Alterações Não neoplásicas

Prévia do material em texto

Alterações do Crescimento celular: 
Alterações não neoplásicas 
1. Introdução 
As alterações de crescimento celular geralmente estão relacionadas com alguma adaptação que as 
células precisam fazer para se manterem vivas no organismo. Isso pode ser estimulado, por exemplo, 
alterações fisiológicas, como uma gestação, mas também pode ser causado por outras situações, como 
condições patológicas, mudanças do ambiente e um novo estado metabólico. 
Estágios da resposta celular: 
Considerando os estágios da resposta celular, vamos pegar o 
exemplo de uma célula normal, em homeostasia, submetida a 
estresse fisiológico, ou algum outro tipo de estimulo por 
aumento ou diminuição de demanda, ou ainda por estímulos 
patológicos. Essa célula pode fazer uma alteração do tipo 
lesão celular, ou uma alteração adaptativa. No caso das 
lesões, quando o estimulo é intenso e progressivo, são 
desenvolvidas lesões irreversíveis, que culminam em morte 
celular, seja por apoptose ou necrose. Se esse estimulo for 
leve e transitório, essas lesões tendem a ser reversíveis, que 
são denominadas regenerações, onde vai ser evidenciado um 
acumulo de substancias dentro da célula. Essa célula faz um 
retorno na sua homeostasia, uma vez que há o fim ou cessa esse estimulo que iniciou a lesão celular. 
Por outro lado, a célula pode desencadear alterações fisiológicas e estruturais para se adaptar a essa 
nova demanda, condição fisiológica, essas adaptações são consideradas distúrbios de crescimento. 
Esses distúrbios podem aumentar o numero de células, estimulando a mitose e proliferação, pode 
ainda fazer redução do número de células, ou ainda fazer apenas o aumento de organelas e proteínas 
intracelulares. 
Tempo de proliferação das células animais 
O tipo de adaptação que a célula vai sofrer depende de vários fatores, dentre eles, a categoria 
proliferativa dessa célula, e também o nível de diferenciação e maturidade celular. Com relação ao 
tempo de proliferação em células animais, existem três categoriais: 
• Células lábeis: Dividem-se continuamente. 
o Exemplo: embrionárias, epitélio do intestino delgado (se renovam a cada 3 dias), 
folículos capilares, medula óssea, e camada basal da epiderme. 
• Células estáveis: não se dividem continuamente, mas podem retomar o ciclo celular após 
algum estimulo. 
o Exemplo: Hepatócitos, fibroblastos da pele, células renais, músculo liso, pâncreas, 
ovário, pulmão, endotélio, adrenal e osso. 
• Células permanentes: não possuem capacidade reprodutiva, ou seja, estão em um estágio do 
ciclo denominado G0, que é a saída do ciclo celular. E essas células estão no seu nível mais 
diferenciado, em outras palavras, no nível final de maturação. 
o Exemplo: Neurônios, musculo esquelético e cardíaco. 
As 4 fases do ciclo celular 
As adaptações podem envolver um aumento da proliferação celular, ou ainda, 
uma retomada do ciclo celular considerando as células estáveis. O ciclo 
celular é dividido em 2 grandes momentos, a interfase, representado pela cor 
laranja na imagem, onde é dividida em 3 estágios, o G1, S (momento de 
duplicação do genoma da célula mãe), e a G2 (logo antes da divisão celular 
chamada de mitose). Ao final da mitose tem-se 2 células idênticas, sendo uma 
a célula mãe, e a outra a célula filha. 
É importante lembrar que na fase G1, a célula pode sair do ciclo celular e se 
tornar uma célula estável, considerando sua entrada e saída em G0, não fazendo todo o movimento 
para ter uma duplicação celular. 
2. Adaptações celulares 
As adaptações celulares envolvem uma série de mecanismos complexos, que tem como objetivo 
principal manter aquela população de células dentro de limites fisiológicos. Essas adaptações são 
consideradas alterações reversíveis, que alteram desde o tamanho da célula (seu volume), até o 
número, fenótipo, taxa de atividade metabólica e funções. 
O estimulo para que a célula se adapte pode vir de origem: 
• Fisiológica: como modificação na dosagem de hormônios e mediadores químicos endógenos; 
• Patológicas: estresse ou agressão mecânica. 
Os principais tipos de adaptações são: 
• Hipertrofia; 
• Hiperplasia; 
• Hipotrofia/ Hipoplasia (atrofia); 
• Metaplasia. 
◊ Hipertrofia: 
É caracterizada pelo aumento no tamanho e 
volume das células que resulta em aumento do 
tamanho do órgão. É importante salientar que não 
existe o estimulo para a formação de novas células, 
nem de proliferação ou mitose celular. As 
principais causas podem ser de origem fisiológica, 
como estímulo hormonal, mas geralmente está 
relacionado com uma maior demanda funcional 
daquele grupo de células, ou sea, uma sobrecarga 
funcional. 
O mecanismo envolvido nesse aumento de volume celular está relacionado com uma maior produção de 
proteínas estruturais, e também o aumento no numero de organelas naquela célula. Mas para que isso 
acontece, é importante que aquele tecido e aquelas células recebem oxigênio, em uma proporção e 
concentração adequada, uma vez que as células precisam manter seu metabolismo, e 
consequentemente isso envolve o aumento do numero de mitocôndrias, maior produção de ATP. Se 
houver limitações de vascularização, lesões mitocondriais, ou alterações na biossíntese de proteínas, 
pode limitar o processo de hipertrofia. 
Então, por exemplo, as células precisam ter todo o sistema enzimático e de organelas funcionando de 
maneira íntegra, além disso, precisam de inervação, ou seja, só conseguem fazer hipertrofia se essa 
inervação estiver íntegra. 
 O aumento do estimulo para hipertrofia pode causar algumas lesões, dentre elas, as lesões 
degenerativas, onde haverá o acumulo de substancias intracelular. 
→ Hipertrofia do miocárdio: 
Um exemplo comum é a hipertrofia do miocárdio, que se trata 
uma hipertrofia de origem patológica associada a alguma 
sobrecarga do coração, geralmente por obstáculo ao fluxo 
sanguíneo, como na hipertensão arterial ou na estenose valva. 
Macroscopicamente é evidenciado um aumento nas paredes do 
ventrículo. Microscopicamente evidencia-se um aumento no 
tamanho e volume das células contrateis, ou seja, a morfologia 
dela em si não se altera, mas o volume citoplasmático está 
alterado. No corte transversal, observa-se o diâmetro da célula 
aumentado também. No caso da hipertrofia cauda pela 
hipertensão arterial crônica, geralmente, com o passar do 
tempo, as células vão atingindo um limite máximo de volume e sobrecarga funcional, e elas não 
conseguirão compensar essa sobrecarga contrátil exigida na hipertensão. Portanto, elas têm uma 
tendencia a serem conduzidas a alterações degenerativas, que podem culminar na falência do 
miocárdio. 
→ Tipos de hipertrofia 
cardíaca: 
Hipertrofia fisiológica: 
• Pode ser causada por 
exercício físico crônico ou 
durante a gestação; 
• É denominada hipertrofia 
excêntrica, pois há um 
aumento uniforme na 
parede do ventrículo, e 
também um aumento da 
dimensão na câmara 
ventricular. Isso se deve 
principalmente no 
comprimento do miócito, que receberá mais sarcômeros na periferia, e também é evidenciado 
um pouco de aumento no seu volume celular; 
• Não há presença de fibrose ou disfunção cardíaca. 
Hipertrofia patológica: 
• Pode ser causada devido a uma hipertensão crônica ou estenose valvar; 
• Tem aumento do comprimento e diâmetro celular, com muita evidencia do aumento do 
diâmetro da célula; 
• É possível observar a presença de fibrose, e talvez, uma disfunção cardíaca; 
• É denominada hipertrofia concêntrica. A parede ventricular aumenta, e reduz o volume da 
câmara cardíaca; 
• A condição de adaptação pode culminar a uma dilatação cardíaca. 
Dilatação cardíaca: 
• Tem presença de mais complicações, com disfunções cardíacas, morte de miócitos, e fibrose. 
 
→ Mecanismos de hipertrofia do miocárdio por hipertensão crônica 
Na imagem, tem três fatores que vão estar 
relacionados com a hipertrofia do miocárdio por 
hipertensãocrônica. O primeiro fator importante, 
são sensores que tem na célula cardíaca, que vão 
identificar o estiramento mecânico causada pela 
maior demanda ou carga de trabalho. O segundo 
fator é a influência e ação de agentes vasoativos, 
como por exemplo, a angiotensina II, e agonistas α-
adrenérgicos. E o terceiro fator, são os fatores de 
crescimento, que podem ser, por exemplo, o TGF-b e 
o IGF-1. É importante lembrar que os sensores 
podem também conduzir uma maior produção de 
agentes vasoativos e de fatores de crescimento. 
Independente dessa relação, os três mecanismos vão induzir sinais intracelulares, conduzindo uma 
serie de modificações e comunicação dentro da célula, que vai culminar na transcrição de 
determinadas proteínas. Para que haja a transcrição, deve-se aumentar a produção de fatores de 
transcrição, então alguns desses fatores são GATA4, NFAT, MEF3, etc, que atuam no DNA, que vai 
induzir a produção e proteínas. 
Essas proteínas podem ter várias funções, mas já foi evidenciado a produção de proteínas fetais (α-
actina cardíaca), aumento em proteínas contrateis, e também em fatores de crescimento. Essa célula 
aumenta a produção dessas proteínas para que haja uma compensação, tentando aumentar esse 
desempenho mecânico. 
→ Hipertrofia seletiva do Retículo endoplasmático agranular ou liso (REA): 
É uma alteração adaptativa, observada principalmente nos hepatócitos, que são células associadas ao 
processo de desintoxicação, e possuem enzimas denominadas citocromo P-450. Essa hipertrofia 
geralmente é causada por uso de barbitúricos, ou também ao uso de álcool, que aumenta a demanda 
dessas células, e esse reticulo endoplasmático se torna maior. 
◊ Hiperplasia 
É caracterizada pelo aumento do numero de células, resultando no aumento de tamanho e volume do 
tecido/órgão. Essa hiperplasia só vai acontecer se as células daquele tecido forem capazes de fazer 
mitose, portanto, essas células precisam ser lábeis ou estáveis. É muito comum observar o processo de 
hiperplasia de forma concomitante com a hipertrofia. 
As principais causas podem ser de origem; 
• Fisiológicas: Relacionadas a alterações hormonais, como por exemplo, o aumento da mama 
durante a puberdade ou durante a lactação. Ou por respostas compensatórias, como por 
exemplo, após uma nefrectomia, o rim que ficou aumenta de tamanho devido um processo de 
hiperplasia associado a hipertrofia. 
• Patológicas: Pode estar relacionada a excesso de hormônios, como por exemplo, excesso de 
hormônios da hipófise, ou um excesso de fatores de crescimento, ou ainda devido a resposta a 
infecções virais. 
Os mecanismos envolvidos nesse processo estão relacionados com o ciclo celular. Então, a célula terá 
um estímulo, para que haja proliferação dessas células maduras, ou ainda, um estímulo para retomar 
a proliferação de células troncos teciduais. 
É importante também fazer uma diferenciação, pois existem alguns critérios para diferenciar uma 
lesão hiperplásica de uma lesão neoplásicas, mas existe também um limiar muito delicado entre 
ambos. A hiperplasia pode ser um terreno muito fértil para lesões pré neoplásicas. 
→ Hiperplasia fisiológica: 
Glândula mamária na puberdade e gravidez: 
Dentre as hiperplasias fisiológicas, tem a da glândula mamaria durante a 
puberdade e gravidez. Então, pensando na lactação, a imagem mostra uma 
comparação esquemática entre uma mama de uma jovem adulta e de uma 
lactante. Durante a lactação, observa-se que a glândula mamaria aumentasse 
numero de ductos e células glandulares, para que haja a produção de leite; 
microscopicamente, esse aumento nas glândulas é bastante 
evidente. 
Fibras musculares do útero durante a gravidez: 
Outra hiperplasia observada durante a gravidez é a das fibras musculares do útero, 
então as fibras vão sofrer tanto hiperplasia como a hipertrofia, de forma concomitante, 
e isso fica evidente no tamanho do útero. 
 
→ Hiperplasia fisiológica compensatória: 
É interessante voltar ao mundo da mitologia grega, onde é 
descrito o mito de Prometeu, que é o deus do-criador da raça 
humana, e que para agradar a sua criação, roubou o fogo 
divino. Como punição, Zeus, deus do trovão, decretou que 
Prometeu ficasse acorrentado durante 30.000 anos, e uma 
águia bicaria seu fígado todos os dias. Apesar dessa agressão 
diária, o fígado de Prometeu se regenerava constantemente. 
Então, isso são evidências de histórias mitológicas, mas que 
hoje sabemos que a hepatectomia parcial de até 60% do 
tamanho ou volume do órgão, seja para transplante ou 
ressecção de tumor, é possível e o fígado tem capacidade de 
retomar suas funções e duplicar de tamanho em até um mês. 
Apesar do fígado conseguir se regenerar, aumentar o seu volume de parênquima, não há uma 
reestruturação dos lobos, então a massa aumenta, mas o lobo não se regenera. 
→ Hiperplasia endometrial: 
• Fisiológica mensal: É considerada fisiológica, onde tem o aumento do endométrio, uma 
hiperplasia, devido as mudanças hormonais, com a atuação da progesterona, que aumenta a 
camada endometrial. 
• Patológica: Pode ser patológica também, em que geralmente tumores ovarianos podem induzir 
uma hiperplasia patológica do endométrio, provocando uma proliferação exagerada, com atipia 
celulares, e podendo culminar em um adenocarcinoma no endométrio. 
→ Hiperplasia patológica: 
Hiperplasia benigna da próstata: 
Isso acontece de forma muito comum, principalmente em 
homens a partir de 50 anos. Existe uma série de 
consequências dessa hiperplasia, pois durante o processo 
hiperplásico existe uma dificuldade maior ou dor ao urinar, 
os jatos serão intermitentes, o homem acaba indo mais vezes 
ao banheiro, a sensação de esvaziamento da bexiga é 
comprometida, e as principais causas ainda não foram muito 
bem estabelecidas, mas existe uma evidencia de que essa hiperplasia é causada pelo excesso de 
testosterona ou genético. 
◊ Hipoplasia: 
É denominada como diminuição do número de células, e em consequência, tem redução do órgão ou do 
tecido. Essa hipoplasia pode se apresentar de varias formas, então por exemplo, durante a 
embriogênese pode se observar um defeito a formação do órgão, que é considerado uma hipoplasia. 
Após o nascimento, esse processo pode estar associado a redução da renovação celular, então aquele 
grupo de células não conseguem se renovar com tanta velocidade, ou ainda devido ao aumento da 
destruição de células, geralmente pelo processo de apoptose. 
As consequências da hipoplasia são muito dependentes da localização onde está acontecendo esse 
processo de adaptação, e da intensidade da hipoplasia. As causas são divididas em fisiológicas e 
patológicas: 
• Fisiológicas: 
o Involução do timo; 
o Involução das gônadas durante o climatério; 
o Senilidade: envolve tanto os processos de redução no numero de células (hipoplasia), 
tanto como a redução do tamanho dessas células (hipotrofia). 
• Patológicas: 
o Anemia aplásica (hipoplásica): ação de agentes tóxicos ou infecções, que causa a 
diminuição de células na medula óssea; 
o Ação do vírus HIV (AIDS) em órgãos linfoides. 
◊ Atrofia (hipotrofia/ hipoplasia): 
Na condição de adaptação celular denominada atrofia, ela considera dois processos, que é a diminuição 
ou tamanho (hipotrofia), e também a diminuição do número de células (hipoplasia) com consequente 
redução do órgão ou tecido. 
Os mecanismos envolvidos na atrofia geralmente estão associados a uma menor síntese proteica, e ao 
aumento na degradação de proteínas intracelulares. Mas é possível também observar a autofagia, 
associada a atrofia, e como consequência final, um processo de morte celular por apoptose (lesões 
irreversíveis). 
As causas da atrofia podem ser: 
• Fisiológicas: 
o Perda do estímulo endócrino; 
o Senilidade: observa-se que pode ser classificada como fisiológica ou patológica, a 
depender do ponto de vista da literatura. Se estiver classificadacomo patológica, é 
porque está considerando a presença de isquemia. 
• Patológicas: 
o Redução da carga de trabalho (atrofia por desuso); 
o Perda de inervação; 
o Isquemia; 
o Nutrição inadequada: casos de desnutrição severa. 
o Compressão: Por exemplo, durante o crescimento tumoral, pode haver compressão de 
órgãos e tecidos adjacentes, com a redução na vascularização desses tecidos, e 
consequentemente, a atrofia da região em torno do tumor. 
 
 
→ Atrofia fisiológica: 
Perda do estímulo endócrino: 
É bastante evidente no útero pós-parto. Na imagem, pode-se observar que na primeira 
imagem tem um útero gravídico ou pós-parto, e a segunda embaixo, são algumas 
semanas ou meses após o parto, e é notável a redução do tamanho do útero, devido a uma 
atrofia fisiológica do musculo desse órgão. Então, vai ter uma redução pelo número de 
células e pelo tamanho das células. 
Mama e endométrio pós-menopausa: Pensando no 
exemplo da mama pós-menopausa, tem um exemplo de mama 
ativa, e uma mama pós-menopausa, em que se observa uma 
redução no numero e no tamanho dessas mamas. Então, no corte histológico, 
nota-se que o tecido começa a ser substituído por tecido adiposo, por um 
aumento no tecido conjuntivo, e as células funcionantes vão ser reduzidas no 
tamanho e em número. 
→ Atrofia patológica: 
Desuso: redução da carga de trabalho 
Pode acontecer devido a uma fratura, imobilização do membro, pessoas 
acamadas, e consequentemente, pelo fato do músculo não estar sendo utilizado, 
não estar fazendo contração, começa a reduzir suas fibras musculares, e 
principalmente, diminuir o tamanho das fibras. 
Neurogênica: perda de inervação 
Acontece devido a perda de alguma inervação que controlam os músculos, que 
pode ser causada por uma lesão, doença degenerativa, neuropatia, síndrome de 
Guillain-Barré, Poliomielite, etc., que vai evidenciar a atrofia do musculo 
esquelético. 
Atrofia senil: pode estar classificada como fisiológica ou patológica, a 
depender da literatura. 
Quando ela é considerada patológica, é porque está associada com o processo 
de isquemia, que pode acometer, principalmente, o cérebro e coração, 
associando-se a doenças cerebrovascular e a aterosclerose. 
Desnutrição proteico-calórica profunda (marasmo): 
Essa atrofia é causa porque vai haver uma depleção lipídica, um consumo maior de lipídios 
com fonte principal de energia, e isso vai estar associado com a condição clinica denominada 
caquexia, em que os órgãos, músculos esqueléticos, cardíaco e fígado, acabam sofrendo atrofia 
parda ou marrom. 
◊ Metaplasia: 
É a substituição de células diferenciadas por outro tipo celular mais resistente, significa que vai haver 
mudança de algum tipo de tecido adulto, por outro tipo de tecido da mesma linhagem. A metaplasia é 
resultado da inativação de alguns genes, e ativação de outros, então as principais causas vão ser 
estresse, que podem ser estresse metabólico ou oxidativo, agressões mecânicas, irritação persistente ou 
até mesmo ambiente hostil. 
Para que a metaplasia aconteça, é necessário que ocorra a reprogramação genética da diferenciação 
celular, mas não haverá um estimulo para proliferação celular, apenas uma modificação na 
reprogramação dessa diferenciação da célula. Isso pode envolver células adultas, ou células tronco que 
já existem naquele tecido. 
Alguns dos estímulos para essa reprogramação são: 
• Citocinas; 
• Fatores de crescimento; 
• Componentes da MEC. 
Esses estímulos vão induzir uma modificação do perfil de expressão gênica, induzindo uma 
diferenciação particular para aquele tipo de tecido. 
→ Metaplasia colunar – escamosa: 
É bastante comum, que consiste na mudança de epitélios com células colunares para um epitélio 
escamoso estratificado, que se torna mais resistente as agressões sofridas naquela região. Isso pode ser 
evidenciado em um corte histológico. Esse tipo de metaplasia pode acometer diferentes regiões do 
corpo: 
• Trato respiratório: 
o As células que compõem o epitélio original dos brônquios vão 
sofrer uma irritação crônica devido ao tabagismo. Como 
consequência, elas começam a se reprogramar para formar um 
epitélio mais resistente, com a perda de cílios, e de células 
secretoras de muco, tornando a pessoa mais suscetível a infecções 
respiratórias. 
• Cálculo nos ductos excretores: 
o Glândula salivar; 
o Ductos biliares. 
• Colo do útero (endocérvice): 
o O epitélio que reveste o endocérvice, que é um epitélio simples colunar, devido a 
inflamações crônicas, vai se modificar. 
O processo de metaplasia é reversível, uma vez que não haja mais estímulos ou agressões, então o 
epitélio vai retornar a sua origem. Mas também é um campo bastante fértil para alterações e 
transformações malignas. Portanto, a metaplasia é um limiar muito delicado para uma transformação 
maligna caso o estimulo não cesse. 
→ Escamo – Colunar: 
Isso acontece na região do esôfago, muito próximo a região ao estomago, devido ao 
refluxo de acido gástrico, e se torna uma lesão bastante delicada, uma vez que ela 
pode predispor a transformações malignas, como a formação de um 
adenocarcinoma. Macroscopicamente, observa-se uma região mais avermelhada 
(esôfago de Barrett), vale lembrar que a mucosa normal do esôfago é um epitélio 
escamoso, e devido esse refluxo, ocorrerá uma modificação nessa região, para um 
epitélio semelhante ao encontrado no 
estomago, que é simples e colunar. 
Outras formas de metaplasia, envolvem, por 
exemplo, tecido cartilaginoso que se modifica 
para tecido ósseo, ou ainda, uma forma muito 
peculiar, que é denominada leucoplasia. A 
leucoplasia é caracterizada por lesões de 
mucosa oral, e não é uma mudança no tipo de 
epitélio, o que ocorre é um acumulo de 
queratina no epitélio que, teoricamente, não deveria ter essa última camada de queratina. Então, 
essas leucoplasias ocorrem devido à agressões, por exemplo, de pessoas que usam próteses, e aquela 
região que está sendo agredida, ao invés de ser um epitélio escamoso não queratinizado, começa a 
apresentar regiões de queratinização. 
3. Considerações finais 
As células vão sofrer influencias tanto fisiológicas, quanto estímulos nocivos (patológicos), isso para 
todos os tipos de adaptação celular. As principais adaptações são reversíveis, mas algumas vão ter 
uma pré-disposição a lesões mais irreversíveis, inclusive transformações malignas. Mas, de maneira 
geral, tem como processo a mudança seja no tamanho, no numero de células daquele tecido, na 
morfologia e tecido daquele grupo celular.