ANTIVIRAIS

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ANTIVIRAIS 
Introdução 
Tratamento / Profilaxia de doenças causadas por vírus 
 
Menores seres infecciosos. 
Vida exclusivamente parasitária – usa nossa maquinaria como ribossomos, levando uma dificuldade para tratar 
Composição: Ácido Nucleico (RNA/DNA) com envoltório proteico (capsídeo) 
Material Genético - DNA ou RNA 
Capsídeo – envoltório proteico do vírus 
Especificidade viral: vírus só consegue infectar a célula que tiver em sua membrana substâncias às quais ele possa se 
ligar - ataca apenas determinados tipos de células, então precisa de fármacos que altera essa ligação 
ANTIVIRAIS 
Vírus: não possuem parede celular e sistemas enzimáticos não susceptíveis a antibióticos (não pode usar inibidor de 
síntese proteica, nem inibidor de síntese de parede celular – se usar se torna toxico ao paciente) 
Incorporam-se aos mecanismos metabólicos da célula hospedeira 
Menos diferenças entre os vírus e seus hospedeiros humanos 
Proteínas: alvos 
 
Ciclo vírus - DNA 
- Se liga no receptor (glicoproteína) e entra na célula 
hospedeira (fusão do vírus ao seu receptor) – pode 
dar um fármaco inibidor de fusão para impedir que o 
vírus entra na célula 
- Desnudamento - libera o seu material genético 
dentro da célula hospedeira – fármacos que impede 
esse desnudamento 
- Começa a ocorrer a duplicação do DNA pela DNA 
polimerase – um alvo importante é a inibição da DNA 
polimerase 
- Síntese proteica - não meche, pois, utiliza nosso 
ribossomo, então pode matar a célula do hospedeiro 
 - Maturação do vírus (proteínas quebradas em 
pedaços menores pela ação das proteases) – 
fármacos impede essa maturação 
- Saída do vírus para infectar outras células - 
fármacos que atrapalham a entrada 
Poxvírus (varíola), herpesvírus (varicela, zoster, herpes), adenovírus (conjuntivite, faringite), hepadnavírus (hepatite 
B) papiloma vírus (verrugas) 
INFLUENZA: O VÍRUS DA GRIPE 15 
- Fármacos que alteram na fase de desnudamento: Rimantadina 
e Amantadina 
A proteína M2 é responsável pelo desnudamento da célula - 
deixa entra o h+, ocorrendo a liberação de todo o conteúdo 
dentro da célula (desestabilização do capsídeo) – fármaco que 
inibe a proteína M2 não ocorrendo o desnudamento, 
consequentemente não tem a duplicação do vírus. 
- O vírus da influenza carrega o RNA que o transforma em RNA 
mensageiro pela ação de suas próprias enzimas. Essa RNAm vai 
para o ribossomo da célula hospedeira e ocorre a síntese 
proteica, com consequente a formação do vírus – fármaco que 
age inibindo a síntese de RNAm é a Ribavirina 
O objetivo dos fármacos é 
achar uma diferença entre 
o parasita e o hospedeiro 
AULA 7 – 26/10/2017 
- Quando o vírus sai da célula do hospedeiro ele fica grudado na membrana, mas o próprio vírus tem enzimas que o 
desliga da membrana, deixando-o livre para infectar novas células – fármacos que agem inibindo essa enzima que 
desgruda o fármaco da membrana: Zanamivir e Oseltamivir 
HIV 
O vírus do HIV carrega o RNA mas tem a transcriptase reversa, que 
é responsável por transforma o RNA em DNA. E esse DNA 
produzido se integra ao DNA da célula hospedeira e faz a síntese 
de RNAm que vai até o nosso ribossomo fazer a síntese das 
proteínas necessárias para a replicação viral. 
Esse vírus incorpora seu DNA ao DNA da célula hospedeira, então 
o paciente tem que ficar tomando remédio por muito tempo. 
Vírus se liga a glicoproteína CD4 do linfócito T e entra nessa célula. 
Obs: o vírus se funde a glicoproteína, entra na célula hospedeira, 
libera seu material genético (RNA) que sofre a ação da 
transcriptase reversa 
O mecanismo é o mesmo dos outros vírus, porem o HIV tem a 
transcriptase reversa. Objetivo geral dos fármacos é inibir a 
transcriptase reversa (pois o hospedeiro não tem) 
TERAPIA ANTIVIRAL 
-Características desejadas: 
Amplo espectro ação 
Inibição completa da replicação viral 
Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro 
Toxicidade mínima 
Atividade frente a mutantes resistentes 
PLANEJAMENTO RACIONAL DE AGENTES ANTIVIRAIS 
Inibição da fixação, penetração e liberação do material genético viral (entrada) 
Inibição da síntese de ácidos nucléicos 
Inibição da tradução do RNAm viral 
Inibição da transcriptase reversa (TR) - HIV 
Inibição das proteases virais – faz a maturação dos vírus – quebra as proteínas em fragmentos menores, formando os 
vírus 
Inibição da saída do vírus 
 Fármacos que atuam inibindo a fixação, penetração e estágios iniciais da replicação viral 
INIBIÇÃO DA FIXAÇÃO (fusão) E ENTRADA DOS VÍRUS 
- Enfuvirtida (T-20): utilizado para o HIV – o vírus para entrar precisa fundir a membrana dele com a membrana no 
hospedeiro, ligação do vírus com o CD4. Fármaco T-20 se liga no peptídeo de fusão, ficando inibindo e assim não faz 
mais a ligação 
Impede a interação entre o vírus e a célula hospedeira 
Impede a fusão 
- Adamantanas: impede a liberação do material genético (desnudamento) 
Influenza A e hepatite C crônica 
Amantadina e rimantadina  fármacos para infecção por influenza 
Bloqueia desnudamento do vírus por inibir a proteína viral M2, consequentemente não tem a liberação de H+ e assim 
não tem a liberação do material genético 
- Efeito adverso: Amantadina: tontura e dificuldade concentração 
Rimantadina: menos efeitos adversos (mais utilizadas) 
 Fármacos que atuam interferindo com a replicação de DNA/RNA viral 
Análogos nucleosídeos – são incorporados na cadeia de DNA/RNA que está sendo formado e assim interrompe o 
processo - Sua estrutura é semelhante ao nucleosideos que deveriam ser incorporados, confundindo a enzima e se 
ligando ao falso, interrompendo o processo de nucleosídeos 
Nucleosídeos recebem 3 fosfatos e formam os nucleotídeos. Esses nucleotídeos são incorporados a cadeia de 
DNA/RNA que está se formando. 
Inibidores não-nucleosídeos da DNA polimerase transcriptase reversa 
1)Análogos Nucleosídios e Nucleotídios Anti-Herpesvírus 
Herpes genital: HSV 
Herpes zoster: vírus varicela zoster (VZV) —Pacientes imunocomprometidos - herpesvírus - esofagite por HSV, 
pneumonia ou retinite por CMV 
Fármacos não agem na latência do vírus – para agir o fármaco deve estar querendo se multiplicar, pois agem na síntese 
de DNA/RNA 
Mecanismo de ação: é um falso nucleotídeo que se liga a timidina quinase e ganha fosfato para ser incorporado na 
cadeira de DNA/RNA pela enzima de DNA/RNA polimerase. Ao se ligar a essa enzima, ele a inibe e não tem duplicação 
-HSV 
Vírus que contém DNA de fita dupla 
Codifica proteínas envolvidas na replicação do DNA – possível tratar com menor toxicidade ao hospedeiro 
DNA polimerase 
Timidina cinase – próprio vírus produz – o vírus pega os nucleosideos e sua enzima timidina cinase acrescenta 
os fosfatos, transformando-os em nucleotídeos (isso ocorre normalmente) que serão incorporados na cadeia em 
formação 
Esses fármacos contêm somente 1 fosfato, então precisam receber mais 2 fosfatos para ser incorporados a cadeia em 
formação. Assim, células que não são infectadas pelo vírus, não tem a enzima TQ no vírus para colocar mais 2 fosfatos 
no análogo nucleosídeo para que este seja incorporado na cadeira de DNA/RNA em formação. Ou seja, não inibe a 
DNA/RNA polimerase. Nós também temos TQ, mas não dá fosfato aos nucleosídeos, como a TQ dos vírus 
- ACICLOVIR 
Agente antiherpético 
Análogo sintético da 2’-desoxiguanosina – análogo ao nucleosídeo 
Sobre ação da timidina quinase do vírus recebendo grupos fosfato tornando-se um nucleotídeo que será incorporado 
na cadeira de DNA pelo DNA polimerase impedindo a duplicação 
Início da terapia antiviral seletiva 
Não age no CMV 
Ativo contra DNA-vírus 
Tratamento de: Herpes Vírus e Varicela-Zoster 
Pode ser dado ao paciente na forma de aciclovir ou monofosfato de aciclovir (já tem um grupo fosfato) – ambos formas 
precism sofrer acao da timidina quinase 
Após o desnudamento ocorre a 
duplicação do DNA, pela ação da 
DNA polimerase. Porém,com o 
uso deste fármaco, o nucleotídeo 
pareado pela DNA polimerase é o 
trifosfato de aciclovir (errado) e 
com isso a duplicação do DNA fica 
bloqueada e a DNA polimerase 
fica inibida/congelada (não 
consegue agir diante do 
nucleotídeo incorreto). 
Resistência 
-Mutações no gene: 
Timidina cinase (TK) – diminui a produção ou produz outra que não consiga colocar grupos fosfato no 
nucleosídeo. Solução: dar fármacos que já contenham fosfato, contorna a resistência mas aumenta a toxicidade do 
fármaco 
DNA polimerase 
Ao adquirir resistência, esse vírus do herpes acaba tendo a sua própria virulência diminuída 
 
Valaciclovir 
Pró-fármaco do aciclovir 
Biodisponibilidade oral é cerca de cinco vezes maior (pode dar uma dose maior) 
Penciclovir: – fármaco é o que age de fato; liberado pelo fanciclovir - ativado mais eficientemente pela TK (timidina 
quinase) do HSV e do VZV que o aciclovir – mais eficiente para tratar herpes; 
Fanciclovir: pro-fármaco tratamento de infecções por HSV e herpes zoster 
Trifosfato do penciclovir: menos seletivo das DNA polimerases virais – já tem os fosfatos. Perde a especificidade para 
células infectadas, consegue penetrar em células não infectadas também e ter ação. Visado para casos de resistência 
por mutação de TQ. Então pode ser dado de 3 formas: Penciclvir, trifosfato de penciclovir e fanciclovir 
Pomada de penciclovir: tratamento do herpes simples causado pelo HSV. 
Ganciclovir 
Age mais no CMV (citomegalovírus): doenças potencialmente fatais 
CMV produz uma proteína quinase diferente do HSV e VZV (UL97), essa enzima que fosforila, ou seja, ativa a ganciclovir 
– o mecanismo é igual, mas é especifico para citomegalovirus 
Pneumonia, ou retinite (ameaça a visão) em indivíduos imunocomprometidos. 
CMV menos sensível ao aciclovir do que o HSV e o VZV 
Não codifica um homólogo da TK do HSV 
Proteinocinase viral, denominada UL97: fosforila ganciclovir 
Efeitos adversos: supressão da medula óssea, particularmente neutropenia. 
Problema clinico em uma minoria de paciente 
Cidofovir 
Nucleotídeo – é um análogo nucleotídeo, ou seja, tem 3 grupos de fosfato (menos seletivo, mais toxico porem mais é 
resistente ao vírus resistente ao ganciclovir – tratamento para CMV) 
Análogo acíclico da citosina 
Conhecido como hidroxifosfonilmetoxipropilcitosina (HPMPC) 
Ativo contra mutantes virais deficientes em cinase usado em casos de resistência ao ganciclovir por mutação da 
quinase. Tratamento da retinite por CMV em pacientes com HIV/AIDS. 
Nefrotoxicidade 
2)Análogos Nucleosídios e Nucleotídios Anti-HIV 
•HIV – anti hiv 
O alvo é a transcriptase reversa 
Não produz a sua quinase, usa a do nosso organismo para dar fosfatos dos nucleosídeos. 
Alvo dos fármacos é a transcriptase reversa 
São mais tóxicos a célula hospedeira 
- AZT - Zidovudina 
Análogo da timidina: azidotimidina – é uma falsa timidina (nucleosídeo) que ganha grupos de fosfatos, vira 
nucleotídeo, e é incorporado na síntese da cadeia de DNA, impedindo a ação da transcriptase reversa 
Esse AZT com 3 grupos de fosfatos pode ser incorporados por todas as células do nosso organismo, mas não age em 
todas as células porque é mais especifica para TR do que para a nossa DNA polimerase 
Ativo contra RNA-vírus (retrovírus) 
Causa neutropenia e anemia 
ZIDOVUDINA: Substrato para a timidina cinase celular 
Vírus HIV tem mutação muito rápida, a resistência ao AZT ocorre, mas demora mais 
A Lamivudina (3TC) também é um análogo nucleosídeo, é menos toxico que o AZT porem a resistência a esse fármaco 
é mais rápida 
Atenovir: usado em casos de resistência ao AZT. Tem fumarato que é clivado dentro da célula, liberando o fármaco 
(será incorporado na síntese da cadeia), não é a terapia de escolha 
 Inibidores nucleosídeo da transcriptase reversa (INTR) 
Inibidores Não-Nucleosídios da DNA Polimerase 
Foscarnet: ácido fosfonofórmico 
Inibe as DNA e RNA polimerases 
Utilizado em infecções graves por HSV e CMV (vírus com RNA e DNA) 
Semelhante ao pirofosfato: necessário para polimerização DNA 
Nefrotoxicidade: principal efeito adverso 
É semelhante ao grupo fosfato (pirofosfato) e com isso acaba sendo incorporado ao nucleosídeo natural. Dessa forma, 
não é formado o nucleotídeo para que seja incorporado a cadeia de DNA/RNA que está se formando, assim, a 
DNA/RNA polimerase não consegue agir, inibindo-a. É análogo ao grupo fosfato 
 
Inibidores da Transcriptase Reversa Não Nucleosídeos 
- Efavirenz, nevirapina, delavirdina 
Infecções por HIV resistente a AZT – não é a principal terapia 
Uso em combinação 
Liga na transcriptase reversa: liga-se no centro alostérico 
Desenvolvimento rápido de resistência 
Se liga a enzima transcriptase reversa impedindo a sua ação, não há transformação de RNA em DNA e, 
consequentemente, o DNA viral não é incorporado ao DNA da célula hospedeira 
 Inibição da maturação viral 
O vírus não consegue ficar maduro para sair da célula 
- PROTEASE DE HIV 
Enzima aspartílica: são essenciais para o crescimento (maturação) do vírus 
Responsável pelas modificações pós tradução que geram as proteínas estruturais – inibidor de enzimas, se liga a ela e 
não deixa funcionar 
Esse fármaco ligam-se as enzimas de maturação viral, inibindo-as. São muito específicos para o HIV e tem baixa meia 
vida. Vão embora rapidamente do organismo e em níveis subterapeuticos o vírus consegue se duplicar novamente. 
Desvantagem do fármaco: como ele não consegue permanecer acima do nível terapêutico todo tempo durante o 
tratamento, quando o nível cai, o vírus começa a sofrer mutação, e assim, ocorre a resistência. Não pode dar doses 
altas, pois são tóxicos. 
Exemplos de Inibidores da protease do HIV: Amprenavir, Saquinavir, Lopinavir, Indinavir, Ritonavir, Tipranavir 
O Ritonavir é importante nessa terapêutica, além de ser um inibidor de protease, consegue inibir o metabolismo de 
outros fármacos (e dele mesmo também), assim, quando associado, consegue fazer com que a concentração do 
fármaco no sangue permaneça constante, acima da faixa terapêutica todo tempo, até que seja dada nova dose. O 
ritonavir reduz o metabolismo somente de fármacos inibidores de proteases 
 Inibição da liberação viral 
Inibidores das neuraminidases do vírus da influenza: agem na liberação – impedindo que o vírus se desgruda da 
membrana, assim não consegue infectar outras células 
Neuraminidases são enzimas que desgrudam o vírus da membrana da célula hospedeira 
Zanamivir: baixa biodisponibilidade oral - inalação. 
Oseltamivir: via oral 
Eficiência do oseltamivir na prevenção da mortalidade humana pela influenza aviária H5N1 
 Fármacos que modulam o sistema imune 
Modulam o nosso sistema imune para agir contra os vírus (vacinas) 
-Imunização ativa e imunização passiva: inibem a infecção viral 
Anticorpos dirigidos: proteínas do envelope viral 
Virucidas: vacina anti-rábica 
Palivizumab: anticorpo monoclonal humanizado, 
Prevenção da infecção por RSV em crianças de alto risco 
Imiquimode: interage com os receptores semelhantes a Toll 
Reforçar a imunidade inata, incluindo a secreção de interferonas 
Interferon: Fator antiviral natural 
São glicoproteínas produzidas por técnicas de recombinação genética 
Liga em receptores de superfície em células infectadas: inibe transcrição e tradução de RNAm viral – inibe a 
multiplicação viral e deixa os vírus mais susceptíveis ao ataque das nossas células de defesa 
Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, hepatite C, papilovírus, herpes e cancer (sarcoma de Kaposi).