribuem-se por todo o corpo humano no SN e demais sistemas. Os principais são: (1, (2, (1, (2 e (3. São metabotróficos. 
Funções: controle de todas as funções relacionadas ao SN simpático, No SNC ( controle da “atenção”, memória e aprendizagem, vias de dor, de humor, ansiedade, no ciclo sono-vigília e no controle do metabolismo cerebral. 
Patologias Relacionadas:
Estresse ( excesso de noradrenalina ( “ansiedade” e “ataques de pânico”.
Depressão ( diminuição de NA
Drogas e Fármacos Relacionadas à dopamina e noradrenalina: 
Cocaína e Anfetaminas: inibem a recaptação de noradrenalina e dopamina de volta ao neurônio pré-sináptico, o que prolonga os seus efeitos simpatomiméticos, aumentando a atenção e a autoconfiança, provocando euforia e diminuição no apetite. 
Neurolépticos (antipsicóticos): bloqueadores de receptores de dopamina. p/ tratamento da esquizofrenia e de viciados em cocaína. Ex: cloropromazina, haloperidol e clozapina.
Canabinóides: inibem a recptação de dopamina no estriado.
Antidepressivos:
Tricíclicos: bloqueiam a recaptação neuronal de NA e 5-HT. Exemplos: amitriptilina, imipramina.
Seletivos: inibem especificamente a recaptação de noradrenalina. Exemplo: reboxetina.
Inibidores da MAO (IMAOs): inibem a ação da enzima MAO (mono –amina – oxidase) que decompõe as catecolaminas, amplificando seus efeitos. Exemplo: fenelzina.
¥ Indoleaminas
¤ Serotonina – 5-HT (Principal Indoleamina)
Local: todo o SNC, se originando dos 4 núcleos da Rafe 
Síntese: a partir do aminoácido triptofânio. Uma dieta pobre em triptofânio ( deficiência de serotonina na S.N.C.
Receptores: o efeito da 5-HT varia conforme o tipo de receptor com que se liga. Exemplos: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5.
Funções: controle do “humor”, “ânimo”; comportamentos emocionais, funções cognitivas mais complexas. No tronco cerebral, faz parte do sistema reticular ativador, que controla o ciclo de sono – vigília: os neurônios que a secretam estão ativos quando a pessoa está acordada. Na medula espinhal controla sinais relacionados à dor, efeito analgésico.
Patologias Relacionadas: 
- Depressão: diminuição na quantidade de serotonina no SNC.
- Esquizofrenia: parece haver uma diminuição na sua produção.
- Doença de Parkinson: pode haver diminuição de serotonina 
Drogas e Fármacos Relacionados:
Antidepressivos:
Tricíclicos: fármacos que agem de forma a ampliar os efeitos da serotonina e/ou da noradrenalina. Podem agir inibindo a recaptação de ambos neurotransmissores de volta ao neurônio pré-sináptico.
Seletivos: inibem especificamente a recaptação de serotonina, como a “Fluoxetina (PROZAC)”, por exemplo. 
Alucinógenos: drogas, como o LSD (ácido lisérgico), ligam-se aos receptores de serotonina, alterando o comportamento da pessoa, que fica em estado “dream-like”, possibilitando o surgimento de alucinações.
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2. Acetilcolina
Local: SNC ( S. projeção difusa. SNP ( motoneurônios espinhais e SNA.
Síntese: a partir da Acetil-CoA, pela enzima colina - acetiltransferase.
Degradação: hidrolizada na fenda sináptica pela enzima acetilcolinaesterase; importante para produzir o relaxamento muscular.
Receptores: nicotínicos e muscarínicos, ligam-se à nicotina e à muscarina
Funções: no SNC, a acetilcolina ( controle da excitabilidade geral do cérebro, ciclo sono-vigília, memória e aprendizagem. No SNP ( contração muscular esquelética; funções vegetativas coordenadas pelo SNA parassimpático.
	Patologias Relacionadas:
Mal de Alzheimer: diminuição na síntese de Ach no núcleo de Meynert; perde memória recente, depois a memória a longo prazo e a capacidade de falar, ler e escrever. No final, torna-se incapaz de cuidar de si mesmo. Herança genética (50%) e desencadeada por fatores ambientais como excesso de alumínio ou por infecções por vírus e bactérias.
Coréia de Huntington: doença degenerativa ( demência (perda de vários neurônios secretores de ach nos gânglios da base e no córtex cerebral) e disfunções motoras.
Miastenia Grave: doença auto-imune contra os receptores musculares (nicotínicos) de acetilcolina ( fraqueza muscular e perda progressiva dos movimentos. Tratamento: NEOSTIGMINA (bloqueia a acetilcolinaesterase.
Drogas Relacionadas:
Curare: bloqueia receptores nicotínicos
α–Bungarotoxina, veneno da cobra; bloqueia receptores musculares.
Nicotina: atenua fome e fadiga, gera “leve” sensação de euforia.
Toxina Botulínica: botulismo; inibe a liberação de ach na junção NM.
Organofosforados: inibem irreversivelmente a acetilcolinaesterase, inibindo a metabolização da ach ( “ desensibilização” dos receptores. Exemplo: parathion (inseticida)
Toxina de aranhas: seu veneno contém um peptídeo capaz de ligar-se fortemente aos receptores nicotínicos musculares bloqueando a junção neuromuscular.
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3. Aminoácidos
¤ Glutamato
Localização: o glutamato distribui-se de forma difusa ao longo do SNC
Receptores: AMPA, NMDA e Cainato
Função: é o neurotransmissor excitatório mais potente no S.N.C.
Doenças Relacionadas:
Exotoxicidade do glutamato: em altas concentrações tem efeitos tóxicos: estimula uma entrada excessiva de íons Ca+, que estimulam a liberação de proteases e a formação de radicais livres, que podem causar lesões e até mesmo a morte celular. Isto pode acontecer em doenças degenerativas como a “Coréia de Huntington”, em crises epilépticas muito fortes ou após o “choque” ou derrame.
Esquizofrenia: além de alterações nos níveis de dopamina, também podem ser observadas diminuições nos níveis de glutamato. 
Drogas Relacionadas: 
Antagonistas dos receptores, efeito protetor contra a excitotoxicidade.
Álcool: ataca as moléculas de glutamato, alterando a sua estrutura de tal maneira que ele não consegue mais ligar-se a seus receptores. 
Lamotrigina (anti-epilético): diminui a liberação de glutamato, diminuindo a atividade elétrica nos focos epiléticos.
Fenciclidina (PCP, pó dos anjos): bloqueia os receptores de glutamato no S.N.C., sintomas semelhantes aos da esquizofrenia.
¤ GABA (Ácido Gama-Amino-Butírico)
	Localização: em altas [ ] por todo SNC. Produzido a partir do glutamato.
	Síntese: o GABA não é utilizado para a síntese de proteínas. Somente é sintetizado em neurônios gabaérgicos, a partir de glutamato.Receptores: GABAA e GABAB. alvos de vários agentes farmacológicos importantes. Muscimol e Baclofen (agonistas respectiv.); bicuculina e o faclofen (antagonistas, respectiv.).
Efeito Pós-Sináptico: entrada de Cl-, hiperpolarização, inibitório.
Funções: neurotransmissor inibitório muito potente.
	Doença Relacionada: Coréia de Huntington. diminuição de ach de GABA ( movimentos contorcionais (“chicotada”).
	Fármacos Relacionados: 
Benzodiazepínicos: aumentam a ligação do GABA aos receptores ( efeito inibitório. Ansiolíticos. Ex: midazolan, triazolan, diazepan, lorazepan.
Barbitúricos: sedativos, induzem o sono. Ex: tiopental, pentobarbital.
Etanol: potencia os efeitos do GABA.
Neuroesteróides: Produzidos nas células gliais. Podem ser agonistas ou antagonistas de GABA.
¤ Glicina
	Localização: é encontrada principalmente na medula espinhal.
	Efeito Pós-Sináptico: entrada de Cl-, hiperpolarização, inibitório.
Funções: é liberada pelos interneurônios que inibem a contração de músculos antagonistas.
4. Peptídeos: 
Moléculas semelhantes a proteínas e que podem ser utilizadas como neurotransmissores. 
¥ Opióides (Opiáceos): “endorfinas (morfinas endógenas) e as encefalinas”:
¤ Endorfinas:
Local: na hipófise e no córtex
Função: efeito inibitório sobre a dor; memória, aprendizagem, atividade sexual e controle da temperatura; ligadas à depressão e à esquizofrenia.
¤ Encefalinas:
Local: Encontradas no S.N.C., suprimem os impulsos de dor. 
Função: aliviam a sensação de dor, inibem a ansiedade que a acompanha ( efeito relaxante prazeroso. 
Fármacos relacionados: agonistas opióides (morfina e a codeína 
 Endocanabinóides
Local: “anandamida” produzida principalmente no hipocampo, tálamo e córtex. 
Drogas: Tetra-hidro-canabinol, princípio ativo da maconha
 
Agonistas e antagonistas colinérgicos Receptores gabaérgicos (Bear e cols.,2002)
Receptores glutamatérgicos (Bear e cols.,2002)