Tema 04 Módulo 03

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SIMPATOMIMÉTICOS ENDÓGENOS
Adrenalina: A ação vascular principal da adrenalina é exercida sobre as artérias menores e esfíncteres capilares, embora veias e grandes artérias também respondam à droga. A adrenalina injetada diminui significativamente o fluxo sanguíneo cutâneo, a constrição de vasos pré-capilares e as vênulas pequenas. Adrenalina é um poderoso estimulante cardíaco; atua diretamente nos receptores β1 predominantes do miocárdio e das células do marca-passo e dos tecidos condutores.
O interesse recente se concentrou no papel dos receptores β1 e β2 no coração humano, especialmente na insuficiência cardíaca. A frequência cardíaca aumenta, e o ritmo muitas vezes é alterado.
As respostas diretas à adrenalina incluem aumento da força de contração, aumento da excitabilidade e aceleração da taxa de batimentos cardíacos.
Os efeitos sobre o músculo liso vascular são de grande importância fisiológica, enquanto aqueles no músculo liso do trato gastrointestinal são relativamente menores. O músculo liso do TGI é, em geral, relaxado pela adrenalina. Este efeito é devido à ativação de receptores α e β. No tônus intestinal, a frequência e amplitude das contrações espontâneas são reduzidos. O estômago geralmente é relaxado, e os esfíncteres pilóricos e ileocecal são contraídos.
A adrenalina tem uma poderosa ação broncodilatadora, mais evidente quando o músculo brônquico está contraído em decorrência da asma brônquica, por exemplo. Em tais situações, a adrenalina tem um efeito terapêutico marcante, como um antagonista fisiológico a substâncias que causam broncoconstrição.
· Devido à incapacidade deste composto bastante polar de entrar no CNS, a adrenalina em doses terapêuticas convencionais não é um poderoso estimulante. Embora a droga possa causar inquietação, apreensão, dor de cabeça e tremores em muitas pessoas, esses efeitos em parte podem ser secundários aos efeitos da adrenalina no sistema cardiovascular, musculoesquelético, ou seja, podem ser o resultado de manifestações somáticas de ansiedade.
Toxicidade, efeitos adversos e contraindicações: A adrenalina pode causar reações perturbadoras, como inquietação, dor de cabeça latejante, tremores e palpitações. Reações mais graves incluem hemorragia cerebral e arritmias cardíacas.
Angina pode ser induzida por adrenalina em pacientes com doença arterial coronariana. O uso de adrenalina geralmente é contraindicado em pacientes que estão recebendo antagonistas não seletivos do receptor β, uma vez que suas ações não colocadas em receptor vascular α1 podem levar à hipertensão grave e hemorragia cerebral.
Usos terapêuticos: Um grande uso é fornecer alívio rápido e emergencial de reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, para drogas e outros alérgenos. A adrenalina também é usada para prolongar a ação dos anestésicos locais, diminuindo o fluxo sanguíneo local. Seus efeitos cardíacos podem ser de uso na restauração do ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca devido a diversas origens.
Noradrenalina: A noradrenalina é um grande mediador químico liberado por neurônios pós-sinápticos. Difere apenas da adrenalina pela ausência da substituição de metila no grupo amino. A noradrenalina constitui 10-20% do teor de catecolaminas da adrenal humana e até 97% em alguns feocromocitomas (tumores de adrenal).
Usos terapêuticos: A pressões sistólicas, diastólicas e, geralmente, a pressão de pulso é aumentada com o uso de noradrenalina. A ativação do reflexo vagal compensatório retarda o coração, superando uma ação direta de aceleração cardíaca, e o volume de pós-carga é aumentado. A resistência vascular periférica aumenta na maioria dos leitos vasculares, e o fluxo sanguíneo renal é reduzido. Noradrenalina promove a constrição dos vasos mesentéricos e reduz o fluxo sanguíneo esplâncnico e hepático. O fluxo coronário geralmente é aumentado, devido à dilatação coronariana indiretamente induzida, e a pressão arterial acaba sendo elevada.
Ao contrário da adrenalina, pequenas doses de noradrenalina não causam vasodilatação ou hipotensão, uma vez que os vasos sanguíneos do músculo esquelético contraiam em vez de dilatar-se. A noradrenalina é usada como vasoconstritor para aumentar ou apoiar a pressão arterial sob certas condições de cuidados intensificados.
Dopamina: A dopamina é o precursor metabólico imediato da noradrenalina e da adrenalina; é um neurotransmissor central particularmente importante na regulação do movimento e possui importantes propriedades farmacológicas intrínsecas. Na periferia, é sintetizada em células epiteliais do túbulo proximal, onde exerce efeitos diuréticos e natriuréticos locais. A dopamina é um dos substratos da MAO e COMT e, portanto, é ineficiente quando administrada oralmente.
Usos terapêuticos: A dopamina é usada no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva grave, particularmente em pacientes com oligúria de baixa ou normal resistência vascular periférica. A droga também pode melhorar parâmetros fisiológicos no tratamento de choque cardiogênico e séptico. Embora a dopamina possa melhorar agudamente a função cardíaca e renal em pacientes gravemente doentes com doença cardíaca crônica ou insuficiência renal, há relativamente pouca evidência de apoio a longo prazo no resultado clínico.
AGONISTAS DOS RECEPTORES Β ADRENÉRGICOS: Agonistas dos receptores β adrenérgicos têm sido utilizados em muitos cenários clínicos, mas agora desempenham um papel importante apenas no tratamento da broncoconstrição em pacientes com asma (obstrução reversível das vias aéreas) ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
Os β agonistas podem ser usados para estimular a taxa e a força da contração cardíaca. O efeito cronotrópico é útil no tratamento emergencial de arritmias, bradicardias ou bloqueio cardíaco, enquanto o efeito ionotrópico é usado quando é desejável aumentar a contratilidade do miocárdio.
Isoproterenol: Isoproterenol é um potente agonista não seletivo de receptores β com baixa afinidade para α receptores.
Ações Farmacológicas: A infusão intravenosa de isoproterenol reduz a resistência vascular periférica, principalmente no músculo esquelético, mas também em leitos vasculares renais e mesentéricos. A pressão diastólica cai. A pressão arterial sistólica pode permanecer inalterada ou subir, embora a pressão arterial média tipicamente caia. A produção cardíaca é aumentada devido aos efeitos positivos inotrópicos e cronotrópicos da droga em face da diminuição da resistência vascular periférica. Os efeitos cardíacos do isoproterenol podem levar a palpitações, taquicardia sinusal e arritmias mais graves.
Isoproterenol relaxa quase todas as variedades de músculo liso quando o tônus está alto, mas esta ação é mais pronunciada em músculo brônquico e gastrointestinal. Previne ou alivia a broncoconstrição.
Dobutamina: A dobutamina se assemelha estruturalmente à dopamina, mas possui um substitutivo aromático volumoso no grupo amino. Os efeitos farmacológicos da dobutamina são decorrentes de interações diretas com receptores α e β; suas ações não parecem resultar da liberação de noradrenalina de terminações nervosas simpáticas, nem são exercidas por receptores dopaminérgicos.
Usos terapêuticos: A dobutamina é indicada para o tratamento a curto prazo da descompensação cardíaca, que pode ocorrer após cirurgia cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou infarto agudo do miocárdio. A dobutamina aumenta a produção cardíaca e o volume de ejeção em tais pacientes, geralmente sem aumento acentuado na frequência cardíaca. Alterações na pressão arterial ou resistência periférica usualmente são menores, embora alguns pacientes possam ter acentuado aumento na pressão arterial ou na frequência cardíaca.
AGONISTAS Β2 - SELETIVO DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS: Alguns dos principais efeitos adversos dos agonistas β no tratamento de asma ou DPOC são causados pela estimulação de receptores β1 no coração. Assim, foram desenvolvidas drogas com afinidade preferencial para receptores β2 em comparação com os receptores β1. No entanto, essa seletividadeé relativa, não absoluta, e se perde em altas concentrações dessas drogas. Além disso, até 40% dos receptores β no coração humano são receptores β2, que podem causar estimulação cardíaca.
Uma segunda estratégia que aumentou a utilidade de vários agonistas β2-seletivos no tratamento da asma e DPOC tem sido a modificação estrutural que resulta em menores taxas de metabolismo e maior biodisponibilidade oral (em comparação com catecolaminas).
O metaproterenol é um exemplo de agonistas β2-seletivos. É um fármaco resistente à COMT, e 40% é absorvido em forma ativa após administração oral. Metaproterenol é considerado um fármaco β2-seletivo, embora provavelmente seja menos seletivo que o albuterol ou terbutalina e, portanto, é mais propenso a causar estimulação cardíaca; como observado anteriormente, até 40% dos receptores β no coração humano são do subtipo β2; assim, mesmo β-agentes seletivos têm o potencial de causar estimulação cardíaca.
Outros fármacos que compõem essa classe são:
· Fenoterol
· Albuterol
· Terbutalina
· Levarbuterol
· Pirbuterol
AGONISTAS Α1 SELETIVOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS: Os principais efeitos clínicos de uma série de drogas simpatomiméticas ocorrem devido à ativação de receptores α adrenérgicos no músculo liso vascular. Como resultado, a resistência vascular é aumentada, e a pressão arterial é mantida ou elevada. Embora a utilidade clínica dessas drogas seja limitada, elas podem ser úteis no tratamento de alguns pacientes com hipotensão, incluindo hipotensão ortostática, ou choque. A fenilefrina e a metoxamina são vasoconstritores de ação direta e são ativadores seletivos de receptores α1.
Fenilefrina é um agonista α1-seletivo; ativa os receptores β apenas em concentrações elevadas. Os efeitos farmacológicos da fenilefrina são semelhantes aos da metoxamina. A droga causa vasoconstrição arterial marcada durante a infusão intravenosa. A fenilefrina também é usada como descongestionante nasal e como agente midriático em várias formulações nasais e oftálmicas.
AGONISTAS SELETIVOS Α2 DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Agonistas adrenérgicos α2-seletivos são usados principalmente para o tratamento da hipertensão sistêmica. Sua eficácia como agentes anti-hipertensivos é um tanto surpreendente, uma vez que muitos vasos sanguíneos contêm receptores adrenérgicos α2-sinápticos, que promovem a vasoconstrição. De fato, a clonidina, o prototípico agonista α2, foi inicialmente desenvolvida como um vasoconstritor descongestionante nasal. Sua capacidade de diminuir a pressão arterial resulta da ativação de receptores α2 nos centros de controle cardiovascular do SNC; tal ativação suprime o fluxo de atividade do sistema nervoso simpático do cérebro.
O principal uso terapêutico da clonidina está no tratamento da hipertensão arterial. A estimulação de receptores α2 no TGI pode aumentar a absorção de cloreto de sódio e fluidos, além de inibir a secreção de bicarbonato.
· Clonidina também é útil no tratamento e na preparação de sujeitos viciados para retirada de narcóticos, álcool e tabaco. Essa droga pode ajudar a amenizar parte da atividade nervosa simpática adversa associada à retirada desses agentes, bem como diminuir o desejo pela droga. Os benefícios a longo prazo da clonidina nesses ambientes e em distúrbios neuropsiquiátricos continuam a ser determinados.
OUTROS AGONISTAS SIMPATOMIMÉTICOS
Anfetaminas: As anfetaminas têm poderosas ações estimulantes do SNC, além das ações periféricas α e β comuns a drogas simpatomiméticas de ação indireta. Ao contrário da adrenalina, é eficaz após a administração oral, e seus efeitos duram várias horas.
No sistema cardiovascular, as anfetaminas administradas oralmente aumentam a pressão arterial sistólica e diastólica. A frequência cardíaca, muitas vezes, é reflexivamente lenta, e, com grandes doses, podem ocorrer arritmias cardíacas.
As anfetaminas são uma das mais potentes aminas simpatomiméticas em estimulantes do SNC. Estimulam o centro respiratório medular, diminuem o grau de depressão central causada por várias drogas e produzem outros sinais de estimulação do SNC. Acredita-se que esses efeitos sejam decorrentes da estimulação cortical e, possivelmente, da estimulação do sistema ativador reticular.
Toxicidade e efeitos adversos: Os efeitos tóxicos agudos da anfetamina geralmente são extensões de suas ações terapêuticas, e, como regra, resultam da superdosagem.
Os efeitos do SNC geralmente incluem inquietação, tontura, tremor, reflexos hiperativos, tensão, irritabilidade, fraqueza, insônia, febre e, às vezes, euforia. Confusão, agressividade, mudanças na libido, ansiedade, delírio, alucinações paranoicas, estados de pânico e tendências suicidas ou homicidas ocorrem, especialmente, em doentes mentais.
No entanto, esses efeitos psicóticos podem ser provocados em qualquer indivíduo se quantidades suficientes de anfetamina forem ingeridas por um período prolongado. Fadiga e depressão geralmente ocorrem após a estimulação central. Efeitos cardiovasculares são comuns e incluem dor de cabeça, frieza, palidez ou rubor, palpitação, arritmias cardíacas, dor anginal, hipertensão ou hipotensão e colapso circulatório.
· Os sintomas gastrointestinais incluem: boca seca, gosto metálico, anorexia, náusea, vômito, diarreia e cólicas abdominais. Envenenamento fatal geralmente termina em convulsões e coma, e hemorragias cerebrais são os principais achados patológicos.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS:Muitos tipos de drogas interferem na função do sistema nervoso simpático e, portanto, têm efeitos profundos na fisiologia de órgãos simpaticamente inervados. Várias dessas drogas são importantes na medicina clínica, particularmente para o tratamento de doenças cardiovasculares.
Antagonistas seletivos de β1 bloqueiam a maioria das ações da adrenalina e noradrenalina no coração, enquanto têm menos efeito sobre receptores β2 no músculo liso brônquico e nenhum efeito sobre as respostas mediadas por receptores α1 ou α2. O conhecimento detalhado do sistema nervoso autônomo e os locais de ação das drogas que atuam nos receptores adrenérgicos é essencial para a compreensão das propriedades farmacológicas e dos usos terapêuticos dessa importante classe de fármacos.
Antagonistas dos receptores α adrenérgicos: Os receptores α adrenérgicos medeiam ações importantes de catecolaminas endógenas. As respostas de relevância clínica incluem a contração no músculo arterial, venoso e visceral liso. Os receptores α2 estão envolvidos no aumento do tônus vagal, facilitando a agregação plaquetária, inibindo a liberação de noradrenalina e Ach das terminações nervosas, e regulando efeitos metabólicos. Estes efeitos incluem a supressão da secreção de insulina e a inibição da lipólise.
Os antagonistas dos receptores α têm um amplo espectro de especificidades farmacológicas e são quimicamente heterogêneos. Algumas dessas drogas têm afinidades diferentes para receptores α1 e α2.
Usos terapêuticos: A prazosina tem sido usada com sucesso no tratamento da hipertensão essencial. O interesse considerável também se concentrou na tendência desse fármaco de melhorar em vez de piorar os perfis lipídicos e o metabolismo de glicose-insulina em pacientes com hipertensão que estão em risco de doença aterosclerótica.
Na insuficiência cardíaca congestiva, os antagonistas de receptores α têm sido usados como outras drogas vasodilatadoras. Os efeitos a curto prazo da prazosina para esses pacientes são decorrentes da dilatação das artérias e veias, resultando em uma redução da pré-carga e pós-carga cardíaca e redução do congestionamento pulmonar. Tem pronunciada ação na reversão dos sinais adrenérgicos vasculares em pacientes com quadro de sobredosagem de anfetaminas e cocaína.
A hiperplasia prostática benigna produz obstrução uretral sintomática, que leva a fluxo fraco, frequência urinária e nocturia. Esses sintomas são devido a uma combinação de pressão mecânica na uretra em razão do aumento da massa muscular lisa e do receptor α1, mediando um crescimento no tônus muscular liso na próstata e bexiga, sendo esses sintomase sinais revertidos e controlados pelo uso da prazosina.
Antagonistas seletivos-α2 dos receptores adrenérgicos: Os receptores α2 têm um papel importante na regulação da atividade do sistema nervoso simpático, tanto periférica quanto centralmente. Como mencionado, a ativação dos receptores α2 pré-sinápticos inibem a liberação de noradrenalina e outros transmissores periféricos de terminações nervosas simpáticos.
O bloqueio dos receptores α2 com antagonistas seletivos, como a ioimbina, podem aumentar o fluxo simpático e potencializar a liberação de noradrenalina a partir de terminações nervosas, levando à ativação de receptores α1 e β1 no coração e na vasculatura periférica, com consequente aumento da pressão arterial.
Usos terapêuticos: A fenoxibenzamina é utilizada no tratamento do feocromocitoma. Feocromocitomas são tumores da medula adrenal, onde o resultado habitual é a hipertensão, que pode ser episódica e grave. A grande maioria dos feocromocitomas são tratados cirurgicamente; no entanto, fenoxibenzamina é usado com frequência na preparação do paciente para a cirurgia. A droga controla episódios de hipertensão grave e minimiza outros efeitos adversos das catecolaminas, como contração do volume plasmático e lesão do miocárdio.
Antagonistas dos receptores β adrenégicos: Antagonistas competitivos de receptores β adrenérgicos, ou β bloqueadores, têm recebido enorme atenção clínica devido à sua eficácia no tratamento da hipertensão arterial, doença isquêmica do coração, insuficiência cardíaca congestiva e certas arritmias.
De forma geral, o propranolol é um antagonista não seletivo competitivo dos receptores β adrenérgicos e continua sendo o protótipo com o qual outros antagonistas β são comparados.
Antagonistas β podem ser diferenciados pelas seguintes propriedades:
· Afinidade relativa para receptores β1 e β2;
· Atividade simpática intrínseca;
· Bloqueio dos receptores α;
· Diferenças na solubilidade lipídica;
· Capacidade de induzir vasodilatação;
· Parâmetros farmacocinéticos.
Algumas dessas características distintas têm significância clínica e ajudam a orientar a escolha adequada de um antagonista do receptor β para um paciente individual.
O propranolol tem afinidade igual para receptores β1 e β2 adrenérgicos; assim, é um antagonista não seletivo β adrenérgico. Agentes como metoprolol, atenolol, acebutolol, bisoprolol e esmolol têm alguma afinidade maior para β1 do que para receptores β2; estes são exemplos de antagonistas β1-seletivos, embora a seletividade não seja absoluta. O propranolol é um antagonista puro, e não tem capacidade de ativar receptores β.
Vários bloqueadores β (por exemplo, pindolol e acebutolol) ativam receptores β parcialmente na ausência de catecolaminas; no entanto, as atividades intrínsecas dessas drogas são menores do que a de um agonista completo, como o isoproterenol. Dizem que esses agonistas parciais têm uma atividade intrínseca.
A atividade simpática substancial seria contraproducente à resposta desejada por um antagonista β; no entanto, uma ligeira atividade residual pode, por exemplo, prevenir bradicardia profunda ou inotrópica negativa em um coração em repouso. A vantagem clínica potencial desta propriedade, no entanto, não é clara e pode ser desvantajosa no contexto de prevenção secundária do infarto do miocárdio.
Além disso, outros antagonistas do receptor β têm a propriedade do agonismo (agonista) inverso. Estas drogas podem diminuir a atividade basal do receptor β, deslocando o equilíbrio de receptores espontaneamente ativos para o estado inativo.
Vários antagonistas do receptor β também têm atividade anestésica local ou estabilizadora de membrana, semelhante à lidocaína, que é independente do bloqueio β. Tais drogas incluem:
· Propanolol 
· Acebutolol
· Carvedilol
Usos terapêuticos: Os principais efeitos terapêuticos dos antagonistas do receptor β estão no sistema cardiovascular. É importante distinguir esses efeitos em indivíduos normais daqueles em indivíduos com doença cardiovascular, como hipertensão ou isquemia miocárdica. Como as catecolaminas têm ações cronotrópicas positivas e inotrópicas, os antagonistas do receptor β retardam a frequência cardíaca e diminuem a contratilidade do miocárdio.
Quando a estimulação tônica dos receptores β é baixa, este efeito é mediado modestamente. No entanto, quando o sistema nervoso simpático é ativado, como durante o exercício ou estresse, os antagonistas do receptor β atenuam o aumento esperado na frequência cardíaca.
A administração de curto prazo dos antagonistas β, como propranolol, diminui o problema cardíaco. A resistência periférica aumenta proporcionalmente para manter a pressão arterial como resultado do bloqueio de receptores vasculares β2 e reflexos compensatórios, como o aumento da atividade do sistema nervoso simpático, levando à ativação de receptores α vasculares. No entanto, com o uso a longo prazo de antagonistas β, a resistência periférica total retorna aos valores iniciais ou diminui em pacientes com hipertensão. Com antagonistas β, que também são antagonistas do receptor α1, a produção cardíaca é mantida com maior queda na resistência periférica. São Exemplos: 
· Labetalol
· Carvediol
· Bucindolol
Antagonistas β não seletivos, tais como propranolol, agem na musculatura lisa dos brônquios. Isso geralmente tem pouco efeito sobre a função pulmonar em indivíduos normais. No entanto, em pacientes com DPOC, esse bloqueio pode levar à broncoconstrição e risco de morte.
Embora antagonistas β1-seletivos ou antagonistas com atividade simpatomimética intrínseca sejam menos propensas do que propranolol para aumentar a resistência das vias aéreas em pacientes com asma, essas drogas devem ser usadas apenas com grande cautela.
Verificando o Aprendizado
1. A redução da pressão arterial pode ser alcançada com a utilização de fármacos que diminuem a resistência vascular periférica através de mecanismos distintos e envolvendo o sistema nervoso autonômico.
Exemplos desses fármacos são o propranolol, prazosina e clonidina, que apresentam os seguintes mecanismos de ação, respectivamente:
R: Bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos, bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos e agonismo dos receptores alfa2-adrenérgicos.
· O conhecimento das ações farmacodinâmicas das drogas adrenérgicas traz informações importantes para entendermos a forma que cada fármaco age. O propranolol é uma droga com ação antagonista não seletiva dos receptores beta, enquanto a prazosina age como uma antagonista dos receptores alfa, e, finalmente, a clonidina é um fármaco agonista alfa-2 adrenérgico.
2. A adrenalina contida num tubo de solução anestésica a 1:100.000 (18μg/tubo), quando injetada localmente, na mucosa bucal e fora dos vasos sanguíneos, causará:
R: Constrição dos vasos da mucosa oral localmente.
· A adrenalina age nos receptores alfa dos vasos sanguíneos e promove a vasoconstrição. Quando administrada localmente em associação com anestésicos locais, aumenta o tempo de ação dos anestésicos pela redução da absorção local dos mesmos.