Agonistas e antagonistas adrenérgicos 2S2021

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Fármacos na Transmissão Adrenérgica:
Agonistas
FaMe Barbacena 
Ronaldo Martins Ferreira, D.Sc.
novembro 2021
NA
A
D
FE
Farmacologia da Transmissão Adrenérgica
Cocaína, crack
Catecolaminas
Atualmente, a lipólise está relacionado ao beta-3
 Catecolaminas: As aminas simpaticomiméticas que contêm o grupo 3,4-di-hidroxibenzeno (como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e dopamina) são denominadas catecolaminas. Esses compostos apresentam em comum as seguintes propriedades: 1. Alta potência. Os fármacos que são derivados catecol (com grupos -OH nas posições 3 e 4 do anel benzênico) mostram a maior potência na ativação direta dos receptores alfa e beta. 2. lnativação rápida. As catecolaminas não só são biotransformadas pela COMT pós-sinapticamente e pela MAO intraneuronal, mas também são biotransformadas em outros tecidos. Por exemplo, a COMT está na parede intestinal, e a MAO, no fígado e na parede intestinal. Assim, as catecolaminas têm um curto período de ação quando administradas parenteralmente e são ineficazes quando administradas por via oral, pois são inativadas. 
3. Escassa penetração no SNC. As catecolaminas são polares e, por isso, não penetram facilmente no SNC. Apesar disso, a maioria desses fármacos tem alguns efeitos clínicos (ansiedade, tremores e cefaleias) que são atribuídos à ação sobre o SNC. 
Alfa: noradrenalina > adrenalina > isoprenalina
Beta: isoprenalina > adrenalina > noradrenalina
		Alfa 1	Alfa 2	Beta 1	Beta 2
	Potencia dos agonistas	NA≥A>>ISO	A>NA>>ISO	ISO>NA>A	ISO>A>NA
	Agonistas seletivos	Fenilefrina
Metoxamina	Clonidina
Clembuterol	Dobutamina
Xamoterol	Salbutamol
Terbutalina
Salmeterol
Formoterol
	Antagonistas seletivos	Prazosina
Doxazosina	Ioimbina
Idazoxano	Atenolol
Metoprolol	Butoxamina
Estrutura química das catecolaminas e afinidade
por receptores alfa e beta.
Noradrenalina 
Adrenalina 
Efeito das catecolaminas sobre a pressão arterial, freqüência cardíaca e resistência periférica
Controle da liberação de noradrenalina por retroalimentação.
As varicosidades e a liberação de NA
Diagnóstico de feocromocitoma
As principais vias do metabolismo da noradrenalina
AR: aldeido redutase; ADH: aldeido desidrogenase; MAO: monoaminoixidase; COMT: catecol-metil transferase; VMA: ácido vanililmandélico; NM: normetanefrina; DHMA: ácido diidroximandélico; MHPEG; metoxi hidroxifenilglicol.
Fármacos que agem sobre a transmissão adrenérgica
Através deste mecanismo de ação, existem fármacos que são utilizados no tratamento de:
- Doenças cardiovasculares
- Doenças respiratórias
- Doenças psiquiátricas
Os principais alvos farmacológicos são:
- Receptores adrenérgicos
- Transportadores de monoaminas
- Enzimas que metabolizam catecolaminas
Existem diversos tipos de transportadores de monoaminas: 
Transportador de dopamina.
Transportador de norepinefrina.
Transportador de serotonina.
Estes 3 tipos de transportadores são relacionados, e cada um consiste numa estrutura de 12 hélices transmembranares. 
Ação de drogas
Muitas drogas, como os antidepressivos e os psicoativos afetam os transportadores de monoaminas. 
Os modernos antidepressivos trabalham tipicamente através do aumento da neurotransmissão serotonérgica, noradrenérgica e dopaminérgica, através da ligação aos respectivos transportadores, e assim inibindo a recaptação do neurotransmissor e aumentando os níveis ativos na sinapse. Exemplos incluem a fluoxetina, um inibidor seletivo de recaptação de serotonina; reboxetina, um inibidor da recaptação da norepinefrina, e a bupropiona, que inibe os transportadores de norepinefrina e dopamina. 
Agonistas de receptores adrenérgicos
Os efeitos desta classe de fármacos está diretamente ligada a sua afinidade, eficácia e seletividade aos diferentes receptores.
De modo geral, os agonistas beta-adrenérgicos são úteis como broncodilatadores, enquanto que os antagonistas beta e alfa são usados principalmente em indicações cardiovasculares (cardiodepressivos e vasodilatadores) 
Agonistas de receptores adrenérgicos
Agonistas de receptores adrenérgicos
O metilfenidato tem propriedades estimulantes do SNC similares às da anfetamina e também pode levar ao abuso, embora seu potencial de viciar seja controverso. Ele é um fármaco incluído na Lista A3, lista das substâncias psicotrópicas (sujeitas à Notificação de Receita "A"). Atualmente, o metilfenidato é um dos fármacos mais prescritos para crianças. Estima-se que 4 a 6 milhões de crianças tomam metilfenidato diariamente nos Estados Unidos contra o DHDA. O isômero farmacologicamente ativo, dexmetilfenidato, também está aprovado nos EUA para o tratamento do DHDA. 
Mecanismo de ação. Crianças com DHDA podem produzir fracos sinais de dopamina, sugerindo que atividades geralmente interessantes oferecem pouca gratificação a essas crianças. O metilfenidato é um inibidor do transporte de dopamina e pode atuar por meio do aumento de dopamina no espaço sináptico. (Nota: o metilfenidato pode ter menor potencial para abuso do que a cocaína, porque ele entra no cérebro mais lentamente do que a cocaína e, assim, não eleva os níveis de dopamina tão rapidamente.) 
Distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção
Agonistas de receptores adrenérgicos
Com base na tabela acima, discuta:
Qual o medicamento recomendado para o tratamento da asma?
Qual o medicamento de escolha para o tratamento da insuficiência cardíaca?
Qual o medicamento de escolha como descongestionante nasal?
Fármacos na 
Transmissão Adrenérgica - antagonistas
RESUMO 
Os antagonistas adrenérgicos (também denominados bloqueadores adrenérgicos ou simpaticolíticos) ligam-se aos adrenorreceptores, mas não iniciam os usuais efeitos intracelulares mediados pelos receptores. Esses fármacos ligam-se reversível ou irreversivelmente ao receptor, evitando, assim, sua ativação pelas catecolaminas endógenas. 
Como os agonistas, os antagonistas adrenérgicos são classificados de acordo com suas afinidades relativas para os receptores α ou β no sistema nervoso periférico. Estes fármacos interferem com as funções do sistema nervoso simpático. Numerosos antagonistas adrenérgicos têm papeis importantes na clínica, primariamente para tratar doenças associadas com o sistema cardiovascular. Os fármacos bloqueadores adrenérgicos discutidos neste capítulo estão resumidos na Figura 7.1. 
 BLOQUEADORES α-ADRENÉRGICOS 
Fármacos que bloqueiam os adrenorreceptores alfa afetam profundamente a pressão arterial. Como o controle simpático normal dos vasos ocorre em grande parte por ações agonistas nos receptores alfa-adrenérgicos, o bloqueio desses receptores reduz o tônus simpático dos vasos sanguíneos, resultando em menor resistência vascular periférica. Isso induz a taquicardia reflexa resultante da redução da pressão arterial. A intensidade da resposta depende do tônus simpático do indivíduo quando o fármaco é administrado. 
Os efeitos são mais intensos no indivíduo em estação e menos naqueles que estão deitados. Pacientes hipovolêmicos também tem respostas mais acentuadas. (Nota: os receptores β incluindo os adrenorreceptores β1 cardíacos, não são afetados pelo bloqueio alfa) Os bloqueadores alfa-adrenérgicos, fenoxibenzamina e fentolamina, têm aplicações clínicas limitadas.
Fenoxibenzamina 
A fenoxibenzamina é um fármaco não seletivo que se liga covalentemente aos receptores α1 e α2 (Figura 7.2). O bloqueio é irreversível e não competitivo, e o único mecanismo que o organismo pode usar para superar o bloqueio é sintetizar novos adrenorreceptores, que exige um dia ou mais. Por isso, as ações da fenoxibenzamina duram cerca de 24 horas após uma administração única. Depois que o fármaco é injetado, há um atraso de poucas horas até o bloqueio alfa se estabelecer
AÇÕES 
Efeitos cardiovasculares. Bloqueando os receptores α, a fenoxibenzamina impede a vasoconstrição dos vasos sanguíneos periféricos pelas catecolaminas endógenas. A redução da resistência periférica provoca taquicardia reflexa. Além disso, o bloqueio dos receptores inibitóriosα2 pré-sinápticos no coração pode contribuir para o aumento do débito cardíaco. (Nota: esses receptores, quando bloqueados, permitem a liberação de maior quantidade de norepinefrina, a qual estimula os receptores β1 no coração, aumentando o débito cardíaco.) Assim, o fármaco não consegue manter a pressão arterial baixa na hipertensão, e seu uso para esse objetivo foi interrompido. 
 
b. Reversão da epinefrina. Todos os bloqueadores α-adrenérgicos revertem as ações α-agonistas da epinefrina. Por exemplo, a ação vasoconstritora da epinefrina é interrompida, mas a vasodilatação dos outros leitos vasculares causada por estimulação dos adrenorreceptores β não é bloqueada. Por isso, na presença de fenoxibenzamina, a pressão arterial sistêmica diminui em resposta à epinefrina (Figura 7.3). (Nota: as ações da norepinefrina não são revertidas, mas diminuídas, pois a norepinefrina quase não tem ação β -agonista na musculatura lisa dos vasos.) A fenoxibenzamina não tem efeito nas ações do isoproterenol, que é um β-agonista puro (ver Figura 7.3). 
Usos terapêuticos.
 A fenoxibenzamina é usada no tratamento do feocromocitoma - um tumor de células derivadas da suprarrenal secretora de catecolamina. Antes da remoção cirúrgica do tumor, os pacientes são tratados com fenoxibenzamina, para evitar a crise hipertensiva que pode resultar da manipulação do tecido. Esse fármaco também é útil no tratamento crônico desse tumor, particularmente quando as células secretoras de catecolaminas são difusas e, por isso, inoperáveis. A fenoxibenzamina, algumas vezes, é eficaz no tratamento da doença de Raynaud, na geladura ou ulcerações causadas por frio intenso e na acrocianose. A hiper-reflexia autônoma, que predispõe pacientes paraplégicos a ataques, pode ser tratada com fenoxibenzamina. 
Efeitos adversos.
A fenoxibenzamina pode causar hipotensão postural, congestão nasal, náuseas e êmese. Ela pode inibir a ejaculação. Ela também pode causar taquicardia reflexa, mediada pelo reflexo barorreceptor. A fenoxibenzamina é contraindicada em pacientes com perfusão coronariana diminuída. 
 Fentolamina 
Em contraste com a fenoxibenzamina, a fentolamina produz um bloqueio competitivo dos receptores α1 e α2. Este efeito dura cerca de 4 horas com uma administração única. Como a fenoxibenzamina, a fentolamina provoca hipotensão postural e reversão da epinefrina. A estimulação cardíaca reflexa e a taquicardia induzidas por fentolamina são mediadas pelo reflexo barorreceptor e pelo bloqueio dos receptores α2 dos nervos simpáticos cardíacos. A fentolamina também pode causar arritmias e dor anginosa, sendo contraindicada em pacientes com perfusão coronariana diminuída.
 A fentolamina é usada no tratamento de curta duração do feocromocitoma. Ela é usada também localmente para prevenir a necrose dermal devida ao vazamento de norepinefrina, bem como é usada para tratar a crise hipertensiva devido à retirada abrupta de clonidina e da ingestão de alimentos contendo tiramina por pacientes sob tratamento com inibidores da MAO. A fentolamina hoje raramente é usada no tratamento da impotência (pode ser injetada nas cavernas penianas para dilatar as artérias do pênis).
Antagonistas de receptores adrenérgicos
A maioria dos antagonistas de receptores adrenérgicos é seletiva para os receptores alfa ou beta, em muitos casos seletivos também para seus subtipos.
Antagonistas alfa não-seletivos – fenoxibenzamina, fentolamina.
Antagonistas alfa1 seletivos – prazosina, doxazosina.
Antagonistas alfa2 seletivos – ioimbina.
Antagonistas alfa:
Prazosina, terazosina, doxazosina, tansulosina e alfuzosina 
Prazosina, terazosina, doxazosina e tansulosina são bloqueadores competitivos seletivos do receptor alfa 1. Em contraste com a fenoxibenzamina e a fentolamina, os três primeiros fármacos são úteis no tratamento da hipertensão. A tansulosina e a alfuzosina são indicadas no tratamento da hipertrofia prostática benigna (também denominada hiperplasia prostática benigna, ou HPB). A biotransformação leva a produtos inativos que são excretados na urina, exceto os da doxazosina, que aparecem nas fezes. Dentre esses fármacos, a doxazosina é o de ação mais longa. 
Efeitos cardiovasculares. Todos esses fármacos diminuem a resistência vascular periférica e a pressão arterial, causando relaxamento dos músculos lisos arteriais e venosos. A tansulosina tem o menor efeito na pressão arterial. Ao contrário da fenoxibenzamina e da fentolamina, esses fármacos causam alterações mínimas no débito cardíaco, no fluxo sanguíneo renal e na velocidade de filtração glomerular
Usos terapêuticos. 
Indivíduos com pressão arterial elevada tratados com um desses fármacos não se tornam tolerantes à sua ação.
Contudo, a primeira dose desses fármacos produz um efeito hipotensor ortostático (Figura 7.4) exagerado que pode resultar em síncope (desmaio). Essa ação, denominada efeito "primeira dose", pode ser minimizada reduzindo-se a primeira dose para um terço ou um quarto da dose normal e administrando-a na hora de deitar. Estes fármacos melhoram o perfil lipídico e o metabolismo da glicose em pacientes hipertensos. 
A prazocina e outros são usados no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Por dilatarem artérias e veias, esses fármacos diminuem a pré-carga e a pós-carga, levando ao aumento do débito cardíaco e à redução da congestão pulmonar. Diferente dos β-bloqueadores, estes fármacos não revelaram prolongar a vida de pacientes com insuficiência cardíaca. 
Os antagonistas alfa, são usados como uma alternativa para a cirurgia em pacientes com HPB sintomática (Figura 7.5). O bloqueio dos receptores alfa diminui o tônus na musculatura lisa do colo da bexiga e da próstata e melhora o efluxo da urina. A tansulosina é inibidor dos receptores α1A (com alguma seletividade) encontrados no músculo liso da próstata. Essa seletividade é responsável pelos efeitos relativamente mínimos da tansulosina na pressão arterial e seu uso na HPB, mas raramente pode ocorrer tontura (ortostase). (Nota: a finasterida e dutasterida inibem a 5-α-redutase, impedindo a conversão de testosterona em di-hidrotestosterona. Estes fármacos estão aprovados para o tratamento da HPB por reduzirem o volume da próstata em certos pacientes).
Estes fármacos não afetam a função sexual masculina de modo tão acentuado quanto a fenoxibenzamina e a fentolamina. Entretanto, por bloquear os receptores α nos ductos ejaculatórios e impedir a contração do músculo liso, têm sido reladas inibição da ejaculação e ejaculação retrógrada. A tansulosina exige cautela quanto a "síndrome da íris flácida", uma condição na qual a íris ondula em resposta à cirurgia intraoperatória do olho. A Figura 7.6 resume alguns efeitos adversos observados com os bloqueadores α. 
Efeitos adversos. Os bloqueadores alfa1 podem causar tontura, falta de energia, congestão nasal, cefáleia, sonolência e hipotensão ortostática (embora em menor intensidade do que observado com fenoxibenzamina e fentolamina). Estes fármacos não desencadeiam taquicardia reflexa na mesma extensão que os bloqueadores α não seletivos. Ocorre um efeito anti-hipertensivo adicional quando a prazosina é administrada juntamente com um diurético ou um bloqueador β obrigando à redução da sua dose. Devido à tendência de reter sódio (Na+) e líquido, a prazosina frequentemente é usada com um diurético. 
Efeitos adversos da prazosina: hipotensão postural
A reação adversa mais comum é o fenômeno de primeira dose:
– caracteriza-se por marcada hipotensão postural que ocorre dentro de 30-90min após sua ingesta;
– Recomenda-se iniciar o tratamento à noite;
– Aumentar progressivamente a posologia.
Os receptores alfa 2 estão expressos nos neurônios pré-sinápticos adrenérgicos bloqueando a liberação de NA. Por outro lado, os receptores alfa 1 estão presentes nos vasos sanguíneos, causando vasoconstrição. Baseado nessas informações, discuta:
A utilização de um antagonista alfa não-seletivo vai produzir que efeitos sobre a pressão arterial e a freqüência cardíaca?
Efeitos adversosA ioimbina tem significantes efeitos colaterais. Um exemplo é o desencadear de reações de ansiedade. Existem evidências de que a substância pode ser perigosa quando tomada em quantidades excessivas. Doses mais elevadas de ioimbina tomada por via oral criam numerosos efeitos adversos como a aceleração do ritmo cardíaco, o aumento da pressão sanguínea, sobre-estimulação, insônia e ou estados de sono. Alguns efeitos em casos raros incluem ataques de pânico, alucinações, dores de cabeça e tonturas. Efeitos adversos mais sérios podem incluir convulsões e insuficiência renal. A ioimbina não deve ser consumida por pessoas que tenham doenças hepáticas, renais, circulatórias ou tenham distúrbios psicológicos. Isto pode também levar à precipitação de reações de pânico
A ioimbina é um fármaco antagonista seletivo dos receptores alfa-2 adrenérgicos. É utilizado como estimulante sexual, na impotência masculina, apesar de falta de comprovações científicas. Melhora a fluxo sanguíneo da região sexual dos homens.
Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos
As ações dos antagonistas beta-adrenérgicos são discretas nos indivíduos em repouso e tem como ação mais importante os efeitos sobre o sistema cardiovascular e sobre o músculo liso brônquico.
Um efeito importante é sua atividade anti-hipertensiva (ação somente em pacientes hipertensos) e ocorre devido:
- Redução do débito cardíaco
- Redução da liberação de renina pelas células JG
- Ação central, reduzindo a atividade simpática
Evolução temporal dos beta-bloqueadores
Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos
Uso clínico
Cardiovasculares
Angina de peito
Infarto do miocárdio
Arritmias
Insuficiência cardíaca
Hipertensão
Outros Usos
Glaucoma
Tireotoxicose
Ansiedade
Profilaxia da enxaqueca
Tremor essencial benigno (distúrbio familiar)
Bloqueadores beta
Não-seletivos
Propranolol
Alprenolol
Nadolol
Pindolol
Timolol
Sotalol
Beta 1 seletivos
Acebutol
Atenolol
Practolol
Metoprolol
Beta 2 seletivos
Butoxamina
Fármacos que afetam os neurônios noradrenérgicos
Fármacos que afetam a síntese de NA:
Alfa-metiltirosina – inibe a tirosina hidroxilase (usada no tratamento do feocromocitoma)
metildopa – derivado hidrazina (inibe a descarboxilase) da dopa usada no parkinsonismo
Clonidina
Essas droga reduze a atividade simpática mas não é antagonista – na verdade é um agonista que atuam no SNC reduzindo o tônus simpático por mecanismos diferentes.
Agonista alfa2
Inibidores do tônus simpático
(fármacos que afetam a síntese de NA)
Fármacos que afetam os neurônios noradrenérgicos
Fármacos que afetam o armazenamento da NA:
Reserpina – inibe o transporte da NA para o interior das vesículas sinápticas. Diminui a concentração de NA nos tecidos. Efeitos centrais, motivo pelo qual não é mais empregada. 
Inibidores do tonus simpático
(fármacos que afetam o armazenamento de NA)
Fármacos que afetam a liberação da NA:
Através do bloqueio direto da liberação (bloqueadores dos neurônios adrenérgicos)
2. Estimulando a liberação de NA na ausência de despolarização (simpatomiméticos de ação indireta)
3. Interagindo com os receptores pré-sinápticos que inibem ou aumentam a liberação 
(ex: agonistas alfa-2, ANGII, dopamina, prostaglandina).
4. Aumentam ou diminuindo os estoques disponíveis de NA (ex.reserpina, inibidores da MAO)
Inibidores do tonus simpático
(bloqueadores de neurônios adrenérgicos)
A guanetidina impede a liberação de 
NA das terminações nervosas
Mecanismo de ação da anfetamina
Simpatomiméticos de ação indireta
As anfetaminas são uma classe de drogas sintéticas que estimulam o sistema nervoso central, da qual podem ser obtidos compostos derivados, como a metanfetamina (speed) e a metilenodioximetanfetamina, também conhecida por MDMA ou Ecstasy, que são as anfetaminas mais consumidas de forma abusiva e ilegalmente.
Inibidores da monoamino oxidase (MAO)
Simpatomiméticos de ação indireta com efeitos centrais
Inibidores da recaptura da noradrenalina
A recaptura da NA (captura 1) representa um mecanismo importante no término da ação.
Fármacos que inibem esse transporte aumentam os efeitos da atividade simpática.
Antidepressivos tricíclicos (ex. desipramina, imipramina) 
Alvos farmacológicos da transmissão adrenérgica