anemia falciforme

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ANEMIA FALCIFORME
Ananda Martins - Medicina UEMA
GENÉTICA
● Substituição do ácido glutâmico pela valina, na posição 6 de cadeia da beta-globina
→ criação da hemoglobina S
GAG → GTG (6-Glu → Val)
● Criação do gene βS
● Todo ser humano possui duas cópias (alelos) do gene beta-globina
- Somente homozigotos para o gente βS desenvolvem anemia falciforme
- Se o indivíduo herda apenas uma cópia, possuem a variante falcêmica (heterozigotos
para βS)
Genética dos tipos diferentes de doenças falciformes
1. Anemia Falciforme (HbSS): homozigose para o gene βS
- Doença mais grave, pior diagnóstico
2. Traço Falcêmico (HbAS): heterozigose com o gene βA, que representa a cadeia β
normal
- Manifestações sutis, bom prognóstico
3. Hemoglobinopatia: heterozigose com o gene βC (hemoglobina C)
- Gravidade intermediária entre a anemia falciforme e o traço falcêmico
4. HbS/β-talassemia: heterozigose com alguma forma de β-talassemia (β0 ou β+)
- Gravidade intermediária entre a anemia falciforme e traço falcêmico
5. HbS/HPFH: heterozigose com o gene da HPFH
- Indivíduo assintomático
Gene βs
● Pode ser classificado em função de seus haplótipos → alelos com pequenas diferenças
em certo pontos na sequência de DNA que não mudam o resultado final
● Tipos de haplotipos do βS: Senegal, Benin, Bantu, Camarões e Indo-Arábico
● O traço falcêmico confere uma vantagem biológica ao proteger o indivíduo contra as
formas graves de malária
- O Plasmodium invade a hemácia portadora do traço falcêmico, a HbS presente nessa
célula se desnatura de forma extremamente rápida → modificação antigênica na
membrana plasmática: agregação da proteína banda 3
● Porém, os portadores de anemia falciforme têm mais chances de morrer quando
infectados pelo Plasmodium
FISIOPATOLOGIA
Comportamento Anômalo da Hemoglobina S
1. Baixa Solubilidade
● A troca do ácido glutâmico pela valina resulta em perda de eletronegatividade e ganho
de hidrofibicidade
● Tendência a autoagregação → súbita formação de polímeros de hemoglobina S no
interior do citoplasma → são constituídos de fibras alongadas e rígidas, alterando o
formato da célula
● Os polímeros de HbS não carreiam o oxigênio
● O afoiçamento das hemácias acontece de forma espontânea (anemia falciforme),
podendo se exacerbar segundo os seguintes fatores:
- Hipóxia: transforma o oxi-HbS em desoxi-HbS. Mesmo numa hipóxia leve, a alta
concentração de desoxi-HbS podem desencadear a polimerização.
- Acidose: reduz a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Numa acidose, há mais
desoxi-HbS para um mesmo nível de pO² → leva a polimerização
- Desidratação celular: aumenta o CHCM → favorece polimerização → aumento da
concentração de desoxi-HbS
● Caso esses fatores sejam resolvidos, os polímeros se desfazem e as hemácias podem
voltar ao formato normal
● A redução na proporção de HbS já dificulta a formação de polímeros, diminuindo o
afoiçamento
● HbF: hemoglobina mais eficiente no bloqueio à formação da HbS
● Por isso que a forma mais grave da doença é a anemia ferropiva, pois > 90% da
hemoglobina é HbS.
2. Instabilidade Molecular
● A HbS tende a sofrer oxidação com mais facilidade que a hemoglobina normal
● Se em contato com fosfolipídeos da membrana celular: oxidação aumenta em 340%
→ formação de macromoléculas desnaturadas, compostas por fragmentos de globina,
ferro e fosfolipídeos
Consequências para as hemácias
● As características físico-químicas da HbS respondem pela cascata de eventos
fisiopatológicos no interior da hemácia
● Alteração morfológica e estresse oxidativo intracelular
● Os excessos de reações oxidativas acontece o tempo todo dentro das hemácias,
independente da polimerização da HbS, acometendo as hemácias sadias
● Todas as células vermelhas do sangue de um falcêmico apresentam níveis elevados de
estresse oxidativo, mesmo quando não afoiçadas
Efeitos patológicos do estresse oxidativo intracelular
● Dano cumulativo na membrana plasmática
- Peroxidação de lipídeos e oxidação de múltipla proteínas estruturais → rompem as
interações com o citoesqueleto → formação de microvesículas na superfície
- A fluidez da membrana é comprometida: as hemácias não conseguem voltar ao
normal mesmo quando os polímeros se desfazem - ISC (Irreversibly Sickled Cells)
- A célula pode se tornar frágil → lise osmótica ou mecânica → anemia hemolítica
● Transporte iônico afetado
- Peroxidação de lipídeos aumenta a permeabilidade da membrana aos cátions
- A entrada de cálcio no citoplasma ativa um canal na membrana que induz a perda de
K+ e água para o meio extracelular
- Resultado: desidratação celular
- Hemácias desidratadas afoiçam com mais facilidade
● Modificações antigênicas na membrana
- Exposição de Fosfatidilserina (FS): molécula com propriedades diretamente
adesiogênicas e pró-inflamatórias
- A FS pode ser externa ou interna mas o estresse oxidativo desregula essa
possibilidade, fazendo com que a FS seja apenas externalidade.
- Vesículas se desprendem das hemácias → processo de lesão endotelial difusa e
estímulo à resposta inflamatória
Consequências para o organismo
● Hemácias ricas em HbS são “agentes do caos” dentro do corpo do paciente
● Hemácias falcêmicas são destruídas no interior da corrente circulatória → liberação
de seus conteúdos para o sangue
● Hemoglobina S e moléculas desnaturadas existentes nessas células exercem efeitos
negativos sobre a camada interna do endotélio
● Depleção do óxido nítrico: substância com propriedades vasodilatadoras,
antitrombóticos e anti-inflamatórias
● Conteúdos das hemácias e microvesículas ricas em FS estimulam células da
imunidade inata (macrófagos e monócitos) a produzir e secretar citocinas
pró-inflamatórias, como TNF-alfa e interleucinas → inflamação sistêmica crônica →
potencializa a disfunção endotelial
- Alterações persistentes nos exames de sangue: leucocitose e elevação de marcadores
de fase aguda (PCR)
- O falcêmico é um paciente constantemente inflamado
● Endotélio difusamente comprometido → processo de hiperplasia e fibrose na parede
dos vasos de maior calibre → obstrução progressiva do lúmem
● Inflamação sistêmica crônica: hipercoagulabilidade → facilita surgimento de
tromboses
● Vaso oclusão capilar (crises falcêmicas agudas): aumento episódico na exposição de
fatores de adesão pelas células endoteliais + afoiçamento das hemácias
● Vasculopatia macroscópica subjacente o AVE isquêmico e hipertensão pulmonar:
lesão crônica da parede vascular + hipercoagulabilidade
● Anemia falciforme cursa com disfunção endotelial crônica tanto na macro como na
microcirculação
Vaso Oclusão Capilar
● Vaso oclusão aguda: crises álgicas
● Vaso oclusão crônica: disfunção orgânica lentamente progressiva → infartos teciduais
cumulativos
1. Adesão de hemácias ao endotélio em vênulas pós-capilares: lentificam o fluxo
sanguíneo local
- Geralmente causada por reticulócitos
2. Impactação e empilhamento de hemácias a montante
- Inicialmente as ISC (mais viscosas e menos deformáveis) e posteriormente hemácias
não afoiçadas
- Estase sanguínea → hipóxia e acidose → afoiçamento generalizado → obstrução
microvascular → isquemia tecidual
● A adesão das hemácias ao endotélio pode ocorrer espontaneamente ou modulada por
infecções, desidratação, exposição ao frio e outras formas de estresse.
- Aumentam a polimerização da HbS como também estimulam diretamente a resposta
inflamatória
● A isquemia tecidual irá produzir focos de necrose nos órgãos envolvidos: medula
óssea, medula renal, baço, pulmões, mucosa intestinal, etc
● Curso crônico e progressivo: a vaso-oclusão capilar constante somam-se a episódios
intermitentes de agravamento
● Isquemia localizada = estimula a disfunção endotelial sistêmica → mediadores
inflamatórios, liberados pelos tecidos infartados, exercem efeitos sistêmicos que
modificam a biologia vascular do organismo
● Vaso-oclusão repetitiva + hemólise intravascular ininterrupta → inflamação sistêmica
e disfunção endotelial
DIAGNÓSTICO
Laboratório Básico
● Queda leve a moderada da hemoglobina e do hematócrito
● Reticulocitose(entre 3 e 15%) → aumento artificial do VCM (reticulócitos maiores
que hemácias maduras)
- Se paciente falcêmico não apresentar VCM normal ou alto, deve-se suspeitar de
coexistência de ferropenia
● Hiperbilirrubinemia indireta
● Aumento de LDH
● Queda da haptoglobina
● Hemácias: normocrômicas (se hipocromia = ferropenia associada)
● Contagem de leucócitos e plaquetas aumentadas
● Aumento de PCR
● Esfregaço de sangue periférico: hemácias irreversivelmente afoiçadas (ISC),
policromasia (reticulocitose), corpúsculos de Howell-Jolly (asplenia), hemácias em
alvo
Confirmação
● Eletroforese de hemoglobina
● Cromatografia líquida de alta performance (HPLC)
● Análise genética
● Testes de afoiçamento e solubilidade da hemoglobina: porém não diferenciam entre
AF e as variantes falcêmicas
● Confirmado diagnóstico → solicitar bateria de exames específicos visando
acompanhar evolução da função de órgãos-alvo
Rastreio
Pré-natal
● Diagnóstico: biópsia do vilo coriônico, coletada entre 8 a 10 semanas de gestação →
análise genética
Neonatal
● Teste do pezinho (2 a 30 dias)
● Adoção precoce de medidas preventivas: uso diário de penicilina V oral até a idade de
5 anos → reduz morbimortalidade
MANIFESTAÇÃO CLÍNICAS E TRATAMENTO
● Quadro de hemólise crônica associado a múltiplas disfunções orgânicas progressivas
● Queda da HbF → aumento da HbS → início de crises álgicas
● Órgãos-alvo da doença: baço, ossos, rins, cérebro, pulmões, pele e coração
● Expectativa de vida: homens 42 anos e mulheres 48 anos
Avaliação Global Inicial
● Acompanhamento por hematologista
● Exames solicitados:
- Sangue: hemograma completo, reticulócitos, cinética de ferro, eletroforese de Hb,
LDH; função renal, hepatograma, eletrólitos, sorologia de hepatite viral; tipagem
sanguínea, painel de alonaticorpos, D-dímero e Ptn C reativa, BNP)
- Urina (EAS)
- Radiologia: USG de vias urinárias, ECG, RX de tórax, doppler transcraniano (> 2
anos), RNM ou angio-RNM do encéfalo (adultos), RX ou RNM do ombro e/ou
quadril, densitometria óssea
- Oftalmologia: fundoscopia
- Neuropsiquiatria: mini exame do estado mental
Terapia Modificadora de Doença
● Profilaxia contra o pneumococo
- Streptocccus pneumoniae: principal causa de óbito em crianças falcêmicas
- Evolução para pneumonia, bacteremia e meningite
- Vacinação antipneumocócica e uso profilático de penicilina: reduzem
morbimortalidade precoce da AF
- Pacientes sem histórico de sepse pneumocócica ou esplenectomia cirúrgica:
interromper antibioticoprofilaxia aos cinco anos de idade
● Reativação da síntese de HbF
- Níveis de HbF são inversamente proporcionais à gravidade da AF
- Hidroxiureia 15 a 40 mg/kg/dia
- Indicações: >= 2 crises álgicas/ano com necessidade de internação, disfunção
orgânicas crônicas, anemia profunda com reticulócitos > 250.000, necessidade de
hemotransfusão crônica, prevenção secundária de STA
- Causam melhora na anemia e queda na contagem de reticulócitos, leucócitos e
plaquetas
- Controle feito pela contagem de neutrófilos (> 2.000/ml)
● Hemotransfusão
- Transfusão simples: bolsas de hemácias ministradas conforme necessidade.
Indicações: hb < 5g/dl, crise aplásica, crise de sequestro esplênico, pré-operatório
- Transfusão de troca parcial: parte das hemácias falcêmicas é removida da circulação
em troca de hemácias normais. Indicações: prevenção primária e secundária do AVC
isquêmico.
- Flebotomia (retirada de 10ml/kg de hemácias) + transfusão de hemácias
- Meta de redução na quantidade de HbS circulante → Hbs < 30%
- Em ambos a meta é de hemoglobina 10g/dl e hematócrito de 30%
● Uso de quelantes de ferro
- Tratamento para a hemocromatose secundária, condição causada pelo excesso de
hemotransfusões, que causam sobrecarga de ferro
- Principais utilizados: deferoxamina (endovenosa ou subcutânea), deferasirox (via
oral)
- Indicações: ferritina sérica > 2.000 mcg/l, ferro hepático > 2.000 mcg/g de peso seco,
história de transfusões mensais por > 1 ano, RNM cardíaca e/ou hepática positiva para
excesso de ferro
● Terapias adjuvantes
- Não possuem evidencias científicas consistentes mas são utilizadas
- Reposição de folato e outras vitaminas: o estado hemolítico acelera produção de
hemácias pela MO, levando a esgotamento de folato → crise megaloblástica
- Flebotomia: retirada de 10 ml de sangue/kg de peso em 20 a 30 minutos, repetindo o
procedimento até que a hemoglobina esteja entre 9 e 9,5 g/dl
- Eritropoietina/Darbopoietina: dose titulada quando a hemoglobina estiver em torno de
10 g/dl
- Transplante de células-tronco hematopoiéticas: única chance de cura da AF. Porém
enfrenta dificuldades ao se obter doador compatível e elevada morbimortalidade do
procedimento em si.
- Inibidores da desidratação de hemácias: uso de citrato de cetiedila → modificam o
transporte iônico através da membrana plasmática
- Antiplaquetários e anticoagulantes: uso de pequenas doses de heparina reduzem a
intensidade e frequencia das crises álgicas.
- Ácido Ômega-3: suplementação diminui a ocorrência de crises vaso-oclusivas
COMPLICAÇÕES E MANUSEIO
Crise Álgica
● Dor aguda como sintoma inicial
● Crise esquelética: vaso-oclusão no interior da medula óssea produzindo infarto ósseo
● Crianças: síndrome mão-pé (dactilite falcêmica) → dor e edema em extremidades
devido a isquemia/infarto dos pequenos ossos das mãos e pés
● Somente uma minoria apresenta crises álgicas frequentes
● Fatores: níveis reduzidos de HbF, níveis aumentados de Hb/Ht que causam maior
viscosidade sanguínea, apneia do sono (dessaturação arterial noturna)
● Dor desencadeada por fatores como: frio, desidratação, infecções, estresse emocional,
menstruação e libação alcoolica.
● Parte do corpo mais afetada: região dorso-lombar, tórax, extremidades, abdome.
● Episódio de 4 a 10 dias
● CONDUTA: pesquisa/correção de fatores desencadeantes e alívio imediato e seguro
da dor
- Dor leve e moderada: AINES, paracetamol e dipirona
- Dor grave e/ou refratária: + opióides
- Evitar uso de MEPERIDINA → neurotóxica
● Hidratação
- Via oral: 60 ml/kg/dia
- Hidratação venosa quando a hidratação oral não é adequada ou garantida
- Monitorado pela EAS diária (densidade urinária mantida < 1.010)
● Hemoglobina pode cair de 1 a 2 g/dl na crise álgica → NÃO indica necessidade de
transfusão
Dor Crônica
● Substrato anatômico para tal: fraturas vertebrais, osteonecrose da cabeça do fêmur
e/ou úmero, úlceras cutâneas persistentes
● Uso de analgésicos a longo prazo, morfina oral, antidepressivos tricíclicos em baixas
doses e certos agentes anticonvulsivantes
Crises Anêmicas
● Nos falcêmicos, a vida da hemácia é curta, cerca de 17 dias
● CRISE APLÁSICA: interrupção transitória na proliferação dos precursores
eritrocitários na medula óssea → queda súbita nos níveis de hemoglobina +
reticulopenia
- Pode ser causada pelo Parvovírus B19 (crianças) ou pneumococo salmonella,
streptococcus e vírus Epstein-Barr
- Infarto extenso de medula: crise aplásica + crise álgica intensa + febre +
leucoeritroblastose no sangue periféricoCr
- Tratamento: hemotransfusões simples
● CRISE MEGALOBLÁSTICA: esgotamento rápido das reservas de folato
- Queda súbita dos níveis de hemoglobina + macrocitose
- Tratamento: hemotransfusão + reposição de vitamina
- Profilaxia: ácido fólico 1 mg/dia
● CRISES DE SEQUESTRO (esplênico, hepático ou pulmonar): obstrução aguda da
rede de drenagem microvenular de determinados órgãos, em consequência à
vaso-oclusão local, culminando em represamento de sangue no interior do órgão
- Órgão mais acometido: baço
- Queda súbita dos níveis de hemoglobina + reticulocitose, pode haver plaquetopenia e
sinais de hipovolemia
- No sequestro esplênico: presença de hepatomegalia aguda dolorosa → ocorre nos
primeiros anos de vida. Pode ser fatal em crianças → recomendação de esplenectomia
cirúrgica profilática após primeiro episódio.
- No sequestro pulmonar: hemorragia alveolar (hemoptise) e insuficiência respiratória
● CRISES HIPER-HEMOLÍTICAS (?)
● INFECÇÕES: principais causas de morbimortalidade na AF
- Falcêmicos: imunodeficiênciaimportante → devido perda de função esplênica
precoce
- Presença de corpúsculos de Howell-Jolly: hiperesplenismo surge antes da falencia
esplenica
- Osteomielite por Salmonella: vaso-oclusão ao nível de mucosa intestinal, promovendo
isquemia local e necrose → bacteremia
- Infecções com Mycoplasma pneumoniae e vírus Influenza também são comuns
- Em crianças, todo episódio de febre acima de 38,5 °C deve ser abordado como
bacteremia pelo pneumococo até prova em contrário
- Nesse caso, iniciar atb empírica (ceftriaxone/vancomicina) após coleta de culturas
(sangue e líquor)
● AVE
- Mais comum: AVE isquêmico por oclusão trombótica de um grande vaso
intracerebral
- Vaso-oclusão na microcirculação: microinfartos silenciosos do parenquima → déficit
cognitivo progressivo
- AVE hemorrágico por ruptura de aneurismas: processo multifatorial de
enfraquecimento da parede vascular + disfunção endotelial crônica + oclusão
falcêmica + estresse sanguíneo
- Complicação mais devastadora da AF
- Profilaxia primária: transfusão de troca parcial crônica
- Conduta no AVE agudo: TC de crânio → se hemorrágica → angio-RNM ou
arteriografia cerebral → terapia: transfusão de troca parcial
● COMPLICAÇÕES PULMONARES: maior causa de óbito em falcêmicos na
atualidade
Síndrome Torácica Aguda: infiltrados pulmonares + febre, tosse, dor torácica, secreção
purulenta, dispneia e/ou hipoxemia
- Desencadeados por: vaso-oclusão capilar pulmonar e infecção
- Tratamento: medidas de suporte (analgesia, suplementação de O2, ventilação
mecânica), antibioticoterapia empírica
- Esquemas antimicrobianos: fluoroquinolona respiratória em monoterapia,
betalactâmico + macrolídeo, transfusão de troca parcial
Hipertensão Pulmonar
- Depleção de óxido nítrico endotelial secundária à hemólise intravascular contínua
- Prognóstico ruim
● COMPLICAÇÕES HEPATOBILIARES
- Colelitíase: cálculos de bilirrubinato de cálcio (“cálculos pretos”)
- Após diagnóstico: colecistectomia videolaparoscopica, a fim de evitar ocorrência de
complicações como colecistite e pancreatite aguda biliar
● PRIAPISMO
- Ereção peniana sustentada não relacionada ao desejo sexual
- Após 2h de ereção involuntária: hidratação venosa
- Mais de 4h: aspiração percutânea dos corpos cavernosos
- Mais de 12h: exsanguinitransfusão parcial
● COMPLICAÇÕES OCULARES
- Retinopatia falcêmica: fundoscopia anual caso haja indícios
- Em caso de neovascularização: panfotocoagulação a laser
● COMPLICAÇÕES ESQUELÉTICAS
- Expansão da medula óssea vermelha: turricefalia e proeminência exagerada da fonte
- Osteonecrose: necrose asséptica ou avascular do osso
- Síndrome mão-pé
- Osteomielite por Salmonella
● COMPLICAÇÕES DERMATOLÓGICAS
- Úlceras cutâneas crônicas: que complicam para osteomielite, infecção sistêmica e
tétano
- Tratamento: repouso, desbridamento físico e químico, atb, substancias cicatrizantes
● COMPLICAÇÕES CARDÍACAS
- Cardiomegalia, sopros de regurgitação mitral e tricúspide
- ECG: hipertrofia ventricular e alterações inespecíficas da repolarização
● COMPLICAÇÕES OBSTÉTRICAS
- Risco de infecções (ITU, pneumonia, endometrite), pré-eclâmpsia
- Abortamento espontâneo, restrição de crescimento intrauterino e baixo peso ao nascer
TRAÇO FALCÊMICO
● Os portadores são essencialmente assintomáticos, não apresentam anemia ou crises
vaso-oclusivas
● Porém também desenvolvem lesão isquÊmica da medula renal (achado de
hipostenúria no EAS), carcinoma de medula renal, chances de infecção na gestação e
prevalência de hematúria