Herança Poligênica e Multifatorial

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DETERMINANTES GENÉTICOS NAS DOENÇASHerânça Poligênica e Multifatorial
· Fatores ambientais
· Fatores genéticos
 
Sendo assim, existem doenças causadas apenas por fatores genéticos (características monogênicas - Fibrose cística; Anemia falciforme). Enquanto algumas ocorrem por meio de fatores unicamente ambientais (Acidente de carro; HIV; Hepatite; doenças bacteianas)
 
No entanto, existem um terceiro grupo determinado por fatores genéticos e ambientais chamada de Herança Multifatorial ou complexa
· Comprovadamente herdável, mas sem um modo de herança claro
· Não segue leis de Mendel
· Causado por mais de um gene (Poligênico)
· Interação entre gene e ambiente (Multifatorial) = complexo
 
De acordo com a primeira lei de Mendel
· Característica mendeliana, descontinua, qualitativa ou dicotômica = presença de poucos fenótipos que são extremo, ou seja, facilmente diferenciados e fácil reconhecimento. Ex: plantas baixas ou altas. Ervilha verde ou amarela
 
Ma, a observação mendeliana clássica para determinadas características é rara. Ex: a altura em plantasé muito mais comum observar tamanhos diversos do que apenas uma ou duas características extremas.
 
TRAÇOS QUANTITATIVOS
· Contínuos e mensuráveis
· Dicotomizados - apresenta-se de forma qualitativa, mas a herança é quantitativa (semicontínua)
· Apenas dois fenótipos extremos
· Herança envolve fatores genéticos e ambientais; ou então depende de mais de um gene
 
CONTÍNUOS E MENSURÁVEIS
· Peso
· Altura
· Circunferência da flor
· Quantidade de fruto
 
DICOTOMIZADAS - Multifatoriais
· Fenda labial/palatina
· Luxação congênita do quadril
· Defeitos cardíacos congênitos
· Defeitos no tubo neural
· Estenose pilórica
· Diabetes mellitus
· Epilepsia
· Glaucoma
· Hipertensão
· Doença coronária arterial
· Depressão maior
· Esquizofrenia
 
OBS: As doenças multifatoriais são as mais comuns
MODELO ADITIVO
· Modelo teórico
· De acordo com ele, cada gene tem dois alelos: um contribuinte e outro não
· Quanto mais genes, mais alelos = maior variabilidade da característica
· O número de alelos contribuintes vai determinar o tamanho, peso, etc ... Da caracteristica
 
Outras características:
· Não tem dominãncia ou recessividade
· Os loci atuam de forma aditiva somando os seus efeitos
· Influenciados por muitos genes
· Fenótipos intermediários existem
 
Quantos mais genes envolvidos, mais fenótipos
 
2 genes; 2 alelos cada
16 genótipos com 5 fenótipos 
 
3 genes; 2 alelos cada = 64 genótipos com 7 fenótipos
 
 
 
DICOTOMIZADOS
 
Herança multifaorial com limiar
Não segue padrões esprados 
Existe na populaçã uma distribuição de suscetibilidade
 
Modelo de limiar para características multifatoriais. Abaixo do limiar a característica não é expressa. Os indivúdus acima desse limiar manifesta a doença
 
 
Ex: cãncer hereditário
 
Ex1: Esquizofrenia
· Preval~encia de 1%
· Sintomas positivos: alucinações e delírios
· Sintomas negativos: defctis na motivação, emoções, falta de vontade
· Sintomas cognitivos: prejuízos na atenção
 
CONDIÇÕES MULTIFATORIAIS COM DESPROPORÇÃO ENTRE SEXOS
 
EX: doença coronária arterial
· Estreteitamento dos vasos que suprem o coração
· Homens 7,8
· Mulheres 4,6
 
Como explicar essa desproporção?
Limiares diferentes para homens e mulheres
 
 
EX3: frequencia gênica e fatores ambientais podem diferir entre as populações (ex: caucasianos; africanos; asiáticos)
 
Lábio Leporio
1,7/1000 em japoneses
1/1000 brancos
Agregação Familiar
Mais frequente em parentes de afetados do que na população em geral
Estudos Epidemiológicos
Risco de recorrência a probabilidade de que uma doença genética presente em um ou mais membros de uma amília recorra em outro membro da mesma família; Fácil cálculo quando a herança é monogênica
Na herânça Multifatorial, o processo é complicado, em virtude de:
· Muitos genes
· A constituição alélica precisa dos pais não é conhecida
· Ambiente pode variar, o que influencia o cálculo
Riscos são impíricos, ou seja, baseados na observação de dados da população.
Estudo de Famílias
1. Examina-se um grupo de famílias em que um probando desenvolveu a doença
2. Os parentes são investigados para saber a porcentagem daqueles que também desenvolveram a doença
OBS: Os riscos são específicos para determinada população, pois a quantidade de alelos e os fatores ambientais variam de uma dada população para outra.
Cálculo do Risco-relativo
Forma para medir a agregação familiar
OBS: Quanto maior olâmbidar maior é agregação familiar
Se for igual a 1 não têm uma agregação familiar e o provável é que o aparecimento ocorra meramente ao acaso.
Quanto mais relacionados na mesma família, mais alelos dois indivíduos terão em comum. Portanto, o risco é maior quanto mais alto for o grau de parentesco.
Agregação Familiar da doença?
· Nem sempre verdade: Doenças comuns podem ser por puro acaso
· Exposições ambientais comuns dieta, cultura, etc
· Coincidência ou fatores comuns genéticos ou ambientais
· Será que a agregação é devido ao compartilahmento genético ou ao compartilhamento do ambiente?
Pra determinar a contribuição dos genes e do ambiente para doenças complexas, utiliza-se o estudo de gêmeos (Em teoria têm 100% do genoma compartilhado, hja vista que a fecundação é de apenas um espermatozóide) e também estudos de adoção.
Ex: Dois gêmeos têm a mesma doença e vivem em locais diferentes Provavelmente o fator é genético e não ambiental
Ex 2 : Irmãos adotados têm a mesma doença, mas o genoma é obviamente distinto e eles compartilahm o mesmo ambiente Provavelmente fator é ambiental
Concordância e discordância
Concordânia dois indivíduos da mesma família têm a mesma doença
Discordância apenas um mebro do par de parentes é afetado
Concordância em Gêmeos Monozigóticos
OBS: O ambiente único se refere ao estilo de vida que cada um deles têm
Ex: Anemia falciforme
· Se um dos gemeos for afetado e outro tiver 100% de concordância a doença é 100% dterminada pela genética
Ex 2: Diabetes Mellitus tipo 1 
· Se um dos gêmeos for afetado e outro tiver apenas 40% de concordância, significa que fatores ambientais também são importantes
Herdabilidade
Mostra o quanto a genética explica a variação de um fenótipo (Ex: personalidade dos indivíduos). Não determina nada!
Gêmeos criados separadamente
Fator genético separado do ambientes; Gêmeos são avaliados em ambientes diferentes
Ex: alcoolismo
· Através de estudos, nesse caso, o componete genético é mais importatnte, pois mesmo vivendo em ambientes diferentes, os gêmeos continuavam tendo o fenótipo do alcoolismo. No entato, a proporção dessa importância é bem complicada de ser estipulada.
Fatores Ambientais
· Dieta 
· Radiação solar
· Fatores hormonais
· Drogas
· Vitaminas Ex: Escorbuto
· Epigenética mecanismos que controlam a expressão g~enica e que ocorrem independentemente de alterações na sequência primária de DNA; Modificação externa a sequência dos nucleotídeos
Metilação de DNA e comportamento
Ex: Boas e más mães de camundongos
Devido a metilação desse gene (devido a um fator ambiental) impediria a transcrição e tradução desse gene que dá características de cuidado da mãe para os filhotes.