Agentes carcinógenos

Prévia do material em texto

Julia Laguna Pollo
Agentes carcinógenosAnatomia Patológica
· Introdução
· Compreendem um conjunto de agentes ambientais de índole variada que produzem ou predispõe a danos genéticos por mecanismos diversos, induzindo a transformação neoplásica das células
· Pode dividir se em 3 grupos:
1. Microrganismos oncogênicos (principalmente vírus)
2. Carcinógenos químicos
3. Energia radiante.
· A exposição a maioria desses agentes pode ser prevenida, daí sua importância. Além disso, é possível identificar grupos de risco expostos ao agente e desenvolver estratégias de detecção precoce.
· Carcinogênese por agente químico
· Introdução
· Compreendem agentes químicos de diversas índoles, sejam naturais ou sintéticos, produtos primários ou de dejetos, e incluso fármacos, que estão relacionados de alguma maneira ou outra no desenvolvimento de câncer.
· O estudo da estrutura química permite estabelecer uma hipótese dedutiva do mecanismo de lesão genética.
· Iniciação
· Consequência da exposição a uma dose suficiente de um agente carcinógeno “iniciador” que facilita o nascimento de um tumor. Não é suficiente para a formação do tumor, mas constitui um passo prévio indispensável
· De acordo se requerem uma transformação previa ou não para exercer seu efeito se dividem em carcinógenos incompletos ou completos.
· Causa dano permanente ao DNA (mutações) atuando de maneira rápida, irreversível e duradoura. Doses fracionadas múltiplas exercem o mesmo efeito que uma dose comparável única.
· Promoção
· É consequência da indução de tumores por determinados agentes químicos em células já previamente iniciadas
· Estes produtos químicos não são cancerígenos por si, porque a exposição dos mesmo em ausência de uma iniciação previa carece de efeitos carcinógenos.
· As alterações não afetam o DNA diretamente, sendo reversíveis.
· As doses sub-umbrais ou muito espaçadas carecem de efeito.
· Carcinógenos completos
· São produtos que não requerem uma transformação química para exercer seu efeito carcinógeno. Induzem tumores sem nenhum outro fator adicionado.
· São electrofilos sumamente reativos que podem reacionar com localizações celulares nucleofilas (ADN, ARN, proteínas)
· A alteração não é letal para as células iniciadas e afeta fundamentalmente o DNA
· Carcinógenos incompletos
· Compreendem a maioria dos carcinógenos e são substâncias (prós carcinógenos) que requerem de uma transformação química in vivo para exercer seu efeito e transformar se em agentes carcinógenos
· Esta ativação constitui um passo essencial para o desenvolvimento da potência carcinogênica (capacidade de induzir tumores) de estas substâncias.
· A potência carcinogênica depende não só da atividade inerente de seus derivados electrofilos se não também do equilíbrio entre as reações de ativação e de inativação metabólicas.
· O metabolismo da maioria se realiza através de mono-oxigenasas dependentes do citocromo P-450
· Diferenças constitucionais genéticas com respeito as enzimas implicadas na ativação de estes compostos explicam as variações enquanto a incidência do desenvolvimento de tumores em pessoas diferentes expostas ao mesmo agente.
· Não todas as variáveis de ativação ou destoxificação doa carcinógenos tem uma base genética, influindo também a idade, sexo e o estado nutricional.
· Carcinógenos químicos
· De ação direta
- Agentes alquilantes
- Agentes acilantes
· De ação indireta
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos e heterocíclicos
- Aminas aromáticas, amidas e corantes azoicos
- Produtos naturais de plantas e micróbios
- Outros. 
· Dianas moleculares
· A diana primaria dos carcinógenos químicos é o DNA. Não existe uma alteração única que se associe a iniciação da carcinogênese
· A interação de cada carcinógeno químico não é completamente aleatória e cada classe de carcinógeno tende a produzir um padrão limitado de lesão do DNA.
· A presença de certos tipos de lesão do DNA pode proporcionar indícios moleculares sobre sua causa (“huella dactilar” molecular)
· A célula iniciada
· Constitui uma célula que há sofrido mutações devido a ação de um carcinógeno químico
· Esta lesão não deve ser letal, de modo que a célula seja capaz de replicar se é deste modo perpetuar a mutação produzida
· Por tanto, faz falta também estímulos proliferativos que induzem a célula a replicação, de modo que a mudança no DNA passe a ser permanente.
· Promoção
· As substâncias promotoras são aquelas que induzem a proliferação celular em células previamente iniciadas
· Isto pode provocar a expansão clonal seletiva de células com danos genéticos. Forçando a proliferar, o clone de células iniciadas sofre novas mutações, até que desenvolve o tumor maligno.
· O processo de promoção tumoral consta de vários passos: proliferação de células pre neoplásicas, conversão maligna e progressão do tumor.
· Os agentes promotores induzem a proliferação por vários mecanismos:
- Ativação da proteína -quinasa C
- Inibição das fosfatasas de proteínas
- Secreção de fatores de crescimento
· Uma proliferação mantida aumenta o risco de mutagênese e de transformação neoplásica
· Carcinogênese por radiação
· Introdução
· A exposição a energia radiante se tema associado a alguns casos ao desenvolvimento de neoplasias malignas.
· Esta energia pode ser em forma de raios ultravioletas (luz solar) ou de radiação ionizante (radiações eletromagnéticas ou de partículas)
· Apresenta efeitos acumulativos e as consequências usualmente aparecem anos depois da exposição.
· Pode atuar sinergicamente com outros agentes carcinogênicos.
· Raios ultravioletas
· Os raios ultravioletas procedentes da luz solar incrementam a incidência de carcinomas escamosos, basocelulares e melanomas cutâneos.
· Fatores condicionantes da lesão por UV:
- Tipos de raios (UVB)
- Intensidade da exposição
- Quantidade de melanina cutânea.
· Mecanismo: formação de dímeros de pirimidina em DNA (mutações)
· Radiação ionizante
· Todas as radiações eletromagnéticas (raios X, raios γ) e de partículas (α, β, nêutrons) são carcinogênicas.
· A exposição a estas radiações podem ser acidental ou iatrogênica. O período de latência usualmente é de anos.
· Os tumores mais frequentes implicados são as leucemias, o câncer de tiroide e os canceres de mama, pulmão, e glândulas salivares.
· Carcinogênese por agentes biológicos
· Introdução
· Os principais agentes biológicos implicados na carcinogênese humana são os vírus.
· Há um interesse crescente no papel da bactéria Helicobacter pylori no desenvolvimento de linfomas gástricos.
· Esses agentes biológicos desempenham seu papel oncogênico por meio de lesões genéticas ou hiper estimulação proliferativa produzida durante a infecção causada nos hospedeiros.
· Vírus DNA oncogênicos
· Os vírus de DNA implicados em cânceres humanos incluem vírus do papiloma humano (HPV), vírus de Epstein-Barr (EBV), vírus da hepatite B (HBV) e vírus do herpes SK (SKHV).
· Esses vírus formam associações estáveis ​​com o genoma da célula hospedeira.
· Os genes virais que são transcritos primeiro (genes iniciais) no ciclo de vida são importantes para a transformação e são expressos em células transformadas.
· Vírus do papiloma humano
· Mais de 100 tipos genéticos diferentes de HPV. -
· Alguns são uma causa definitiva de lesões verrucosas (1, 2, 4 e 7).
· Relacionado ao câncer cervical e câncer da região anogenital, bem como câncer de boca e laringe.
· HPV de alto risco (16 e 18) vs. HPV de baixo risco (6 e 11). -
· Integração genômica clonal do DNA viral epissomal na transformação maligna.
· Implicação das proteínas virais E6 e E7 no potencial oncogênico. -
· genes supressores de tumor pRb (E7) e p53 (E6) na progressão do tumor.
· Transmissão venérea. Predileção por epitélio escamoso metaplásico.
· -Pode permanecer em silêncio por longos períodos.
· O sinal mais óbvio de infecção por HPV é coilocitose.
· Vírus de Epstein barr
· Membro da família do herpesvírus, agente causador da mononucleose infecciosa.
· Infecta preferencialmente células B (através do receptor CD21) e células epiteliais da mucosa orofaríngea.
· O DNA viral assumeuma forma epissomal nas células infectadas. A infecção é latente, o vírus não se replica e as células não morrem.
· A infecção do vírus causa a imortalização das células infectadas.
· A imortalização das células infectadas é realizada alterando a regulação da proliferação normal e dos sinais de sobrevivência.
· LMP-1 (proteína de membrana latente) impede a apoptose de células B através da estimulação da expressão de bcl-2.
· EBNA-2 causa a transativação dos genes da ciclina D e membros da família src, que estimulam a proliferação celular. Também ativa a transcrição de LMP-1.
· Linfoma de burkitt
· É uma neoplasia maligna de células B que afeta principalmente crianças da África Central e da Nova Guiné (forma endêmica).
· Um linfoma morfologicamente idêntico (forma esporádica) é encontrado esporadicamente no resto do mundo.
· O DNA do EVB é encontrado em> 90% dos casos africanos.
· 100% dos pacientes têm altos títulos de
· Anticorpos contra antígenos do capsídeo viral.
· O VEB não tem capacidade oncogênica direta, mas atua como um mitógeno policlonal para células B.
· - Isso leva a uma proliferação policlonal de células B infectadas com EBV, auxiliadas por outros cofatores (malária crônica).
· - Isso cria um cenário favorável para o aparecimento de uma translocação t (8,14) que coloca o proto-oncogene c-myc próximo a um dos loci da imunoglobulina.
· A superexpressão do produto c-myc (proteína reguladora nuclear) dá às células uma vantagem para o crescimento.
· A ativação do c-myc não é suficiente; outras mutações são necessárias para o desenvolvimento da neoplasia.
· O principal deles é a mutação de N-ras, cujo produto intervém na transdução do sinal.
· Também há alteração na expressão de antígenos virais na superfície celular
· Carcinoma nasofaringe
· É endêmico no sul da China, em algumas partes da África e entre os esquimós do Ártico. A distribuição geográfica limitada sugere coação com outros fatores (predisposição genética e fatores ambientais).
· 100% dos tumores em qualquer parte do mundo contêm DNA de EBV de padrão clonal.
· A iniciação requer a expressão de BVS, mas a indução e manutenção do fenótipo tumoral requer mutações genéticas.
· Enfermidade de Hodgkin
· O DNA do EBV é detectado em 40-50% dos casos, com a presença do genoma com padrão clonal.
· Mais frequente no padrão de celularidade mista.
· Não existe uma relação de causa e efeito bem determinada.
· A infecção provavelmente atua como um cofator na patogênese tumoral.
· Linfomas em imunodeprimidos
· Eles aparecem em pacientes com AIDS ou em imunoterapia depressiva.
· Incluem linfomas multifocais de células B, nos quais aparecem no tecido linfoide ou no SNC.
· O fato de alguns casos apresentarem regressão após a supressão do tratamento imunossupressor demonstra a importância da imunovigilância no controle do desenvolvimento tumoral.
· Vírus B da hepatite
· Uma clara associação entre o VHB e o carcinoma hepatocelular (CHC) foi observada com uma maior incidência de CHC em áreas endêmicas (África e Extremo Oriente).
· No HCC, é observada uma integração do DNA viral no genoma do hospedeiro com um padrão monoclonal.
· O vírus não codifica nenhuma oncoproteína nem existe um padrão constante de integração na vizinhança de um proto-oncogene conhecido.
· A infecção por HBV causa lesão crônica das células hepáticas com hiperplasia regenerativa reativa.
· Isso fornece um terreno fértil para o aparecimento de mutações espontâneas ou por agentes ambientais (aflatoxinas).
· No final das contas, uma proliferação aparece neoplásico monoclonal.
· O HBV também sintetiza a proteína Hbx que ativa a transcrição de vários fatores de crescimento e se liga ao p53, alterando sua atividade supressora.
· Herpes vírus SK
· Há fortes evidências de que o sarcoma de Kaposi que aparece em pacientes com HIV (+) é causado por um agente infeccioso sexualmente transmissível do tipo herpesvírus.
· O sarcoma de Kaposi é um tumor vascular maligno cuja incidência aumentou dramaticamente após o aparecimento do HIV e é a neoplasia mais comum nesses pacientes.
· - 
· Este vírus, também denominado herpesvírus humano tipo 8 (HHV-8), codifica produtos homólogos aos de vários genes humanos envolvidos na proliferação celular (IL-6, MIP-1, ciclina D e bcl-2).
· Vírus ARN oncogênicos
· Apenas um vírus de RNA, o vírus da leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-1), está claramente implicado no desenvolvimento do câncer.
· O HTLV-1 está associado a uma leucemia / linfoma de células T endêmico no Japão e na bacia do Caribe, embora possa aparecer em qualquer parte do mundo.
· Apresenta tropismo para células T CD4 +. A infecção é adquirida por meio de linfócitos T infectados por meio de relações sexuais, derivados do sangue ou leite materno.
· Apenas 1% dos infectados desenvolvem leucemia e após um período de latência de 20-30 anos.
· O vírus não contém nenhum v-onc nem uma integração constante na proximidade de um oncogene.
· A infecção pelo HTLV-1 estimula a proliferação através do gene tax, que ativa os genes codificadores do crescimento (IL-2 e IL-2R).
· Essa proliferação policlonal é mais suscetível a mutações que levam ao crescimento monoclonal descontrolado e ao desenvolvimento de neoplasias.
· Helicobacter pylori
· Existem fortes evidências ligando a infecção por H. pylori ao desenvolvimento de linfomas e, em menor extensão, carcinomas gástricos.
· A infecção persistente estimula os linfócitos T, que, por sua vez, estimulam os linfócitos B na zona marginal dos folículos linfoides da mucosa gástrica.
· Essa proliferação policlonal de linfócitos B pode sofrer mutações e desenvolver um linfoma de células B (MALT-oma), mas ainda são dependentes de linfócitos T.
· O tratamento da infecção leva à regressão tumor.
· Conclusão
· Existem vários agentes ambientais (biológicos e não biológicos) envolvidos na carcinogênese humana.
· Alguns desses agentes causam danos genéticos diretamente (produtos químicos, radiação e alguns vírus), enquanto outros são fortes estimulantes da proliferação celular (agentes biológicos), o que cria um terreno fértil para o aparecimento de mutações.
· A exposição à maioria desses agentes pode ser evitada. -
· O conhecimento adequado desses agentes permitirá a identificação de grupos de risco para a detecção precoce da lesão.