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Antivirais Os agentes antivirais eficazes devem inibir eventos de replicação específicos dos vírus ou inibir preferencialmente os ácidos nucléicos destinados ao vírus ou à síntese proteica. Nos retrovírus, o vírus contém uma atividade de enzima transcriptase reversa que fabrica uma cópia de DNA a partir do molde de RNA viral. A cópia do de DNA é, em seguida, reintegrada ao genoma do hospedeiro, passando a denominar-se provírus, e transcrita tanto no RNA genômico quanto no RNAm para ser traduzida em proteína virais; e com isto são geradas novas partículas virais. A infecção pelo vírus da herpes pode ser do tipo 1 (boca, face, pele, esôfago) ou do tipo 2 (genitália, reto, pele, mãos e meninges). Em ambos os casos, a infecção pode ser primária ou a doença pode decorrer da ativação de uma infecção latente. Aciclovir: O aciclovir vai entrar na célula, quando entra na célula, aquela célula que está infectada pelo vírus da herpes. O vírus tem uma enzima chamada timase – uma enzima quinase viral, vai doar fosfato. O aciclovir passar a ser convertido na célula que tem o vírus, pela quinase do vírus, em um composto chamado Di- fosfoaciclovir. O aciclovir só tem efeito na célula que tem o vírus O di-fosfoaciclovir vai sofrer ação de outra quinase, mas agora de uma quinase do hospedeiro. Forma o trifosfato de aciclovir, ele agora vai ter o mecanismo de ação: 1. Encurtamento do DNA 2. Bloqueia a inserção do vírus ao DNA, de maneira que vai reduzir a síntese viral. Herpes e Anti-herpesvírus Efeitos indesejáveis: costuma ser bem tolerado. Algumas vezes pode causar irritação nas mucosas e queimação transitória quando aplicado em lesões genitais. Valaciclovir: A única diferença é que aqui é que o valaciclovir vai ser melhor absorvido e vai ter uma meia- vida maior. É o pró-fármaco do aciclovir Gangiclovir: Usado para o citomegalovírus Mecanismo de ação: inibe a síntese de DNA viral Ele é monofosforilado no meio intracelular por uma enzima induzida pelo vírus. A fosforilação é catalisada por uma timina cinase durante a infecção pelo herpes e por uma fosfotransferase viral. O difosfato e trifosfato de aciclovir são formados pelas enzimas celulares. Existem concentrações no mínimo 10 vezes maiores de trifosfato de gangiclovir nas células infectadas por CMV do que nas não infectadas. O trifosfato é um inibidor competitivo da incorporaçãodo trifosfato de desoxiguasina ao DNA e inibe preferencialmente as DNA polimerases virais em relação às DNA polimerases da célula hospedeira. O gangiclovir é incorporado ao DNA celular e ao DNA viral. A incorporação ao DNA viral causa, em última instância, a interrupção do alongamento da cadeia de DNA. O CMV pode se tornar resistente ao gangiclovir por meio de dois mecanismos: redução da fosforilação intracelular do gangiclovir por mutações puntiformes ou deleções na fosfotransferase viral codificadas pelo gene UL97. Vírus de RNA. Tem um ciclo que lembra muito do HIV Existe uma enzima no vírus que interage com a membrana da célula, ocorrendo assim o processo lítico. Essa enzima é uma neuroaminase. Ela interage com a membrana da célula e rompe-a Amantadina e rimantadina: Mecanismo de ação: compartilham de dois mecanismos de ação antiviral. Inibem uma etapa precoce na replicação viral, que provavelmente corresponde à eliminação do revestimento viral; para algumas cepas, apresentam efeito tardio em uma etapa posterior da montagem viral, que provavelmente é mediada por uma alteração no processamento da hemaglutinina. O locus básico de ação é a proteína M2 do vírus da influenza A. Efeitos indesejados: costumam ser queixas gastrointestinais e de sistema nervoso central relacionadas a dose. Nós temos uma outra forma de infecção viral produzida pelo citomegalovírus. Ele também tem uma quinase, mas ela tem um nome específico. Essa quinase tem como função, também a fosforilação. Aqui a gente usa o fármaco genciclovir. Ele vai ser convertido em di-fosfato de genciclovir e depois vai sofrer ação da quinase do hospedeiro e vai formar o trifosfato de genciclovir O processo é o mesmo. Influenza Ao antiviral que inibe a neuroaminase, nós temos o chamado Olsetamivir (popularmente conhecido como tamuflur). Parte desse material nucleico que está no vírus da influenza sofre ação no núcleo da célula do hospedeiro. Temos um outro grupo de fármacos que bloqueia a ligação do DNA viral ao DNA do hospedeiro. Esse fármaco é chamado de Amantadina. Normalmente, usa-se os dois juntos HIV A entrada do vírus na célula depende das interações de proteínas na superfície do vírus com receptores, que são proteínas, na superfície da célula O HIV tem diversas proteínas na superfície celular, que na verdade são glicoproteínas. No interior do vírus temos uma enzima que a gente chama de transcriptase reversa. Vamos ter também uma outra enzima chamada integrasse. Esses constituintes virais são de suma importância. Esse vírus tem glicoproteínas na sua superfície, como a glicoproteína 120 e a glicoproteína 41 (Gp120/41). São consideradas proteínas conservadas -> o material genético não sofre alteração, conserva o processo de tradução e transcrição daquelas proteínas estruturais e funcionais Normalmente os retrovírus clássicos, como o caso do HIV, a via de replicação viral é comum. Precisa introjetar o material genético do vírus no núcleo da célula, no DNA do hospedeiro. No caso do HIV, a transcriptase reversa vai usar o RNA de fita simples como molde que vai então permitir a conversão desse RNA viral em uma fita simples de DNA viral. A molécula de DNA tem uma integrase. A integrase vai permitir, vai integrar o DNA viral na molécula do DNA do hospedeiro. Existem alguns inibidores de integrase que vão exatamente mudar a conformação dessa enzima para impedir essa integração. Existem proteínas nos hospedeiros, chamadas proteases, que vão agir clivando essas proteínas do vírus e permitir uma maturação proteica e formação de capsídeo. Quando o vírus do HIV sair dessa célula, vai rompe-la através do ciclo lítico Durante esse processo de replicação viral, uma das proteínas virais que começam a ser produzidas vai levar com que a célula produza um tipo de caspase, chamada caspase 1 (inflamossoma). Quando o vírus rompe a célula, a caspase 1 é liberada e vai levar outros linfócitos, mesmo os que não foram infectados pelo HIV, a morte – processo chamado piroptose. Faz com que outras células do sistema imune, linfócito T CD4, passem a morrer. Por isso, temos o colapso do sistema imune. O colapso imunológico que chamamos síndrome da imunodeficiência humana adquirida Os antiretrovirais vão agir em determinadas fases da infecção desse vírus. É importante saber que o famoso coquetel é uma interação de várias dessas classes farmacológicas e a depender da carga viral do paciente, o protocolo, o manejo terapêutico pode ser um ou outro. o Maraviroque – bloqueia o CR5 o Efurvitida – afinidade grande pelo CXCR4 e um pouco menor pelo CR5 Tanto um quanto outro, ao bloquear esses receptores, evitam que os vírus do HIV entrem na célula. Faz sentido usar na fase inicial, de infecção aguda. Pode ser que o vírus já tenha entrado. É importante que usem alguns outros inibidores, como os inibidores de transcriptase reversa Bloqueiam a conversão RNA em DNA. Do ponto de vista farmacológico, temos duas grandes classes: o Inibidores de transcriptase reversa análogo a nucleotídeos o Inibidores de transcriptase reversa não análogo a nucleotídeos Análogos: o Lamivudina o AZT (azidovudina) Causam um antagonismo competitivo reversível, ou seja, esses inibidores análogos a nucleotídeos se ligam na transcriptase reversa no mesmo sítio de ligação do próprio RNA viral, então inibe a enzimade converter a enzima em DNA viral Não análogos: o Efavirenzo Produzem um tipo de antagonismo alostérico (não competitivo). Não se liga no mesmo sítio que o RNA viral se liga. Ele se liga num sítio alostérico, que não compete, e muda a conformação da transcriptase reversa, a ponto de evitar a conversão RNA em DNA Obs: Os análogos podem sofrer efeito de resistência viral. o Dolutegravir Inibidores de entrada Inibidores de transcriptase reversa Inibidores de integrase Inibe a integrase e evita que o DNA viral seja inserido no DNA do hospedeiro o Ritonavir Evita o processo de maturação viral. Se trata de enzimas do hospedeiro, então pode desencadear efeitos colaterais, como rash cutâneo, náusea, diarreia. As proteases são enzimas do hospedeiro que participam do processo de maturação do vírus. Está no final do ciclo. Esses fármacos são metabolizados pela CYP3A4, então existe um processo de interação medicamentosa. Normalmente os antiretrovirais que são dados nos indivíduos que tem HIV, eles são baseados na seguinte forma 1. Inibidor de transcriptase análogo e/ou não análogo 2. Inibidor de integrase 3. Inibidor de protease Prova: não confundam o nome dos fármacos, pois o professor costuma cobrar o nome dos fármacos. Focar nos que foram citados. Hepatite B: Adenovírus, ou seja, é um vírus de DNA, porém possui a transcriptase reversa Vírus entra no hepatócito (tropismo) e vai até o núcleo onde está o DNA do hospedeiro. As integrases incorporam esse DNA viral ao do hospedeiro, vai ocorrer divisão e o DNA viral gera RNA viral mensageiro. A transcriptase reversa vai formar DNA a partir desse RNA viral. Isso significa que há duplicação do material genético do hospedeiro e aumento da proliferação celular. Assim pode gerar adenocarcinoma hepatocelular Não é um vírus citolítico A conversão depende do DNA polimerase do indivíduo, pois esse vírus não possui DNA polímerase Hepatite C: É um retrovírus, possui transcriptase reversa É citolítica Quando entra na célula, o RNAv vai ser convertido em DNAv pela transcriptase reversa. Esse DNA entra no núcleo da célula e é inserido. A partir da divisão celular, ocorre produção e maturação proteica pelas proteases Inibidores de protease Hepatite A leitura do RNAv vai depender da enzima RNA polimerase. Existem 2 tipos, a viral e a do hospedeiro Quando ocorre maturação do vírus pelas proteases, ele sai e causa lesão hepática, levando a um processo de fibrose e podendo desencadear uma cirrose Inibidores da transcriptase reversa, diminuindo constituição do DNA viral Atua no DNA mesmo que o vírus já esteja inserido. Vai bloquear o nucleotídeo em que o DNA viral se liga ao DNA do hospedeiro, assim, não ocorre leitura e produção de DNA viral Inibe a codificação de DNA viral Atua em receptores de interferon levando uma baixa de todas as enzimas do hospedeiro: RNA polimerase, proteínas de superfície do patógeno (que levariam a entrado no vírus), todas as proteases. Portanto, a ação dele seria na célula, de fora que o vírus não se replicaria e o sistema imune poderia destruir o vírus. Entretanto, possui muitos efeitos colaterais, comprometendo ainda mais o tecido hepático Os dois vão atuar inibindo a RNA polimerase do vírus, diminuindo a produção do vírus e citólise do hepatócito Lamivudina Ribavirina Interferon alfa Declastavir e sofosbuvir
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