Farmacologia da diabetes mellitus

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Farmacologia da diabetes mellitus
· Diabetes mellitus
· É o distúrbio do metabolismo glicêmico mais prevalente 
· Consistem em hiperglicemia persistente decorrente de deficiência na produção de insulina ou na sua ação, ou em ambos os mecanismos 
· Assim, a gente não caracteriza a diabetes por diminuição da ação ou da produção da insulina. É caracterizada por um quadro de hiperglicemia persistente, em que a pessoa não consegue utilizar a glicose circulante, aumentando a sua concentração na corrente sanguínea 
· Complicações em longo prazo micro e macrovasculares
· Uma vez que, na maioria das vezes, é uma doença assintomática 
· Proporções epidêmicas 415 milhões de portadores no mundo
· Diagnóstico realizado por dosagens laboratoriais 
· Por pelo menos dois valores, acima dos valores de referência 
· Metabolismo da insulina 
Ao ingerirmos algum alimento, o nosso organismo fornece a glicose como fonte primária de energia. Para que essa glicose seja captada e metabolizada pelas células beta pancreáticas existe o transportador GLUT 2 
Como ele forneceu essa energia, a célula sofre uma despolarização tem-se o fechamento dos canais de potássio e a abertura dos canais de cálcio, sendo responsável pela secreção de insulina
Uma vez que essa insulina é secretada, ela vai ser responsável por disponibilizar essa fonte de energia para os tecidos 
· Ação da insulina 
Ela é capaz de fazer isso a partir da ação sobre seus receptores (receptor tirosina-quinase), uma vez que, ao ligar na porção extra membrana, uma cascata de fosforilação é ativada 
Essas reações são responsáveis por um substrato importante, os receptores GLUT 4, que ficarão disponíveis, por meio da translocação, para captar glicose a partir da ativação da insulina no seu receptor 
A maior densidade desses receptores se encontram nos tecidos insulinodependentes (tecido adiposo, musculo esquelético e fígado)
O GLUT 2 é um receptor existente nas células pancreáticas 
· DM tipo 1
· Caracterizado por uma deficiência da produção da insulina, ou seja, essas células beta pancreáticas não conseguem produzir essa insulina, sendo muitas vezes associada a uma causa autoimune
· As células alfa produtoras de glucagon ainda funcionam normalmente, dessa forma, tem uma ação oposta à da insulina pela ação do glucagon
· Como não é possível ter energia a partir da fonte primaria, o glucagon age para ter outra fonte energética, como pela lipólise, que tem como produto corpos cetônicos que alteram o pH fisiológico, acidificando-o (cetoacidose diabética). Além disso, pode acontecer uma degradação muscular muito grande 
· Assim, ao pensar em um paciente portador, ele é emagrecido, com astenia em decorrência da ação do glucagon 
· Diabetes tipo II
· Resistência insulínica progressiva no qual a insulina não consegue realizar de fato a sua ação 
· A insulina uma vez secretada precisa de estímulo para se ligar ao seus receptores que vai ativar a cascata e disponibilizar o receptor GLUT 4 para captar a glicose 
· Alterações pré-receptor
· Alterações na estrutura da insulina
· Aumento dos hormônios contrarreguladores (cortisol, glucagon, catecolaminas, hormônio do crescimento)
· Produção anticorpos anti-insulina 
· Alterações no receptor
· Diminuição da expressão de receptores de insulina nas células beta
· Defeitos nos receptores – mutações 
· Alterações pós- receptor
· Cascata de sinalização do GLUT-4 deficiente 
No diabetes do tipo 2 temos a produção de insulina que, por conta de alguma alteração não consegue se ligar ao seu receptor, ou a cascata de fosforilação não ocorre de forma correta, assim a glicose fica mais concentrada na corrente sanguínea. Só que diferente do DM1, a ação do glucagon ainda é equilibrada com a ação da insulina, então não há a alteração do metabolismo energético 
O paciente, então, na maioria das vezes, é obeso 
· Patogênese do diabetes 
· Diagnóstico DM
· Estabelecido por exames laboratoriais – doença oligossintomática 
· Glicemia de jejum 
· Glicemia após sobrecarga de glicose 
· Hemoglobina glicada 
· A confirmação do diagnóstico requer repetição dos exames alterados em segunda amostra de sangue, na ausência de sintomas inequívocos de hiperglicemia 
· Ou seja, precisa de duas aferições do mesmo exame em tempos diferentes com valores acima do recomendado 
· Pacientes com sintomas clássicos de hiper glicemia, devem ser submetidos a dosagem de glicemia ao acaso e independente do jejum, não havendo necessidade de confirmação por meio de segunda dosagem caso se verifique glicemia aleatória >/= 200 mg/dl
· Pré-diabetes: valores glicêmicos estão acima dos valores de referência, mas ainda abaixo dos valores diagnósticos de DM resistência insulínica já está presente 
· Diabetes mellitus gestacional – diagnóstico 
· Primeiramente, o médico vai pedir glicemia de jejum, para analisar se a paciente possuía previamente diabetes 
· 1ª consulta: presença de DM prévio, não diagnosticado e francamente manifesto
· Mulheres sem diagnóstico de DM, mas com glicemia de jejum >/= 92 mg/dL, devem receber diagnóstico de DMG
· Se glicemia de jejum <92 mg/dL: TOTG entre a 24 e 28 semana 
· Tratamento não farmacológico 
· Mudança no estilo de vida
A partir do diagnóstico temos diversas formas de tratar o paciente. No DM1 deverá ser feito o uso de uma insulinoterapia plena, uma vez que seu organismo não produz. O tipo II existe algumas possibilidades 
· Insulinoterapia 
· O uso de insulina é imprescindível no tratamento do DMI e deve ser instituído assim que o diagnóstico for realizado 
· Reposição do hormônio a partir de esquemas e preparações variados, estabelecendo-se “alvos glicêmicos” pré e pós-prandiais para serem alcançados 
· A insulinoterapia deve ser individualizada e o mais fisiológica possível
· É por isso que se administram mais de um tipo, visto que existem etapas de secreção dessa insulina 
· Insulina basal: evitar a lipólise e a liberação hepática de glicose no período interalimentar
· Insulina durante as refeições: bolus de refeição 
· Insulina bolus de correção: para corrigir hiperglicemias pré e pós-prandiais ou no período interalimentar 
Fisiologicamente existem duas fases de liberação da insulina (Fase I e Fase II). A fase I, é chamada de liberação rápida ou bolus de insulina e, geralmente, acontece a partir de um estímulo, que em maiores concentrações desses, vai acontecer uma liberação rápida de insulina, a partir do estoque existente 
Após a fase I de liberação rápida, existe a fase II de liberação tardia ou lenta, chamada de insulina basal, independente de estímulo, assim são liberadas concentrações mais baixas, porém duradouras, com a finalidade de se manter um nível de insulina basal 
Com isso, se associa dois tipos, um para imitar a fase I e outro para imitar a fase II
· Classificação das insulinas 
São classificadas a partir do seu tempo de ação, as ultrarrápidas e rápidas vão imitar a fase I e aquelas de ação intermediaria ou prolongada imitam a etapa II ou a insulina basal. Essas últimas geralmente não possuem um pico de ação 
· Insulina ultrarrápidas 
· Análogos da insulina obtidas por tecnologia de DNA recombinante 
· Possui tempo de ação muito rápido, com tempo de absorção pequeno, pois a sequência de aminoácidos foi invertida 
· Permite uma reposição prandial mais fisiológica de insulina simulam melhor a secreção prandial normal endógena 
· Permite a administração de insulina imediatamente antes da refeição menor risco de hipoglicemia pós-prandial
· Constituem as insulinas preferidas para uso em dispositivos de infusão contínua de insulina subcutânea 
· Lispro
· 1º análogo comercializado
· Inversão aminoácidos lisina e prolina 
· Asparte
· Substituição prolina por ácido aspártico 
· Glulisina 
· Trocou asparaginase por lisina 
· Lisina por ácido glutâmico 
· FIASP
· Asparte + vitamina B3
· Absorção, pico e início de ação mais rápidos 
· Mais nova, mais ultrarrápida (2min após a sua administração)
· Indicações 
· Crianças menores, que muitas vezes não ingerem as quantidades de carboidratos programadas da dieta· Pacientes que apresentam maior risco de hipoglicemia grave ou hipoglicemia despercebida ou hipoglicemia nos períodos pós-prandiais tardios e noturnos 
· Devem ser usadas imediatamente antes das refeições ou até 15 minutos após o término
 
· Insulina humana regular 
· Obtida por técnicas de DNA recombinante para produzir uma molécula idêntica da insulina humana 
· Ação rápida: início em 30 a 60 min após administração, pico em 2 a 4 horas, duração de 6 a 8 horas 
· Hexameros de insulina: alto peso molecular dificulta absorção 
· Decomposição em monômeros facilita a absorção 
· Hiperglicemia pós-prandial precoce e risco aumentado de hipoglicemia pós-prandial tardia se administrada junto às refeições 
· Pelo menos 30 minutos antes da refeição 
· Duração de ação dose-dependente desequilíbrio entre disponibilidade e necessidade 
· Constitui o único tipo de insulina passível de administração por via intravenosa, visto que a diluição determina a dissociação imediata da insulina hexamérica em seus monômeros 
· Útil na terapia intravenosa no tratamento da cetoacidose diabética, bem como em casos nos quais a necessidade de insulina modifica-se rapidamente (após cirurgia ou durante infecções agudas)
· Usada em emergências 
· É disponibilizada em um frasco multidose, sendo uma suspenção necessitando fazer sua homogeneização antes 
· Insulina NPH 
· NPH (protamina neutra Hagedorn)
· Essa associação permite um tempo maior de absorção 
· Combinação não complexada de insulina + protamina 
· Liberação da insulina após degradação da protamina pelas enzimas teciduais proteolíticas (liberação retardada)
· Administração combinada com insulina regular ou ultrarrápida 
· Aplicação: 2 a 4 vezes ao dia (antes do café, antes do jantar, ao deitar-se)
· Dose regula o perfil da ação
· Pequenas doses: picos mais baixos e rápidos (tempo de ação mais rápido) e curta duração
· Grandes doses: picos mais altos e longos, duração maior 
· Uso clínico em declínio: farmacocinética adversa 
· Insulinas de ação prolongada 
· Glargina (Lantus)
· Ação longa e sem pico 
· Solúvel em solução ácida e se precipita em pH neutro: absorção lenta
· Administração 1x ao dia
· Não deve ser misturada com outra insulina – seringas separadas (se alterar o pH acaba com a ação da insulina)
· Não possui pico de ação, e sim, um platô 
· Detemir 
· Substituições nos aminoácidos prolongam a autoagregação no tecido subcutâneo e a afinidade por albumina 
· Início de ação dependente da dose, com duração 12 horas 
· Administração 2x ao dia 
· Associados a menor frequência de hipoglicemia em relação à insulina NPH, o que seria explicado pela ausência (ou diminuição) de pico 
· Indicado para pacientes maiores que 2 anos de idade, em dose única (antes do café da manhã, antes do almoço, antes do jantar ou ao deitar-se) – terapia individualizada 
· Podem ser combinados com insulinas de ação ultrarrápidas 
· Associação de insulinas 
· Para maior conveniência, essas insulinas são, com frequência, misturadas na mesma seringa antes da injeção 
· Insulinas bifásicas 
· Combinação de insulinas humanas (NPH e regular, na formulação 70/30) e com análogos de insulina (lispro protamina + lispro, nas formulações 75/25 e 50/50, e asparte protamina + asparte, na formulação 70/30)
· Desvantagens em indivíduos com DMI impossibilidade de ajustes mais precisos, aumentando o risco de hipoglicemias 
· São mais utilizadas por pacientes DMII
· Pode ser útil para pacientes com restrições visuais ou motoras, que tenham dificuldade na realização correta e segura da mistura de dois tipos de insulinas com diferentes tempos de ação, para aqueles que rejeitem o esquema de insulinização mais intensivo e para pacientes com DM2 com necessidade de insulinização plena 
· A DMII com o tempo causa destruição das células B pancreáticas, devido à resistência insulínica permanente 
· Esquemas terapêuticos DM 1 
É preciso de uma insulina que replique o bolus e uma que replique a basal 
Para replicar o bolus: insulina regular antes (30-40 min) antes das refeições OU insulina de ação ultrarrápida 15 antes ou logo após o término das refeições OU de ação mais ultrarrápida – FIASP- imediatamente antes das refeições 
Para replicar a insulina basal: Insulina NPH mais vezes ao dia OU glargina antes das refeições ou ao deitar-se 
· Sistemas de administração de insulina 
· Padrão 
· Frasco multidoses (dificulta muito o uso)
· Sc com seringas e agulhas descartáveis 
· Portátil 
· Cartuchos da insulina e agulha substituíveis 
· ISCI 
· Bomba programável que fornece doses de reposição basais e em bolo com base nos resultados de auto monitoração do nível de glicemia 
· Inalação 
· Insulina regular recombinante 
· Efeito adverso: tosse
· Função pulmonar monitorada 
· Hipoglicemia 
· É o fator limitante mais importante em alcançar o controle glicêmico ideal em pacientes com DM1 Hipoglicemia (ADA): glicemia plasmática < 70 mg/dL,
· Níveis glicêmicos entre 60 e 70 mg/dL podem associar-se fortemente a episódios mais graves, pois se correlacionam com alterações dos hormônios contrarreguladores, essenciais na reversão espontânea da hipoglicemia.
· A hipoglicemia grave é mais frequente com o tratamento intensivo 
· A hipoglicemia assintomática é uma das limitações do controle glicêmico ideal. 
· A hipoglicemia grave pode afetar a capacidade cognitiva de crianças.
· Práticas seguras para preparo e aplicação de insulina 
· Descreve os principais erros do tratamento e suas causas 
· EX: abreviações nas prescrições, uso de seringas graduadas em ML, homogeneização, intervalo inadequado 
· Antidiabéticos 
· São medicamentos que reduzem a glicemia, a fim de mantê-la em níveis normais (em jejum < 100mg/dl e pós-prandial < 140 mg/dl) 
· Exemplos:
· Sulfonilureias
· Metiglinidas
· Biguanidas
· Inibidores da α-glicosidase
· Glitazonas
· Gliptinas (inibidores da DPP-4)
· Mimético e análogo do GLP-1
· Inibidores do SGLT2
· Indica-se o início de uso dos agentes antidiabéticos quando os valores glicêmicos encontrados em jejum e/ou pós-prandiais estão acima dos requeridos para o diagnóstico de diabetes 
· A escolha dos medicamentos baseia-se nos seguintes aspectos: 
· Características do paciente
· Estado geral e idade 
· Resistência à insulina 
· Falência progressiva da célula B
· Transtornos metabólicos (disglicemia, dislipidemia, inflamação vascular)
· Comorbidades (DRC, DCV)
· Valores glicêmicos 
· Características dos fármacos 
· Eficácia do medicamento (capacidade de diminuir os níveis de hemoglobina glicada)
· Risco de hipoglicemia 
· Interações medicamentosas 
· Reações adversas 
· Contraindicações 
· Preferência do paciente 
· Agentes que estimulam a secreção de insulina 
· Sulfoniluréias e metiglinidas 
· Se ligam aos canais de K sensíveis a ATP, bloqueando-os 
· Inibição do efluxo de íons K
· Despolarização das células B pancreáticas 
· Abertura dos canais de Ca regulados por voltagem 
· Liberação da insulina pré-formada 
· Diminuição dos níveis de glicemia 
· Dependem da integridade das células B pancreáticas: indicados para tratamento da diabetes tipo II não insulinodependente
· Se já houver destruição dessas células, é preciso fazer associação com insulina 
 
1) Sulfoniluréias 
· Primeiros antidiabéticos desenvolvidos 
· Vantagens
· Experiencia extensa com as drogas 
· Redução do risco de complicações microvasculares
· Redução relativamente maior da HbAIC 
· Desvantagens 
· Hipoglicemia 
· Ganho ponderal (Clorpropamida favorece o aumento de peso e não protege contra retinopatia) 
· Contraindicações e precauções 
· Gravidez, insuficiência renal ou hepática 
· Evitar em idosos
· Posologias (1 a 2 tomadas/dia)
· Clorpropamida 
· Glibenclamida 
· Glipizida
· Gliclazida
· Glimepirida 
· Interações medicamentosas 
· Álcool: reações do tipo Dissulfiram (acúmulo de acetaldeído)
· Aumentam o efeito: AINES, IMAO, sulfonamidas, cetoconazol 
· Diminuem o efeito: fenobarbital, betabloqueadores 
2) Metiglinidas 
· Devem ser administrados após as grandes refeições 
A principal diferença entre os dois está na meia-vida· Agentes que não estimulam a secreção de insulina
1) Biguanidas (metformina) 
· Principal classe, é preciso saber todos os mínimos detalhes 
· São considerados agentes euglicemiantes ou anti-hiperglicemiantes pois não induzem a hipoglicemia e sim estabelecem os valores normais de glicemia 
· Mecanismo de ação: 
· Ativação da AMPK (enzima proteína-cinase ativada pelo AMP) sem a presença de energia 
· Aumenta captação de glicose pelo musculo esquelético 
· Aumenta síntese de glicogênio (diminui sensibilização periférica)
· Reduz síntese de lipídeos 
· Reduz gliconeogênese 
· Terapia de 1ª linha no DMII, quando o paciente não apresenta contraindicação (IR grave – TFG < 30mL/min)
· Prevenção de DM2 pré diabetes 
· Reduz a HbAIc em 1,5 a 2%
· Vantagens 
· Diminuição de eventos cardiovasculares 
· Melhora do perfil lipídico 
· Diminuição do peso (diminuição da absorção de glicose pelos tecidos)
· Desvantagens 
· Intolerância gastrintestinal – 20%
· Gastroparesias, diarreia 
· Deficiência de B12 a longo prazo (dosagem periódica) 
· Contraindicações 
· Gravidez (entretanto é o que é indicado, já que não existe nenhum antidiabético categoria A)
· Insuficiências renais graves (TFG abaixo de 30), hepática, cardíaca ou pulmonar 
· Acidose grave (ácido lático)
2) Inibidores da alfa-glicosidase
· Acarbose 
· Mecanismo de ação: inibição da alfa-glicosidase no epitélio do intestino delgado: redução da absorção de glicose 
· Enzima que auxilia na quebra dos carboidratos para facilitar sua absorção 
· Vantagens:
· Prevenção de DM2
· Melhora do perfil lipídico 
· Redução da variabilidade da glicose pós-prandial 
· Diminuição de eventos cardiovasculares 
· Desvantagens 
· Flatulência, diarreia e dor abdominal (fermentação de carboidratos em ácidos graxos de cadeia curta) 
· Redução discreta da HbAIc (não é tão eficaz)
· Contraindicação: gravidez 
3) Glitazonas 
· Ex: piroglicazona 
· Sensibilizadores de insulina – resistência insulínica periférica 
· Melhora o desempenho da insulina endógena, sem necessariamente aumentar sua secreção preservam células B e postergam a deterioração pancreáticas 
· Não estimula a falência progressiva 
· São ligantes do receptor gama ativado por proliferador peroxissômico aumento da expressão do transportador de glicose (GLUT 1 e GLUT 4) aumento da captação de glicose pelos tecidos periféricos (adipócitos, músculos e hepatócitos) 
· Amplificam o sinal para que ocorra a translocação dos receptores GLUT 4 para a membrana 
· Os receptores PPAR-γ modulam a expressão dos genes envolvidos no metabolismo dos lipídeos e da glicose, na transdução de sinais de insulina e na diferenciação dos adipócitos e de outros tecidos.
· Vantagens 
· Aumento da adiponectina e liberação diminuída de resistina diminui RI
· Diminuição dos níveis de ácidos graxos livres (aumento da captação periférica)
· Prevenção de DM2
· Melhora do perfil lipídico 
· Redução da gordura hepática 
· Redução dos triglicérides 
· Desvantagens
· Aumento da diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos 
· Ganho ponderal dose-dependente Pode ser amenizado com uso de metformina 
· Edema: aumento do volume plasmático aumento da reabsorção Na e da expressão do fator de crescimento endotelial risco de ICC e anemia diluicional 
· Agentes que aumentam a secreção de insulina dependente de glicose e diminuem a secreção de glucagon 
 
· São agentes incretínicos:
· Aumentam a ação das incretinas (GLP1 e GIP) que amplificam a secreção de insulina induzida pela glicose 
· Ou seja, toda vez que tem o consumo de algum alimento, quando a glicose é absorvida no intestino ocorre a liberação das incretinas, que sinalizam para o pâncreas que precisa de ter a secreção de insulina e inibem a secreção de glucagon 
· Suprime a secreção de glucagon
· Retarda o esvaziamento gástrico 
· Reduz a apoptose das ilhotas humanas em cultura 
· Reduz a fome (devido a sua ação no SNC)
1) Mimético e análogos do GLP-I
· Ação rápida 
· Mimético do GLP-1: exenatida 
· Análogos do GLP-1: liraglutida, lixisenatida, dulaglutida e semaglutida
· Absorção mais prolongada, existem análogos que podem ser usados até 1x na semana 
· Monoterapia ou terapia combinada a antidiabéticos orais em pacientes obesos com HbAIc > 7%
· Intolerância gastrintestinal (gastroparesias, náuseas e vômitos)
· Doses gradativas 
· Exenatida: antes desjejum e jantar 
· Liraglutida e lixisenatida: sempre mesmo horário 
· Dulaglutida e semaglutida: 1x na semana
· Via SC
· A liraglutida, semaglutida e dulaglutida reduzem desfechos cardiovasculares compostos, como infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular, em pacientes com doença aterosclerótica estabelecida
· A Liraglutida e a Semaglutida reduzem a evolução para nefropatia grave e piora da proteinúria, podendo ser uma opção aos pacientes com doença renal crônica do diabetes leve e moderada
· Promove a perda ponderal 
2) Gliptinas (inibidores da DPP-4)
· Promovem a estabilização do GLP-1 endógeno pela inibição da enzima que o degrada, a DPP-4 (aumentam a meia vida GLP1 2 a 3x)
· Ex: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina (todos via oral)
· Podem ser utilizados como monoterapia ou associados a metformina, glitazonas, sulfonilureias, inibidores do SGLT2 e insulina
· Efeito neutro no peso corporal
· Rara hipoglicemia
· Possibilidade de pancreatite aguda
· Aumento das internações por insuficiência cardíaca 
· Não reduz a fome
· Agentes que promovem a glicosúria 
1) Inibidores de SGLT2
· Impedem a reabsorção de glicose pela inibição das proteínas SGLT2 nos túbulos proximais dos rins 
· SGLT2: co-transportador sódio glicose 2: cerca de 90% da glicose é reabsorvida no túbulo proximal pelo SGLT2 e voltam para a corrente sanguínea 
· EX: Dapagliflozina, Empagliflozina, Canagliflozina 
· Vantagens:
· Rara hipoglicemia 
· Redução do peso
· Redução da pressão arterial 
· Redução de eventos de eventos CV e mortalidade em pacientes com DCV 
· Benefício das três medicações na internação por IC 
· Desvantagens 
· Infecção genital e urinária 
· Poliúria, depleção de volume, hipotensão e confusão mental
· Aumento do LDL-c
· Aumento transitório da creatinina 
· Cetoacidose diabética 
· Não deve ser usado em pacientes com disfunção renal moderada a grave 
· Recomendações gerais – a melhor escolha terapêutica dependerá da função pancreática existente 
· Fase I:
· Hiperglicemia discreta, obesidade e insulinorresistência,
· Utilizar medicamentos que não aumentam a secreção de insulina nem estimulam o ganho de peso: Metformina
· Outras opções: gliptinas, inibidores do SGLT2 ou um análogo do GLP-1 (D)
· Fase II: 
· Diminuição da secreção de insulina
· Secretagogo + sensibilizadores insulínicos.
· Outras combinações: Análogos GLP-1, inibidores DPP-4 e inibidores SGLT2
· Fase III: 
· Perda de secreção da insulina (10 anos) e perda de peso e/ou comorbidades
· Agentes orais + insulina de depósito antes de o paciente dormir (insulinização oportuna) – ação prolongada 
· Fase IV
· Insulinopenia
· Insulina NPH ou ação prolongada + insulina regular ou ultrarrápida;
· Agente oral - reduz as doses de insulina
· Incretinomiméticos e inibidores do SGLT2
· Tratamento – DM gestacional 
· Orientação alimentar que permita ganho de pese adequado e controle metabólico 
· 2 semanas após dieta e níveis glicêmicos altos: insulina 0,5 U/Kg (regular, asparte ou lispro) *critério de crescimento fetal 
· Metformina: falta de adesão, não acessibilidade a insulina, dificuldades na administração. Necessidade de altas doses de insulina