FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS

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ANTIDEPRESSIVOS
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GABRIEL S. MIRANDA – MEDICINA FTC
TEORIA DA ORIGEM DA DEPRESSÃO
● A TEORIA MONOAMÍNICA da depressão sustenta que a depressão resulta de uma diminuição patológica na neurotransmissão de serotonina e/ou norepinefrina. Com base nessa hipótese, pode-se deduzir que o aumento na neurotransmissão da serotonina e/ou norepinefrina pode melhorar ou reverter a depressão. Como se trata de uma doença biológica relacionada com alterações patológicas a longo prazo na atividade das monoaminas, o TDM (transtorno de depressão maior) deve ser passível de tratamento com medicamentos.
· LIMITAÇÕES 
● Embora quase todas as classes de antidepressivos sejam farmacologicamente ativas em seus locais de ação moleculares e celulares, com atividade quase imediata, seus efeitos antidepressivos clínicos em geral são apenas observados depois de 3 semanas ou mais de tratamento contínuo (por isso utiliza-se no início antidepressivo + ansiolítico, pois o ansiolítico irá tratar os sintomas agudos até que realmente os antidepressivos façam o seu papel. Os ansiolíticos são sintomáticos, os antidepressivos a cura). De forma semelhante, embora a reserpina (anti-hipertensivo que inibe a entra de NE e 5-HT nas vesículas, deixando esses neurotransmissores soltos para o MAO degradar) provoque rápida depleção do neurotransmissor nos sistemas monoaminérgicos, são necessárias várias semanas de tratamento contínuo com reserpina para induzir depressão. A demora inexplicada no início de ação desses fármacos continua sendo um enigma central na elucidação da fisiopatologia da depressão.
● Teoria um tanto paradoxal ... São necessárias várias semanas para que ocorra a mudança na sensibilidade dos auto-receptores, em concordância com a sequência temporal da resposta terapêutica dos pacientes. Por conseguinte, o atraso no início da resposta terapêutica poderia ser produzido por mecanismos fisiológicos de retroalimentação inibitória (por conta do excesso de neurotransmissores na fenda); somente após terapia farmacológica crônica é que a dessensibilização gradual dos auto-receptores permite um aumento da neurotransmissão. Isso explica a importância do ansiolítico como sintomático no início do tratamento, sendo importante também porque o antidepressivo sozinho nesse início do tratamento pode até piorar o quadro por conta do mecanismo de retroalimentação inibitório que inicialmente vai diminuir ainda mais neurotransmissão (a quantidade alta de neurotransmissor na fenda vai inibir a síntese de novos neurotransmissores, bem como, a descarga neuronal), até que ocorra a dessensibilização (depois de cronicamente utilizar os antidepressivos, agora os neurônios voltam a sintetizar neurotransmissor e a reestabelecer a descarga neuronal normal) e o efetivo efeito do antidepressivo. 
· ILUSTRAÇÃO 
A. Antes do tratamento, os neurotransmissores são liberados em níveis patologicamente baixos e exercem níveis de retroalimentação auto-inibitória em estado de equilíbrio dinâmico. O efeito final consiste em nível basal anormalmente baixo de atividade dos receptores pós-sinápticos (sinalização).
B. O uso a curto prazo de medicação antidepressiva resulta em liberação aumentada de neurotransmissor e/ou aumento da duração da ação do neurotransmissor na fenda sináptica. Ambos os efeitos produzem aumento da estimulação dos auto-receptores inibitórios, com inibição aumentada da síntese de neurotransmissores e da exocitose. O efeito final consiste em reduzir o efeito inicial da medicação, e a atividade dos receptores pós-sinápticos permanece em níveis de pré-tratamento.
C. O uso crônico de medicação antidepressiva resulta em dessensibilização dos auto-receptores pré-sinápticos. Em consequência, ocorre redução na inibição da síntese de neurotransmissor e da exocitose. O efeito final consiste em aumento de atividade dos receptores pós-sinápticos, levando a uma resposta terapêutica. NE, norepinefrina. 5HT, serotonina. ATC, antidepressivo tricíclico. ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina.
· DEPRESSÃO TÍPICA 
● Acordar cedo pela manhã, diminuição do apetite com perda de peso e sentimentos pronunciados de rompimento social.
● Responde de modo satisfatório aos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS).
· DEPRESSÃO ATÍPICA
● Maior apetite (alimentos “reconfortantes”) e muito sono. Sensíveis à crítica e capazes de apresentar um comportamento de busca do prazer.
● Inibidores da monoaminaoxidase (IMAO) são particularmente efetivos, mas apresentam efeitos adversos significativos.
BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA
● A SEROTONINA (5-HIDROXITRIPTAMINA; 5-HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papéis críticos em MODULAÇÃO DO HUMOR, CICLO DE SONO-VIGÍLIA, MOTIVAÇÃO e recompensa, processos cognitivos, percepção de dor, função neuroendócrina e vários outros processos fisiológicos. As projeções serotoninérgicas para a medula espinal modulam percepção da dor, regulação visceral e controle motor, enquanto as projeções para o prosencéfalo são importantes em modulação do humor, cognição e função neuroendócrina. A ampla variedade de processos comportamentais e psicológicos regulados por esses dois neurotransmissores explica a variedade semelhantemente ampla de distúrbios que podem ser tratados por medicamentos que alteram os níveis ou a sinalização pós-sináptica de 5-HT e/ou NE.
SÍNTESE E REGULAÇÃO DA SEROTONINA
● A serotonina é sintetizada do AMINOÁCIDO TRIPTOFANO pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. Em seguida, a L-aminoácido aromático descarboxilase converte o 5-hidroxitriptofano em SEROTONINA (5-HT). A serotonina é concentrada e armazenada no interior de vesículas localizadas em axônios, corpos celulares e dendritos.
● O ciclo metabólico da serotonina envolve sua SÍNTESE, CAPTAÇÃO EM VESÍCULAS SINÁPTICAS, EXOCITOSE, RECAPTAÇÃO NO CITOPLASMA E, EM SEGUIDA, CAPTAÇÃO EM VESÍCULAS OU DEGRADAÇÃO. É importante assinalar que pode ocorrer regulação dos níveis de neurotransmissão da 5-HT e da NE em qualquer uma dessas etapas.
● A 5-HT é transportada para as vesículas por intermédio do transportador vesicular de monoaminas inespecífico (TVMA ou VMAT). A reserpina liga-se irreversivelmente ao TVMA e inibe, portanto, o acondicionamento de DA, NE, EPI e 5-HT em vesículas (por isso a reserpina – um anti-hipertensivo – tem estado associada a depressão). Os transportadores seletivos da recaptação de serotonina (TSER ou SERT) reciclam a 5-HT do espaço extracelular de volta ao neurônio pré-sináptico [observação para o transportador seletivo de recaptação de noradrenalina (TNE ou NET) que também existe].
● Quando a 5-HT retorna ao citoplasma neuronal (pós-recaptação), o neurotransmissor é transportado para as vesículas por meio do TVMA (sempre responsável por colocar a serotonina dentro de vesícula, seja antes da recaptação, seja depois da recaptação) ou sofre degradação pelo sistema da monoamina oxidase (MAO-A). MAO são enzimas mitocondriais que regulam os níveis de monoaminas nos tecidos neurais e inativam as monoaminas circulantes e dietéticas (como a tiramina) no fígado e no intestino. 
RECEPTORES DE SEROTONINA
● Em geral, a classe de receptores 5-HT1 inibe a atividade celular/a neurotransmissão serotonérgica pela via da Gi (diminuindo, assim, a atividade da adenilciclase e abrindo os canais de K+); a classe 5-HT2 aumenta a sinalização/a neurotransmissão serotonérgica pela via da Gq, resultando em renovação do fosfatidilinositol; e, por fim, as classes 5-HT4, 5-HT6 e 5-HT7 sinalizam pela via da Gs, estimulando a adenilciclase/a neurotransmissão serotonérgica.
Mecanismo de ação dos fármacos antidepressivos – VISÃO GERAL
● Os medicamentos mais comumente usados, muitas vezes chamados de antidepressivos de segunda geração, são os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) e os inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs), que maior eficácia e segurança em relação à maioria dos medicamentos antigos (ou seja, os antidepressivos de primeira geração).
● Em sistemasde monoaminas, a recaptação do transmissor é o principal mecanismo pelo qual a neurotransmissão é terminada. Assim, a inibição da recaptação pode aumentar a neurotransmissão, presumivelmente diminuindo a depuração do transmissor da sinapse e prologando o tempo de permanência do transmissor na sinapse. Os inibidores da recaptação inibem tanto a SERT, o transportador de serotonina neuronial (5-HT), quanto a NET, o transportador neuronial de norepinefrina (NE), ou ambas. Da mesma maneira, os fármacos de primeira geração, que incluem inibidores da monoaminaoxidase (IMAO) e antidepressivos tricíclicos (ADT), também aumentam a neurotransmissão monoaminaérgica: os IMAO inibem o metabolismos (destruição) da monoamina e assim aumentam o armazenamento do neurotransmissor nos grânulos secretores, os ADT inibem a captação de 5-HT e a norepinefrina. Embora eficazes, esses agentes de primeira geração apresentam efeitos colaterais e interações medicamentosas e alimentares que limitam a sua utilizam relativamente aos antidepressivos mais recentes. 
Tricíclicos (adt)
● No momento, os ADTs são usados principalmente na depressão QUE NÃO RESPONDE AOS ANTIDEPRESSIVOS DE USO MAIS COMUM, como os ISRSs ou os IRSNs. Sua perda de popularidade provem, em grande parte, de sua tolerabilidade relativamente menor em comparação com agentes mais recentes, da dificuldade de seu uso e de sua letalidade em superdosagem. 
● O ADT protótipo é a IMIPRAMINA (A3ª), e outros membros dessa classe incluem AMITRIPTILINA (A3ª), DESIPRAMINA (A2ª), NORTRIPTILINA (A2ª) E CLOMIPRAMINA (A3ª) (um agente de primeira linha para o transtorno obsessivo-compulsivo). Os ADTs com aminas secundárias (A2ª) afetam preferencialmente o sistema da NE, enquanto os com aminas terciárias (A3ª) atuam principalmente no sistema da 5-HT.
● Os ADTs também são úteis no tratamento das síndromes dolorosas e, frequentemente, são empregados com essa indicação em doses mais baixas que as necessárias para produzir efeitos antidepressivos. Mostram-se particularmente úteis no tratamento da enxaqueca, de outros distúrbios de dor somática e da síndrome da fadiga crônica.
● Os ADTs melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a atividade física e reduzem a preocupação mórbida de 50 a 70% dos indivíduos com depressão. Exige a retirada lenta para minimizar a síndrome de descontinuação e os efeitos colinérgicos de rebote.
Mecanismo de ação
● Os ATC inibem a recaptação de 5-HT e NE do espaço extracelular por meio do bloqueio não seletivo dos transportadores de recaptação da 5-HT e da NE, respectivamente (não afetam os níveis de dopamina). Como o maior tempo de permanência do neurotransmissor no espaço extracelular leva à ativação aumentada dos receptores, os inibidores da recaptação produzem elevação das respostas pós-sinápticas.
Farmacocinética
● Os ADTs tendem a ser bem absorvidos por via oral e a apresentar MEIAS-VIDAS LONGAS. Em consequência, a maioria é administrada uma vez ao dia, à noite, em virtude de seus efeitos sedativos.
● Por sua natureza lipofílica, são amplamente distribuídos e facilmente penetram o SNC.
● Esses fármacos são biotransformados pelo SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO (e assim podem ser suscetíveis aos fármacos que induzem ou inibem as isoenzimas CYP450) e são conjugados com ácido glicurônico. Por fim, os ADTs são excretados como metabólitos inativos pelos rins.
EFEITOS ADVERSOS
● O perfil de efeitos adversos dos ADTs resulta de sua capacidade de ligação a diversos canais e receptores, além de seus alvos terapêuticos. OS EFEITOS ADVERSOS MAIS PERIGOSOS DOS ADTS ENVOLVEM O SISTEMA CARDIOVASCULAR (incluem retardo potencialmente letal da condução, como bloqueio atrioventricular de primeiro grau e bloqueio de ramo). Por conseguinte, os ADTs devem ser sempre prescritos com CAUTELA EM PACIENTES COM RISCO DE TENTATIVA DE SUICÍDIO, e deve-se efetuar um eletrocardiograma (ECG) para excluir qualquer possibilidade de doença do sistema de condução antes de iniciar ADT.
● Os ADTs também podem atuar como antagonistas em receptores muscarínicos (colinérgicos), histamínicos, adrenérgicos e dopamínicos. 
● Os EFEITOS ANTICOLINÉRGICOS são mais proeminentes e incluem sintomas típicos de bloqueio dos receptores muscarínicos de acetilcolina: náuseas, vômitos, anorexia, boca seca, visão turva, confusão, constipação intestinal, taquicardia e retenção urinária. 
● Os EFEITOS ANTI-HISTAMÍNICOS incluem sedação, ganho de peso e confusão (no idoso). 
● Os EFEITOS ANTIADRENÉRGICOS consistem em hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, sonolência e tontura. A hipotensão ortostática representa um risco particularmente significativo em pacientes idosos, e, nesses indivíduos, é necessário proceder a um cuidadoso monitoramento do uso de ADT. Por fim, os ADTs também podem precipitar mania em pacientes com transtorno afetivo bipolar.
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS)
● Na atualidade, há seis ISRSs que constituem os antidepressivos mais comuns de uso clínico. A FLUOXETINA, a SERTRALINA e o CITALOPRAM existem como isômeros e são formulados nas formas racêmicas, ao passo que a PAROXETINA e a FLUVOXAMINA não são opticamente ativas. O ESCITALOPRAM é o enantiômero (S) do CITALOPRAM. 
● A popularidade dos ISRSs deve-se, em grande parte, a facilidade de seu uso, segurança em superdosagem, tolerabilidade relativa, custo (todos estão disponíveis em forma genérica) e amplo espectro de usos.
● Além de seu uso na depressão maior, os ISRSs têm indicações para TAG, TEPT, TOC, TRANSTORNOS DE PÂNICO, TDPM (transtorno disfórico pré-menstrual) E BULIMIA (para este só a fluoxetina está aprovada).
● Embora a eficácia dos ISRS seja semelhante à dos ADT no tratamento da depressão, sua maior seletividade e o perfil reduzido de efeitos adversos os tornaram agentes de primeira linha para o tratamento da depressão, bem como dos transtornos da ansiedade. Em particular, a superdosagem de ISRS produz efeitos relativamente benignos em comparação com a letalidade potencial das superdosagens de ADT.
● A PAROXETINA E A FLUVOXAMINA em geral são mais sedativas do que estimulantes e podem ser úteis em pacientes que têm dificuldade em dormir. Por outro lado, pacientes que se sentem cansados ou se queixam de sonolência excessiva podem se beneficiar de um dos antidepressivos ISRSs mais estimulantes, como a FLUOXETINA E A SERTRALINA.
Mecanismo de ação
● Os ISRS assemelham-se aos ADTs quanto a seu mecanismo de ação, exceto pelo fato de os ISRS serem significativamente mais seletivos para os transportadores da 5-HT. A inibição da recaptação de serotonina aumenta os níveis de serotonina no espaço extracelular, produzindo maior ativação dos receptores de 5-HT e intensificação das respostas pós-sinápticas. Em baixas doses, acredita-se que os ISRS liguem-se essencialmente aos transportadores de 5-HT, ao passo que, em doses mais altas, podem perder essa seletividade e ligarem-se também aos transportadores de NE.
FARMACOCINÉTICA
● Todos os ISRSs são bem absorvidos após administração oral. Os picos séricos ocorrem em média entre 2 e 8 horas. 
● A maioria dos ISCSs tem meia-vida entre 16 e 36 horas. Ocorre EXTENSA BIOTRANSFORMAÇÃO PELO CITOCROMO P450 (CYP450) e conjugação com glicuronídeo ou sulfato. 
● A FLUOXETINA difere dos outros fármacos da classe por ter UMA MEIA-VIDA MUITO LONGA (50 H), e a meia-vida do metabólito ativo, S norfluoxetina, é ainda mais longa, beirando os 10 dias. Está disponível como preparação de liberação prolongada, permitindo uma dosificação semanal.
● A FLUOXETINA E A PAROXETINA são potentes inibidores da isoenzima CYP450 (CYP2D6), responsável pela eliminação dos fármacos ADTs, antipsicóticos e alguns antiarrítmicos e β-antagonistas adrenérgicos.
● A semelhança de todos os antidepressivos, os ISRSs são altamente lipofílicos.
Efeitos adversos
● Como os ISRS são mais seletivos que os ADTs em doses clinicamente efetivas, eles apresentam bem menos efeitos adversos. Os ISRS carecem de cardiotoxicidade significativa e não se ligam com tanta afinidade aos receptores muscarínicos (colinérgicos), histamínicos,adrenérgicos ou dopamínicos. Por consequência, os ISRS são, em geral, mais bem tolerados que os ADTs.
● SEGURO QUANTO A LETALIDADE, visto que tem índice terapêutico maior que o ADT, diminuindo o riso para indivíduos com ideação suicida. 
● Os ISRS, todavia, não são totalmente desprovidos de efeitos adversos: todos eles podem provocar certo grau de disfunção sexual. Outro efeito adverso comum é o desconforto GI; a sertralina mais frequentemente é relacionada com diarreia, enquanto a paroxetina está associada a constipação intestinal. 
● Um efeito adverso mais grave dos ISRS consiste na SÍNDROME SEROTONINÉRGICA, decorrente de elevação rara, porém perigosa, dos níveis de 5-HT, que pode ocorrer quando se administra concomitantemente um ISRS e um inibidor da monoamina oxidase (IMAO). As manifestações clínicas da síndrome serotoninérgica incluem: hipertermia, rigidez muscular, mioclonia e flutuações rápidas do estado mental e dos sinais vitais. 
● Os ISRS também podem causar vasospasmo em pequena porcentagem de pacientes e, em certas ocasiões, foram associados à ocorrência de hiponatremia. A retirada abrupta dos ISRS pode causar uma SÍNDROME DE DESCONTINUIDADE dos ISRS, caracterizada por ansiedade, disforia, sintomas gastrintestinais e gripais, insônia, despersonalização e tendência suicida franca. 
● Por fim, à semelhança dos ATC e dos IMAO, os ISRS podem causar “MUDANÇA” DA DEPRESSÃO PARA A MANIA OU HIPOMANIA em pacientes com transtorno bipolar.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepinefrina (irsn)
● Os IRSNs incluem a VENLAFAXINA, o seu metabolito, a DESVENLAFAXINA, a DULOXETINA e a MILNACIPRANA (LEVOMILNACIPRANA é um enantiômero deste fármaco).
● Além de seu uso na depressão maior, os IRSNs têm aplicações no tratamento dos distúrbios da dor, incluindo neuropatias e fibromialgia. Os IRSNs são usados, ainda, no tratamento da ansiedade generalizada, incontinência urinaria por estresse e sintomas vasomotores da menopausa.
● Útil principalmente em população significativa de pacientes que só responde parcialmente a esses fármacos, particularmente na presença de afecções médicas ou transtornos psiquiátricos como comorbidades.
MECANISMO DE AÇÃO
● A VENLAFAXINA bloqueia o transportador de recaptação de 5-HT e o transportador de recaptação de NE por um mecanismo que depende de sua concentração. Em outras palavras, em baixas concentrações, o fármaco comporta-se como um ISRS, ao passo que, em concentrações elevadas, também aumenta os níveis extracelulares de NE. 
● A DESVENLAFAXINA é o metabólito ativo da venlafaxina e seu perfil terapêutico assemelha-se ao do fármaco original. 
● A DULOXETINA também inibe especificamente a recaptação de NE e de 5-HT, e foi aprovada para o tratamento da depressão, bem como da dor neuropática e de outras síndromes dolorosas. 
● A MILNACIPRANA é um inibidor seletivo da recaptação de NE e de 5-HT que foi recentemente aprovada para o tratamento da fibromialgia, com base em ensaios clínicos que demonstraram melhora dos sintomas de dor e disforia.
FARMACOCINÉTICA
● A VENLAFAXINA é extensamente metabolizada no fígado pela isoenzima CYP2D6 em O-desmetilvenlafaxina (DESVENLAFAXINA). Ambas apresentam meias-vidas semelhantes de cerca de 8 a 11 horas. Apesar das meias-vidas relativamente curtas, ambos os fármacos estão disponíveis em formulações que possibilitam a sua administração uma vez ao dia.
● A DULOXETINA é bem absorvida e apresenta meia-vida de cerca de 12 a 15 horas, porém e administrada uma vez ao dia. Liga-se firmemente as proteínas (97%) e sofre extenso metabolismo oxidativo por meio da CYP2D6 e CYP1A2. O comprometimento hepático altera significativamente os níveis de duloxetina, ao contrário da desvenlafaxina.
EFEITOS COLATERAIS
● Os IRSNs apresentam muitos dos efeitos colaterais serotoninérgicos associados aos ISRSs. Além disso, os IRSNs também podem ter efeitos noradrenérgicos, incluindo aumento da pressão arterial e da função cardíaca, bem como ativação do SNC, como insônia, ansiedade e agitação. Os efeitos hemodinâmicos dos IRSNs não tendem a ser problemáticos na maioria dos pacientes. Foi observada uma elevação da pressão arterial relacionada com a dose mais comumente com a venlafaxina de liberação imediata do que com outros IRSNs. De forma semelhante, existem mais relatos de cardiotoxicidade com a superdosagem de venlafaxina do que com outros IRSNs e ISRSs. A duloxetina raramente está associada a hepatoxicidade em pacientes com história de lesão hepática. Todos os IRSNs foram associados a uma síndrome de interrupção similar àquela observada com a interrupção dos ISRSs.
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAO)
● A principal via de degradação da serotonina é mediada pela MAO; por conseguinte, os IMAO exercem efeitos significativos sobre a neurotransmissão serotoninérgica. 
● Os IMAO são classificados com base em sua especificidade para as isoenzimas MAO-A (degrada serotonina) e MAO-B, e de acordo com a reversibilidade ou irreversibilidade de sua ligação. Os IMAO mais antigos não são seletivos, e a maioria deles, como IPRONIAZIDA, FENELZINA E ISOCARBOXAZIDA, consiste em inibidores irreversíveis. Os IMAO mais recentes, como MOCLOBEMIDA, BEFLOXATONA E BROFAROMINA, são seletivos para a MAO-A e ligam-se de modo reversível. A SELEGILINA, um inibidor seletivo da MAO-B em baixas doses, também coíbe a MAO-A em doses mais altas.
● Hoje, esses fármacos raramente são usados na pratica clínica, devido a sua toxicidade e interações alimentares e medicamentosas potencialmente letais. Na atualidade, esses fármacos são usados sobretudo no tratamento da depressão que não responde a outros antidepressivos. Todavia, os IMAOs também tem sido usado historicamente no tratamento de estados de ansiedade, inclusive ansiedade social e transtorno de pânico. Além disso, a SELEGILINA é usada no tratamento da doença de Parkinson.
Mecanismo ação
● Os IMAO bloqueiam a desaminação (= destruição) das monoaminas por meio de sua ligação ao grupo flavina funcional da MAO, inibindo-o. Ao coibir a degradação das monoaminas, os IMAO aumentam a 5-HT e a NE disponíveis no citoplasma dos neurônios pré-sinápticos. O crescimento dos níveis citoplasmáticos dessas monoaminas leva não apenas a uma elevação da captação e armazenamento da 5-HT e da NE nas vesículas sinápticas, como também a algum extravasamento constitutivo das monoaminas no espaço extracelular.
FARMACOCINÉTICA
● Os IMAO são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal.
● Devido aos efeitos de primeira passagem proeminentes e a tendência desses fármacos a inibir a MAO no intestino (resultando em efeitos pressores da tiramina), estão sendo desenvolvidas vias alternativas de administração. Por exemplo, a SELEGILINA está disponível em formas tanto transdérmicas como sublinguais, que evitam o intestino e o fígado. Essas vias diminuem o risco de interações alimentares e possibilitam um aumento substancial da biodisponibilidade.
EFEITOS ADVERSOS
● O efeito adverso mais tóxico do uso dos IMAO consiste na toxicidade sistêmica da TIRAMINA. Como a MAO gastrintestinal e hepática metaboliza a tiramina, o consumo de alimentos que contêm tiramina, como carnes processadas, queijos maturados e vinho tinto, pode levar a níveis circulantes excessivos de tiramina. A tiramina é um simpaticomimético indireto, que tem a capacidade de estimular a liberação de grandes quantidades de catecolaminas armazenadas ao reverter a recaptação por transportadores. Essa liberação descontrolada de catecolaminas pode induzir uma crise hipertensiva, caracterizada por cefaleia, taquicardia, náuseas, arritmias cardíacas e acidente vascular encefálico. Dado o potencial de toxicidade sistêmica da tiramina, os IMAO mais antigos não são mais considerados terapia de primeira linha para a depressão; podem ser prescritos apenas para pacientes capazes de comprometer-se a seguir uma dieta deficiente em tiramina.
● Os IMAO, à semelhança de outros antidepressivos, podem precipitar episódios maníacos ou hipomaníacos em alguns pacientes bipolares.
ATÍPICOS
● Vários fármacos que interagem com múltiplosalvos e estão indicados para o tratamento da Depressão.
● Esses agentes incluem BUPROPIONA, MIRTAZAPINA, NEFAZODONA E TRAZODONA.
● São mais recentes que os ADTs e atuam por vários mecanismos diferentes; embora alguns deles tenham mecanismos de ação desconhecidos ou que ainda não foram totalmente caracterizados.
· BUPROPIONA
● Parece atuar por mecanismos semelhantes aos das anfetaminas (simpaticomimético) e mostra-se particularmente útil no tratamento da depressão atípica, por aumentar os níveis de serotonina e de dopamina no cérebro. 
● A bupropiona é o antidepressivo com menos efeitos adversos sexuais. Acredita-se também que, em comparação com outros antidepressivos, esse fármaco induza menos reversão para a mania. 
● A principal contraindicação ao uso da bupropiona consiste em predisposição a convulsões, visto que o fármaco diminui o limiar convulsivante. Por esse motivo, a bupropiona está contraindicada para pacientes com distúrbios convulsivos, anormalidades eletrolíticas e transtornos da alimentação (dado o fato de esses transtornos poderem causar desequilíbrios eletrolíticos).
· MIRTAZAPINA 
● Bloqueia os receptores 5-HT2A e 5-HT2C pós-sinápticos e o autorreceptor α2- adrenérgico, bem como, presumivelmente, diminui a neurotransmissão nas sinapses 5-HT2, enquanto aumenta a neurotransmissão da NE. 
● A mirtazapina é um potente sedativo, além de estimulante do apetite, tornando-a um antidepressivo particularmente útil para a população idosa (a qual, com frequência, apresenta insônia e perda de peso), assim como para outros pacientes com perda de peso e depressão.
OBSERVAÇÃO
● Todos os fármacos antidepressivos, incluindo os IMAO, são hidrofóbicos e atravessam a barreira hematencefálica. São bem absorvidos por via oral e metabolizados a metabólitos ativos pelo fígado. Subsequentemente, esses metabólitos são inativados por acetilação, também no fígado. A excreção ocorre principalmente por depuração renal.