Carcinogênese

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Epidemiologia dos cânceres
➢ Cânceres mais frequentes no
mundo: pulmão (em homens),
mama (em mulheres), cólon e reto,
próstata e estômago;
➢ Incidência é duas vezes maior nos
países desenvolvidos, apesar de
menores taxas de letalidade. Isso
ocorre pelo estilo de vida,
ambiente, carga genética dessas
populações.
➢ No Brasil é a 2º causa de morte.
Estilos de vida nocivos
80% relacionados a fatores ambientais +
características genéticas.
Fatores ambientais: poluição, álcool,
tabagismo; alimentação rica em calorias e
gorduras de origem animal, mas pobre em
frutas e vegetais; obesidade e
sedentarismo.
Agentes carcinogênicos
Carcinógenos químicos. Podem ser
classificados por ação direta ou indireta.
● Ação direta: não precisam ser
metabolizados (principalmente no
fígado). Diretamente causam lesão
nas células (lesão na membrana,
DNA). São fracos: rapidamente são
degradados e não se espalham,
causando dano em diversas células.
Quando causam danos,
principalmente no DNA, podem substituir
bases nitrogenadas e levar a mutações.
Exemplo: agentes alquilantes
(quimioterápicos). Inserem grupamento
alkyl nas bases nitrogenadas do nosso
DNA. Depois disso pode ocorrer: ligação
cruzada entre bases iguais; pareamento
anormal entre os pares de bases → pode
levar a fragmentação do DNA → inibição
da síntese do DNA → morte celular. A
fragmentação pode ser reparada; Pode
ocorrer inserção de outras bases.
Ação indireta: precisam de ativação para
um carcinógeno final (a molécula inicial
não é reativa ou pouco reativa, e após
entrar em contato dentro da célula com
diversos sistemas enzimáticos, ai sim
adquirem capacidade altamente reativa).
Após a ativação causam dano ao DNA. Se
não houver reparo → célula cancerosa.
São fortes (podem se espalhar por diversos
tecidos).
Exemplos: hidrocarbonetos policíclicos
(fumaça do cigarro, gordura dos animais
grelhados e defumados); aminas
aromáticas e corantes azo (corante de
anilina); aflotoxina B1 (fungos em grãos e
nozes); nitritos e nitrosaminas
(conservantes dos alimentos).
Como os carcinógenos vão causar danos
ao DNA? Através da formação de adutos.
Adutos = ligações dessas moléculas à
cadeia de DNA. Essa ligação pode ser
reparada, pode levar a célula a morte, ou
permanecer e levar a formação de erros no
DNA (pareamento incorreto de bases
nitrogenadas, substituição de bases
nitrogenadas → mutação).
Os agentes que causam dano no DNA vão
iniciar a célula, chamados de
“iniciadores”.
Iniciadores = vão causar as mutações de
forma rápida, irreversível e com memória
(as células filhas vão carregar as
mutações). Normalmente acontece com
genes envolvidos na proliferação celular.
Iniciação não causa o câncer em si,
precisam de promotores (vão promover as
células).
Promotores = não são mutagênicos, mas
estimulam a proliferação celular. As
células filhas carregam as mutações, vão
proliferando e novas mutações aparecem
(essas apresentam características de
células malignas → câncer estalecido no
tecido).
Radiações carcinogênicas (agentes
iniciadores)
Radiações particuladas
Raios UV (UVA tem ação semelhante às
radiações eletromagnéticas e UVB tem
ação direta)
Radiações eletromagnéticas (ação indireta
sobre o DNA)
Ação indireta sobre o DNA → Age sobre
as moléculas presentes nas nossas células
(como proteínas, água) e há formação de
radicais livres (pode interagir com nossas
membranas e DNA) no citoplasma que vão
interagir com o DNA. → Lesão no DNA
→ Câncer.
Ação direta → Formação de dímeros de
pirimidina (altamente instáveis) → lesão
do DNA → Formação de alterações nas
bases nitrogenadas → mutações →
iniciação das células ao câncer.
Formação de dímeros de pirimidina:
radiações incidem sobre as bases
nitrogenadas e podem levar a um
pareamento incorreto das bases (duas
bases iguais ligando entre si ou não ocorre
a ligação).
Carcinogênese microbiana: Sistema
complexo com ação de microrganismos
causando carcinogênese.
● Helicobacter pylori: se instala na
mucosa do nosso estomago; lesiona
a mucosa estomacal; mecanismo
multifatorial (depende da resposta
inflamatória crônica), produz
grandes quantidade de espécies
reativas de oxigênio que danificam
nossas proteínas, membranas e
DNA levando a mutações; produz
diversos mediadores químicos que
vão estimular a proliferação das
células gástricas e proteger as
células de morte programada por
apoptose).
● Vírus RNA:
Vírus 1 associado à leucemia de células T
(HTLV-1) - estimulo de proliferação e
instabilidade genômica.
Vírus da hepatite C (HCV) → mecanismo
multifuncional; inflamação crônica que
geralmente dura muitos anos; espécies
reativas causam danos (agindo como
iniciadoras, fatores de crescimento
estimulam proliferação celular
(promotores).
● Vírus DNA:
Vírus da hepatite B (HBV) → inflamação
crônica;
Vírus de Epstein-Barr (EBV) → estímulo
de proliferação;
Papiloma vírus humanos (HPV) → mais
de 150 genótipos; 16 e 18 genótipos de
alto risco; 6 e 11 neoplasias benignas;
mecanismo: inserem de maneira aleatória
no dna das células infectadas e
dependendo de onde se inserirem, podem
levar a → imortalização, aumento da
proliferação celular e instabilidade
genômica