Neoplasias- agentes carcinogênicos- resumo

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NEOPLASIAS: AGENTES CARCINÓGENOS 
CONCEITOS IMPORTANTES ATÉ AQUI... 
• Células sofrem alteração não letal/ mutação 
• Expansão clonal de uma célula precursora 
• Alteração nos genes regulatórios (proto-
oncogene, supressores, indutores de apoptose, 
genes de reparo do DNA no ciclo) 
• Alteração de genes de reparo 
Célula neoplásica – características 
Autossinalização para proliferação, insensibilidade 
a inibidores de crescimento, inibição por contato, 
metrô do Brás (células neoplásicas empurram outras 
células para crescer), evasão da apoptose, defeitos 
no reparo do DNA, replicações ilimitadas- células 
não envelhecem → atividade das telomerases → 
fazendo telômeros sempre , angiogênese persistente 
(contribui para energia , faz levar a perda de peso 
em dissecções de massas tumorais , deve-se deixar 
uma margem de segurança, para que não fique 
nenhuma célula neoplásica ali no local, potencial de 
invasão e metástase – enzimas que destroem MEC e 
sinalizações parácrinas ou endócrinas. 
 
Diferenciação 
Stem cell → perda de diferenciação morfológica e 
funcional em graus variáveis → precisa perder 
componentes de que é dela e superespecialização 
que possui, assim essa consegue produzir alguns 
componentes para que sobreviva frente a mutação 
na qual sofre →quanto menos diferenciado for a 
célula desse tumor mais agressivo é ... → quanto 
pior o grau de diferenciação, mais difícil fica de 
identificar as proteínas expressas para identificar 
de onde é a origem do tecido. 
Anaplasia → formação retrógada ou formação 
inversa. Se modifica a tal ponto, que para entender 
o que ela virou é difícil . 
Morfologia – lâmina patológica 
Pleomorfismo – variação na forma e tamanho, 
anormalidades nucleares, desproporção núcleo x 
citoplasma, células tumorais gigantes, mitoses 
atípicas, perda de polaridade. 
• Em casos de displasia severa pode considerar um 
carcinoma in situ. 
• Células que chegam a 1 g é possível identificar na 
patologia. Pessoas sobrevivem com massas 
tumorais de até 1kg. 
• Para certos genes causadores de câncer, são 
necessários dois “eventos” para provocar a divisão 
celular e produzir o câncer -Alfred Knudson, em 
1971 
• Nos tumores de caráter hereditário, uma mutação 
é herdada na linhagem germinativa e outra 
mutação, desta vez somática, é adquirida ao longo 
da vida. 
• Nos tumores esporádicos, as duas mutações são 
somáticas e adquiridas ao longo da vida. 
• Isso explica como alguns tipos de câncer podem 
ser tanto esporádicos quanto hereditários, como a 
polipose adenomatosa familiar, o câncer de mama e 
o retinoblastoma. 
• Essa hipótese esclarece também como algumas 
doenças hereditárias não se manifestam em todos os 
indivíduos da família, uma vez que a segunda 
mutação ocorre ao acaso. 
 
Mutações no gene BRCA – risco de câncer → de 
mama e de ovário , caso Angelina Jolie. 
Erros durante a replicação do DNA ou induzidos 
por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ) 
• Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2) 
• Reparo por excisão de bases (XPA, XPB) 
• Reparo por excisão de nucleotídeos (Xeroderma 
Pigmentoso) 
 
CARCINÓGENOS QUÍMICOS 
• Os carcinógenos químicos possuem grupos 
eletrófilos altamente reativos que danificam 
diretamente o DNA, levando a mutações e 
eventualmente ao câncer. 
Tipos: diretos (agentes alquilantes e acilantes) e 
indiretos (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos→ 
queima de combustíveis fosseis e queima do tabaco. 
• Os agentes de ação direta não necessitam de 
conversão metabólica para se tornarem 
carcinogênicos, enquanto os agentes de ação 
indireta não são ativos até se converterem em um 
carcinógeno final por vias metabólicas endógenas. 
Portanto, os polimorfismos de enzimas endógenas, 
como o citocromo P-450, podem influenciar a 
carcinogênese. 
• Exemplos de carcinógenos humanos são os 
agentes de ação direta (p. ex., agentes alquilantes 
usados para quimioterapia), agentes de ação 
indireta (p. ex., benzopireno, corantes azo, 
aflatoxina) e promotores tumorais. 
• Os promotores tumorais atuam estimulando a 
proliferação celular. A proliferação aumentada pode 
ocorrer por meio de efeitos diretos de promotores de 
tumores em células-alvo ou pode ser secundária a 
lesão tecidual e reparo regenerativo. 
Caminhos seguidos por carcinógenos químicos. Os carcinógenos 
diretos induzem mutações e provocam câncer quando os sistemas 
reparadores do DNA falham. Os indiretos dependem de transformação 
metabólica no organismo. Quando se tornam ativados, comportam-se 
como os carcinógenos diretos na gênese do câncer. 
MECANISMO DE AÇÃO 
 O principal mecanismo de ação dos carcinógenos 
químicos consiste na formação de compostos 
covalentes com o DNA, que aumentam a 
probabilidade de ocorrerem erros de inserção de 
bases durante a replicação por se ligarem ao DNA. 
Quando se ligam, esses compostos passam a ser 
chamados de adutos do DNA. Vale ressaltar que as 
ligações covalentes são ligações fortes. Ao tentar se 
duplicar, a DNA polimerase acaba encontrando 
dificuldade em copiar a fita do DNA pela presença 
desses compostos ligados a ele, gerando erros na 
leitura. 
O metabolismo de carcinógenos é feito por grande 
variedade de enzimas, entre as quais as do 
citocromo P-450 que são as mais importantes. 
Ademais, os compostos carcinogênicos químicos 
podem promover mutações nos genes que 
codificam as proteínas RAS e p53 e causam 
problemas estudados anteriormente. 
 Por tudo o que foi comentado, pode-se concluir que 
substâncias químicas diversas são capazes de 
provocar tumores, dependendo de fatores tanto do 
indivíduo como do ambiente. 
Figura. Esquema geral de eventos na carcinogênese química. 
Observe que os promotores causam expansão clonal da célula 
iniciada, produzindo assim um clone pré-neoplásico. A 
proliferação adicional induzida pelo promotor ou por outros 
fatores causa acúmulo de mutações adicionais e emergência de 
um tumor maligno. 
CARCINÓGENOS FÍSICOS 
RADIAÇÃO IONIZANTE E RADIAÇÃO NÃO-IONIZANTE. 
A radiação excitante, principalmente a ultravioleta, 
é capaz de formar dímeros de timina (fotoprodutos) 
em que duas timinas formam pontes de hidrogênio 
entre si. 
A radiação ionizante pode ser eletromagnética 
(raios X e gama) ou particuladas (alfa e beta, prótons 
e nêutrons). Podem causar translocações, quebras, 
mutações puntiformes e, principalmente, deleções. 
Capazes de ativar oncogenes (principalmente RAS) 
e/ou inativar genes supressores de tumor, podendo 
atuar sinergicamente com outros carcinógenos. 
Ionizantes são mais agressivos. 
Radiação ionizante teria uma ação sistêmica e a 
não-ionizante mais localizada 
RESUMINDO: 
• A radiação ionizante causa quebra do 
cromossomo, translocações cromossômicas e, 
menos frequentemente, mutações pontuais, que 
podem afetar os genes associados ao câncer e, assim, 
coordenar a carcinogênese. 
• Os raios UV da luz solar induzem a formação de 
dímeros de pirimidina dentro do DNA, o que causa 
mutações que podem dar origem a carcinomas de 
células escamosas e melanomas da pele. 
 
 
 
 
 
 
Formação de dímero de timina por radiação 
ultravioleta (UV) e reparo do DNA. A. Molécula de 
DNA de dupla fita. B. Formação de dímero de 
timina por radiação UV. C. Início de reparo por ação 
de uma endonuclease que cliva as ligações 
fosfodiéster de nucleotídeos. D. Remoção da 
sequência contendo o dímero por uma exonuclease. 
E. Preenchimento da porção removida por DNA 
polimerase. F. Ligação do segmento copiado por 
uma ligase. 
 
CARCINÓGENOS BIOLÓGICOS 
São organismos ou vírus capazes de adicionar um 
fragmento genético no DNA da célula infectada, 
causando uma mutação por inserção. O principal 
vírus é o HTLV-1 (leucemia de células T humano 
tipo 1). O HTLV-| causa leucemia de células T, que 
é endêmica no Japão e no Caribe. O material 
genético adicionado por esse vírus, sefor um 
oncogene viral, levará a uma mutação. Os vírus 
oncogênicos de RNA são retrovírus. Estes são vírus 
de RNA de fita simples que, após penetrarem em 
células e por ação de uma transcriptase reversa, são 
convertidos em DNA de fita dupla (provirus) e se 
integram ao genoma celular para produção 
posterior de proteínas virais. 
Os cinco vírus de DNA são o HPV, Epstein-Barr 
(EBV), herpes-vírus do sarcoma de Kaposi (KSHV, 
também chamado herpes-vírus humano 8 [HHV-8]), 
o poliomavírus chamado vírus das células de 
Merckel e o vírus da hepatite B (HBV). Há dois 
modos de comportamento de uma infecção por 
vírus de DNA oncogênico: Permissivo (transcrição 
de seus genes precoces e tardios ou não permissivo 
(a célula não permite a replicação viral). 
Os genes tardios, responsáveis pela codificação de 
proteínas do capsídeo, não são expressos. Todavia, 
os genes precoces são transcritos, a célula 
permanece viável e o DNA viral integra-se ao 
genoma da célula hospedeira. 
Nas verrugas benignas, o genoma do HPV mantém-
se sob a forma epissomal não integrado, enquanto 
nos cânceres, o genoma do HPV integra-se 
aleatoriamente ao genoma do hospedeiro. As 
proteinas virais produzidas pelos genes virais são a 
E6 (inibe a p53) e a E7 (inibe a p21 e a RbE2F). Essas 
inibições possibilitam o surgimento de neoplasias. 
Legenda da imagem: Efeitos transformadores das proteínas E6 
e E7 do HPV. O efeito das proteínas E6 e E7 do HPV é 
imortalizar as células e remover as restrições sobre a 
proliferação celular. 
Outro exemplo é o Epstein-Barr (EBV), um membro 
da família de herpes-vírus, que foi o primeiro vírus 
ligado a um tumor humano, o linfoma de Burkitt. O 
linfoma de Burkitt é um tumor agressivo, endêmico 
em certas partes da África, e ocorre 
esporadicamente em outros lugares. Em áreas 
endêmicas, as células tumorais estão presentes em 
praticamente todos os pacientes afetados e que 
possuem o genoma do EBV. 
Possível evolução do linfoma de Burkitt induzido por 
EBV. 
 
Por fim, o vírus da Hepatite B também é capaz de 
promover mutações e causarem tumores. A proteína 
produzida pelos genes virais é chamada de HBx. A 
HBx pode, direta ou indiretamente, ativar uma 
variedade de fatores de transcrição e várias vias de 
transdução de sinal, e pode interferir na função da 
p53. 
 
RESUMINDO: 
VÍRUS DE RNA ONCOGÊNICOS 
• O HTLV-I causa leucemia de células T, que é 
endêmica no Japão e no Caribe. 
• O genoma do HTLV-I codifica uma proteína 
chamada Tax que estimula a proliferação de células 
T, potencializando a sobrevivência celular e 
interferindo no controle do ciclo celular. Embora 
essa proliferação inicialmente seja policlonal, as 
células T em proliferação apresentam risco maior de 
mutações secundárias que levam, 
consequentemente, a uma leucemia monoclonal. 
 
VIRUS DE DNA ONCOGÊNICOS 
 
• O HPV está associado a verrugas benignas, bem 
como ao câncer do colo do útero. 
• A oncogenicidade do HPV está relacionada com a 
expressão de duas oncoproteínas virais, E6 e E7, que 
se ligam aos supressores de tumor p53 e RB, 
respectivamente, neutralizando sua função. 
• A E6 e E7 do HPV de alto risco (que originam o 
câncer) apresentam maior afinidade por seus alvos 
do que as E6 e E7 do HPV de baixo risco (que 
causam verrugas benignas). 
• O EBV está envolvido na patogenia dos linfomas 
de Burkitt, linfomas em pacientes 
imunossuprimidos, linfoma de Hodgkin, tumores 
de células T e tumores NK incomuns, carcinoma 
nasofaríngeo, subconjunto de carcinoma gástrico e, 
raramente, sarcomas. 
• Certos produtos dos genes do EBV contribuem 
para a oncogênese através de vias normais de 
proliferação das células B. O comprometimento 
concomitante da competência imune permite a 
proliferação sustentada de células B, levando 
eventualmente ao desenvolvimento do linfoma. 
 
 
VÍRUS DA HEPATITE B E HEPATITE C 
• Entre 70% e 85% dos carcinomas hepatocelulares 
em todo o mundo são causados por infecção pelo 
HBV ou HCV. 
• Os efeitos oncogênicos do HBV e do HCV são 
multifatoriais, mas o efeito predominante parece ser 
a inflamação crônica mediada imunologicamente, 
com lesão hepatocelular, estímulo da proliferação 
de hepatócitos e produção de espécies reativas de 
oxigênio que podem danificar o DNA. 
 • A proteína HBx do HBV e a proteína do núcleo 
(core) do HCV podem ativar uma variedade de 
caminhos de transdução de sinal que também 
podem contribuir para a carcinogênese.