Neoplasia Mamária Maligna

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Processos Fisiopatológicos – II
Neoplasia Mamária Maligna
Desmoplasia: formação de tecido conjuntivo fibroso. 
 Características gerais das mamas:
- Puberdade: crescimento das mamas em função do crescimento do tecido glandular e da deposição aumentada de tecido adiposo. 
- Ciclo menstrual: aumento do volume mamário devido a retenção de líquido e do desenvolvimento do tecido glandular.
- Gravidez: crescimento de glândulas mamárias e secreção de leite.
- Menopausa: o tecido mamário sofre atrofia, sendo substituído gradativamente por tecido adiposo. 
- A drenagem linfática da mama ocorre preferencialmente para a axila (97%), e o restante drena para a cadeia mamária interna (3%).
- Pacientes que apresentam mamografia com predomínio de tecido fibroglandular (mamas densas) tem maior risco de desenvolver o câncer de mama e, nessa situação, a mamografia tem menor sensibilidade (mamas densas dificultam a avaliação das lesões mamárias) o predomínio glandular ou de tecido fibroso é hereditário.
 Epidemiologia:
- Câncer mais comum entre mulheres.
 Fatores de risco:
- 99% mulheres.
- Idade avançada: incidência aumenta após 30 anos (pico 70 a 80 anos). 
- Idade de menarca: inferior a 11 anos aumenta risco (maior número de ovulações). 
- Mutações hereditárias: 5 a 10% (mulheres com a mutação herdada tem 90% de chance de desenvolver o CA). 
- Parentes de primeiro grau: 15 a 20%.
- Raça/etnia: brancas não hispânicas.
- Idade de nascimento do primeiro filho antes dos 20 anos diminui risco.
- Doença mamária benigna.
- Exposição estrogênica: reposição hormonal aumenta risco.
- Densidade mamária: aumenta 4 a 6x o risco (devido a dificuldade de identificação). 
- Radiação.
- Carcinoma contralateral ou de endométrio: aumenta risco 1%.
- Dieta: álcool.
- Sedentarismo.
- Obesidade (síntese estrogênio gordura).
- Amamentação.
- Tóxicos ambientais.
 Etiopatogenia - Subtipos biológicos:
Receptor de estrogênio (RE).
Receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER).
- 50 a 65%: RE positivo e HER2 negativo.
- 10 a 20%: RE positivo/negativo e HER2 positivo.
- 10 a 20%: RE negativo e HER2 negativo.
- Câncer de mama é uma proliferação clonal que se origina de células com várias mutações genéticas, que são adquiridas por influência de exposições hormonais ou genes suscetíveis herdados.
 Hereditário:
- Mutações de genes supressores tumorais (10%).
- Aproximadamente 12% dos casos de câncer de mama ocorrem devido à hereditariedade de um gene ou genes suscetíveis.
- A probabilidade de uma etiologia hereditária aumenta quando existem parentes de primeiro grau afetados, idade precoce, múltiplos cânceres ou membros da família com outros cânceres específicos.
- SUPEREXPRESSÃO - HER2 - receptor epidérmico humano 2 (do fator de crescimento) - cromossomo 17.
 Esporádico:
- Exposição a estrogênios.
- Progressão de lesões proliferativa 80 a 90%
- Os principais fatores de risco para o câncer de mama esporádico são aqueles relacionados à exposição hormonal: gênero, idade da menarca e menopausa, história reprodutiva, amamentação e estrogênios exógenos.
· Adenocarcinoma de mama:
 Etiopatogenia: mecanismos moleculares.
- CDIS = carcinoma ductal in situ.
 Etiopatogenia:
· Carcinoma Ductal In Situ (CDIS): 
-Proliferação clonal de células epiteliais malignas, limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. 
- A maioria é identificada como um resultado de calcificações associadas a secreções ou necrose; menos comumente, fibrose periductal envolvendo alguns casos de CDIS forma uma densidade mamográfica ou massa palpável.
- Dividido em comedocarcinoma e não comedocarcinoma. 
 CDSI do tipo comedocarcinoma: pode produzir alguma nodularidade, mas geralmente é detectado na mamografia como áreas de calcificações agrupadas, lineares e com ramificações. Definido por duas características: células neoplásicas com núcleo pleomórfico de alto grau e áreas de necrose central.
A e B. Comedocarcinoma. A. Imagem radiológica revela calcificações lineares e ramificadas dentro do sistema ductal. B. Proliferação de alto grau associada a grandes áreas centrais de necrose e calcificações preenchendo vários ductos.
 CDSI do tipo não comedocarcinoma: pode apresentar vários padrões, porém sem núcleo de alto grau e necrose central. O cribiforme pode ter espaços arredondados em meio a ductos ou um padrão sólido. O micropapilífero é reconhecido pelas protrusões bulbares sem eixos fibrovasculares, frequentemente arranjadas em complexos padrões intraductais. Em outros casos, o CDIS produz verdadeiras papilas, com núcleos fibrovasculares desprovidos de células mioepiteliais. As calcificações também podem ser observadas na forma não comedocarcinoma do CDIS, associadas à necrose focal ou a secreções intraluminais.
C e D. Não comedocarcinomas. C. CDIS cribriforme. Note os espaços arredondados regulares (“cortador de biscoito”) contendo secreções e calcificações. D. CDIS micropapilífero. As projeções papilíferas não exibem eixos fibrovasculares. 
 Doença de Paget: manifestação rara do CA de mama (de 1 a 4% dos casos). Se apresenta como uma erupção eritematosa unilateral com crosta escamosa. A presença de prurido é comum. Células neoplásicas (células de Paget) se disseminam pelo sistema ductal, através dos seios galactíferos, para a pele do mamilo, sem infiltrar a membrana basal. As células neoplásicas rompem a barreira epitelial normal, permitindo que o fluido extracelular seja exteriorizado pela superfície do mamilo. As células de Paget são facilmente detectadas pela biópsia do mamilo ou em preparados citológicos do exsudato. 
Uma massa palpável está preenta em 50 a 60% dos casos. São frequentemente pouco diferenciados, RE negativos com superexpressão de HER2. O prognóstico depende das características do carcinoma subjacente. 
· Carcinoma Lobular in Situ (CLIS):
- O CLIS é uma proliferação clonal de células dentro de ductos e lóbulos que crescem em uma maneira não coesa, geralmente devido à perda da proteína de adesão tumoral E-caderina.
- Usa o termo lobular pois a célula se dissemina, porém não altera os espaços envolvidos e consequentemente a arquitetura lobular é preservada. 
- Sempre é um achado acidental, já que não está associado a calcificações ou reações estromáticas (alterações da densidade mamária). 
- É bilateral em 20 a 40% dos casos. 
- É representado por uma população uniforme de células com núcleos ovais ou arredondados e pequenos nucléolos envolvendo ductos e lóbulos. Células em anel de sinete estão presentes. - A falta de E-caderina resulta em uma forma arredondada, sem coesão de células adjacentes. A disseminação “pagetoide”, a presença de células neoplásicas entre a membrana basal e as células luminais sobrejacentes, é comumente visto na mama, mas o CLIS não envolve a pele dos mamilos.
- O CLIS quase sempre expressa RE e RP. A superexpressão do HER2 não é observada. 
- É fator de risco para carcinomas invasivos. 
· Carcinoma invasivo (infiltrante):
- Carcinomas invasivos que apresentam mamografia com calcificações sem uma densidade associada geralmente são menores que 1 cm.
- Na ausência de rastreamentos mamográficos, os carcinomas invasivos geralmente se apresentam como uma massa de pelo menos 2 a 3 cm de tamanho.
- Quando associados com reação estromática desmoplásica, apresentam-se como massas radiodensas irregulares e firmes. 
- Menos comumente, os tumores se apresentam como nódulos aparentemente bem circunscritos de células neoplásicas, com escassa reação estromática, ou podem ser quase imperceptíveis, compostos por glândulas neoplásicas dispersas ou células tumorais isoladas, infiltrando o tecido fibrogorduroso adjacente.
- Carcinomas maiores podem invadir o músculo peitoral e fixar-se a parede torácica ou invadir a derme e causar ulcerações na pele, além de levar a retração do mamilo. 
- Grau I – bem diferenciado:
Crescimento: padrão tubular com pequenos núcleos e baixo índice proliferativo.
- Grau II – moderadamente diferenciado:
Formações tubulares, grupamentos sólidos ou células infiltrantes isoladas. Um maior grau de pleomorfismo nuclear.Figuras mitóticas presentes.
Grau III – pouco diferenciado:
Invadem na forma de ninhos desorganizados ou lâminas sólidas de células com núcleos aumentado e irregular. Aumento índice proliferativo e área de necrose.
 Carcinoma Lobular:
- Perda da expressão de CDH1 (gene da E-caderina). Devido a essa perda, o tumor não é coeso e geralmente provoca pouca resposta desmoplásica.
- Nas metástases geralmente envolvem o peritônio, retroperitônio, leptomeninges, TGI e os ovários + útero. 
- Massa irregular (semelhante aos outros carcinomas de mama), também pode ter padrão infiltrativo difuso com desmoplasia mínima.
- A marca histológica é a presença de células tumorais infiltrativas não coesas, geralmente na forma de anel de sinete contendo gotículas de mucina intracitoplasmática. 
 Carcinoma Medular:
- Associada a hipermetilação do promotor do gene BCRA1 (em 67% deles). 
- Infiltrado de linfócitos dentro desses tumores se relaciona a uma alta taxa de sobrevida e maior resposta a quimioterapia. 
- Se apresenta como um nódulo bem circunscrito com desmoplasia mínima. É caracterizado por: ninho sólido de aspecto sincicial (grandes células com núcleo pleomórfico e com nucléolo proeminente), figuras mitóticas frequentes, infiltrado linfoplasmocitário de moderado a intenso (dentro e ao redor do tumor) e borda abaulada (não infiltrativa). 
 Carcinoma Micropapilífero:
- Forma bolas ocas que flutuam dentro do fluido intracelular, formando estruturas que se parecem com uma papila real. 
- Padrão de crescimento independente de ancoragem. 
 Carcinoma mucinoso (coloide):
- É macio ou elástico e tem a consistência e o aspecto de uma gelatina pálida azul-acinzentada. 
- Bordas abauladas ou circunscritas.
- As células tumorais estão dispostas em ninho e em pequenas ilhas de células dentro de grandes lagos de mucina. 
 Carcinoma tubular:
- Apresentam túbulos bem formados e podem ser confundidos com lesões esclerosantes benignas.
- Pode apresentar padrão cribiforme.
- Focos apócrinos são atípicos e calcificações luminais podem estar presente nas luzes.
- Estão frequentemente associados com a atpia epitelial plana, hiperplasia lobular atípica, CLIS ou CDIS de baixo grau.
 Carcinoma papilifero:
- Produz papilas reais.
- Forma eixos de tecido fibrovascular recobertos por células tumorais. 
 Carcinoma apócrino:
- Suas células são semelhantes as células que recobrem as glândulas sudoríparas.
- Possuem um núcleo arredondado maior, com nucléolo proeminente e citoplasma eosinófilo abundante ocasionalmente glandular. 
 Carcinoma secretor:
- Se assemelha a mama durante a lactação ao formas espaços dilatados cheios de material eosinofilico. 
 Estadiamento:
- Depende do tipo biológico do tumor ( molecular/ histológico) e da extensão da doença no diagnóstico (estágio).