GRUPOS SANGUÍNEOS

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ii`ti_T=diijrFTvi>©fi@|@^tigTTui@'ti=.6@ee
C=i,
A lmunogen6tica trata dos aspectos gen6ticos dos
antig6nos, dos anticoxpos e suas interac6es.
guatro areas da imunogen6tica sao de importan-
cia na area da satide:
(a) os grupos sangiiineos e os problemas clinicos
relacionados com suas incompatibilidades;• (b) os transplantes;
(c) as doencas por deficiencia imune;
(d) as doeneas auto-imunes.
G®r\|c`;Ej:!:'n`®s `G`£iLAjls
Antigeno e anticorpo
Antigeno e uma sub.stapcia ou macromol6cula
(geralmente uma prot.eina_)_._c_o_F}-`q-d_ai£±a-a'de i-de .Ifi--
duzir uma. ~re_s`po.S.ta imune espe.c€`f.ica. Urn antigeno
bb-d€-ser uma substanci`a g€neticamente determina-`da na superficle de uma hemacia, de uma celula viva
nucleada ou bacteria; ou pode ser algo nao direta-
mente relacionado a nenhuma c61ula viva. E denomi-
nado end6geno se produzido no interior das c6lulas
do hospedeiro (por exemplo, urn virus 'bri outro para-
sita intracelular) e ex6geno se produzido fora delas
(por exemplo, bact6rias, fungos, etc.). Sendo em ge-
ral muito grande, o antigeno apresenta pequenas re-
gi6es especificas, chamadas de epitopos ou deter-
minantes antigenicos, que realmente fazem contato
coffi o anticorpo ou outras c6lulas responsaveis pela
resposta imune.
Antic~o_rpos sao. .prgteinas do soro, do tipo gap2aT
globriii-ri-,. denorninadas ilriinn6glob-ulinas , die apresen-
tarn parftopos oy §itios combinat6rios (sitios .de liga-
cfro de urn anticolpo ao antig6ri-a)...As-i-eae6es antigeno-
anticorpg dependem em Sua inaio.ria, portanto, de si-
tios mutuamente ajustaveis e especificos, em urn siste-
rna de "chave-fechadura".
Compet6ncia. homeostasia e tolerancia
imunol6gicas
Compet6ncia imunol6gica ou imunocompeten-
cia 6 a capacidade do organismo de formar anticor-
pos contra antigenos estranhos. Ela tern inicio no feto,
pouco antes do seu nascimento. guando isso acon-
tece, os antigenos que poderiam desencadear uma
resposta imune ja se enc.ontram, em geral, presentes
po organismo, motivo pelo qual nao chegam a desen-
cadea-la. Enquanto sua imunocompetencia ainda nao
esta totalmente desenvolvida, o bebe apresenta imu-
nidade temporaria contra algumas doeneas, gracas
as imunoglobulinas IgG .`maternas que atravessam a
placenta, durante sua vida intra-uterina, e ao leite
materno que inicialmente cont6m colostro, substan-
cia rica em lgA, que protege o rec6m-nascido contra
algumas lnfece6es respirat6rias e digestivas. Em pou-
cos dias`, o 1eite maduro substitui' o colostro, acres-
centando anticorpos contra alguns parasitas intesti-
nais.
Homeostasia imunol6gica 6 a capacidade do or-
ganismo de reconhecer ou' aceitar seus pr6prios anti-
::tnr:Srihbo:TACs°sTm°,f::i:==:i::::Sd:°sn£:rt:=:t:fie:::i
estao interligados numa situaeao de equilibrio; apenas
quando urn elemento pr6prio ou nao-pr6prio for apre-
sentado mum contexto de "infeceao" e que se rompe esse
equilibrio e ocorre a resposta imune.
Tolerancia imunol6gica adquirida e a aceitacao
do organismo, durallte o desenvolvimento pr6-natal ou
em rec6m-nascidos, de c61ulas de organismo genetica-
mente diferente. Essa aceitaeao 6 devida a incompe-
t6hcia imunol6gica do feto ou rec6m~nascido. Urn exem-
plo disso 6 o caso de gemeos dizig6ticos que sofreram
troca de c61ulas primordiais hematopol6ticas durante
a vida intra-uterina, aceitando as c61ulas sangqineas
do seu co-gemeo como as suas pr6prias, fen6meno co-
nhecido como quimera (vcr Capitulos 4 e 15). .
GiRUTp®ssfti-N-G7-di-finma®s
Conceit®s gerais
Os grupos sangtiineos sao antigenos situados na
superficie das hemacias. Constituem, juntamente com
as proteinas do soro e enzimas dos eritr6citos, poli-
morfismos importantes como marcadores gen6ticos.
Sao clinicamente essenciais em transfus6es de sangue,
transplantes de 6rgaos e obstetricia, na incompatibili-
dade materno-fetal. A16m disso, sao usados em medici-
na legal para identificagao e na investiga?ao de pater-
nidade.
Polimorfismo 6 a ocorrencia de dois ou mais ale-
los alternativos, em uma populaeao, cada urn dos quais
apresentando freqtiencia apreciavel. Urn loco e consi-
derado polim6rfico quando o seu alelo mais raro apre-
senta freqtiencia igual ou superior a I 0/o.
Marcad®res gen6tic®s sao caracteristicas gen6ti-
cas que, pelo seu padrao simples de heranea, fen6tipos
facilmente identificaveis, freqtiencias relativamente al-
tas de seus alelos em diferentes populae6es e por nao
sofrerem influencias ambientais. sao titeis em estudos
familiares, populacionais e de ligaeao.
0 estudo dos grupos sangtiineos forneceu impor-
tante contribuieao ao conhecimento das leis da heredi-
tariedade na esp6cie humana, uma vez que a redesco-
berta das leis de Mendel e a descoberta do primeiro
sistema de grupos sangtiineos (ABO), ocorreram no
mesmo ano, 1900.
Atualmente, sao conhecidos mais de 20 sistemas
de grupos sangtlineos diferentes. AIguns sao muito bern
estudados, outros pouco compreendidos. Existem sis-
temas de antigenos que sao muito comuns entre os in-
dividuos da esp6cie humana (antigenos ptiblicos) e ou-
tros muitos raros (antigenos privados).
Dentre os varios sistemas de grupos sangtiineos,
serao abordados apenas os mais lmportantes.
Sistema ABO
Este sistema foi descoberto por Landsteiner em
1900. Ele observou que os individuos da especie hu-
mana podiam ser classificados em quatro grupos, de
acordo com a presenca ou ausencia dos antigenos
(aglutinogenios) A e 8 nas hemacias e dos anticorpos
(aglutininas) naturais anti-A e anti~B no soro (F`igura
11.1 ).
Grupo Antigenos na superficie
sangtllneo das hemacias
A8,®
8`` s_,`B.?8r`S.-i.JB`£,
8:+
AB SREB a;,
0
FHGURA EIlofl Os quatro
tipos de grupos sangtii-
neos do sistema ABO es-
tao baseados mos antige-
nos presentes na super-
ficie das hemacias. (F`on-
te: Lewis, 1997.) ' '
- '-_ `5
0s anticorpos naturais (anti-A e anti-B) do siste-
=£:A::uS:mane:t:pC6°smoe::=c±amsee=t::°ad;:::£°rsdpo¢::r:ref::
mss de idade; assim, se os antlcorpos desse sistema
forem encontrados no sangue do cordao umbilical, pode-
se presumir que sao oriundos do sangue materno. A
partir dessa epoca, o titulo de anticorpos do sistema
ABO aumenta, atin8indo seu maximo na adolescencia.,.
A Tabela 1 1 . I apresenta a distribuleao de antige-
nos (nas hemacias) e anticorpos (no soro) de individuos
dos diferentes grupos sangtiineos do sistema ABO.
Determ:inaeao dos grupos sangttineos
do sistema AB0
As tecnicas usualmente empregadas para a deter-
minaeao dos grupos sangtiineos sao provas de agluti-
naeao, feitas em tubos de en.saio ou laminas, com anti-
GENETlc-A HUMANA 24}7
TABBELA fl flo fl DESTRIEBurHgA® DIE ANTfi@H;N©s in
AVTEc®R]p®s NAs rmpMA©HAs E N® s®m®9
REspBGTIvi&MEivTB, DB INDHviDu®s IDj®s GRurp®s
sANG®ffNIB®s in® sHSTBiM[A A]B®
Grupos 4ntigenos ` Anticorpos
sangtiineos (hemicias) 'L (soro)
chti-B
chti -A
Nenhum
Anti-A e Anti-B
TABIEnA A fl.2 RIBA@A® DAs LilEMAGIAs iD®S GERurjTp®s
sANG®frNIB®s D® SESTBMA Am® ®®M ®s s®R®s
ANI`H-A E ATNml[-B
Grupos sangfiineos Reapao com
Ant`i-A Anti-B
A
8
AB
0
(+) Reage positivamente, isto e. ha reacao de aglutinaeao.
(-) Nao ha reaeao = nao-aglutinaeao.
soros contendo antlcorpos de especificidade conheci-
da. Normalmente. usam-se anti-soros comerciais anti-
A e antl-B. Na ausenciadestes, pode-se usar soros de
individuos do grupo A e do grupo 8, uma vez que esses
indlviduos possuem anticorpos naturais anti-A (grupo
8) e anti-B (grupo A).
Assim, colocando-se soro anti-A na extremidade
de uma lamina e anti-B na outra, misturando-se he-
macias ou sangue total de urn individuo a esses anti-
soros, 6 possivel determinar-se seu tipo sangtiineo, pela
observaeao da ocorrencia ou nao da reaeao de agluti-
naeao (= formacao de aglomerados celulares). Se a aglu-
tinaeao ocorrer no soro anti-A, o individuo 6 do grupo
A, isto e. possui hemacias com o antigeno A que, em
presenea do anticorpo anti-A (comercial ou de urn indi-
viduo do grupo 8), aglutinam-se. Se a reagao ocorrer
com o soro anti-B, o individuo sera do grupo 8, pela
mesma razao explicada para o grupo A. 0 individuo
sera do grupo AB se houver aglutinacao em ambos os
anti-soros. por6m se nao houver reacao em nenhum
deles o individuo sera do grupo 0, por nao apresentar
antigeno A ou 8 em suas hemacias (Tabela 11.2).
Gen6tiea dos gru:pos sangil±neos
do sistema ABO
Os genes responsaveis pela determinaeao dos an-
tigenos do sistema ABO estao localizados em urn loco
24© BORGES-OS6RIO E ROBINsoN
do C.r.9`p_9.S`S~QmQ_9,_`e possuem tres alelos: A, 8 e o (ale-
los mtlltiplos).
Os genes A e 8 sao co-dominantes e o alelo 0 6
recessivo em relacao a eles. Este dltimo 6 por alguns
considerado urn gene amorfo, por nao codificar urn pro-
duto g€nico conhecido. A Tabela 11.3 apresenta os fe-
n6tipos e gen6tipos correspondentes aos grupos san-
gtiineos do sistema ABO.
TABEE,.A fl fl.3 jFEN®"p®s E GEN®TI[Ip®s D®s GE&urp®s
SANG®ffNE®S D® SI[STEMA AJB®
Fen6tipos
{grupos sangdineos)
Gen6tipos
Sao conhecidos varios tipos de alelos A, sendo os
mais importantes A] e A2. Assim, individuos do grupo
A podem subdividir-se mos subgrupos A] e A2 e os indi-
viduos do grupo AB em A]B e A2B. Bxistem outras va-
riantes de A (A3, A4, etc.), ben como de 8, que por se-
rem memos freqtientes nao serao aqui abordadas.
Substancia ou antigeno H
Percebeu-se que algun dividuos portadores do
alelo A] apresentavam urn antico em seu soro que
aglutinava c6lulas do grupo 0, sugerindo que estas dl-
tiinas teriam urn antigeno. que foi denominado H. Tal
antigeno, portanto, e aglutinado por soro contendo anti-
H. A descoberta do raro fen6tipo Bombaim ajudou a
esclarecer esse fato.
0 fen6tipo Bombaim, assim chamado por ter sido
identificado, pela primeira vez, em Bombaim (india), em
1952, € aquele no qual as hemacias do individuo nao
sao aglutinadas por anti-A, anti-B ou anti-H, mostran-
do que nao sao c61ulas do grupo 0; posteriormente,
esse fen6tipo foi encontrado tambem em outros locais
(F`iguras 11.2,11.3 e 11.4), sendo atualmente denomi-
nado de fen6tipo 0h.
Esse fen6tipo foi detectado tambem em uma fami-
1ia (vcr Figura 11.4) na qual se podia mostrar que uma
mulher (11-2) com tal fen6tipo. por estudos familiares,
era portadora do gene 8, pois tinha uma filha AB de pal
AO, embora nao tivesse antigeno 8 demonstravel em
suas hemacias. Parece que o fen6tipo Oh ou Bombaim
resulta da homozigose para urn alelo mutante h (gen6-
tipo hh), sendo o alelo normal H responsavel pela pro-
FHGurRA fln®2 Representaeao esquematica da formaeao dos antigenos H (8), A (C) e 8 (D), a partir da
adieao de cadeias especfficas de carboidratos a glicoproteina precursora (A). (Fonte: Race e Sanger,
1975, modificada.)
ducao da substancia H, que e o substrato para a for-
maeao dos antigenos A e 8. Sem substancia H (homo-
zigota hh), a mulher (11-2) da Figura 11.4 nao pode pro-
duzir o antigeno 8. Esse foi o primeiro caso, detectado
em seres humanos, de urn rmutciri€e supressor embora
ja fosse conhecido em outros organismos.
Base btoquimiea do sistema ABO
Estudos sobre a base bioquimica do sistema ABO
demonstraram a erdstencia de uma glicoproteina pre-
cursora (cuja cadeia apresenta a seqtiencia: Ivrfuceftzgar
r.
lactosam:inn, Dgalactose, Nncetilglteoscrm:ina e Dgalac-
£ose (F`igura I 1.2A), sem qualquer atividade antigenl-
ca. 0 gene H, em homozigose (HH) ou heterozigose (Hh),
determina a producao de uma enzima, H-transferase.
que adiciona L-fucose a D-galactose. terminal da glico-
proteina precursora, convertendo-a em substancia ou
antigeno H (F`igura 11.28).
o antigeno H 6 uma substancia necessaria para a
produeao dos antigenos A e 8. Para formar a substancia
A, ou seja, ser dos grupos sangtiineos A (gen6tipo AA ou
AO) ou AB, o.individuo necessita, alem do gene H, do
gene A, que determina a produeao da enzima agra-IVure-
ti!-Dgcrdcictoscmini!-trcius/erase, responsavel pela ligaeao
GENETICA HUMANA 2fl®
Substancia . Gen6tipos Substancia Gen6tipos
Substancia
HHouHh+H§
.
precursora(SP)\
hh - i SP
Antigenos
AAouAO _-+AeH
BBouBO -+BeH
AB --- +A,BeH
oO - -+H
AAouAO _
BBou BO I Nao.detectados
AB -00
::Gf:-g&;1;A;4[]G2e|i%]:tge[:TE:S=rpas::°e°Tf£:gps%n:hL(833:)t]P°hh)
deIVueetttoafrotoscun{naamesmaDTgdractose,aqualesfa
ligadaaLfrosedoantigenoH(Figurall.2C).Osindivi-
duos dos grupos 8 (gen6tipo 88 ou 80) ou AB necessi-
tam do gene a, que ira determinar a producao da enzima
dr/ci-DTgahetostltrcus/erase,aqualcatalisaraaligaeaode
outra Dgafrotose com aquela que esta unida a Ljilcose
do antigeno H (Figura 11.2D). Assim, para uma pessoa
ser do grupo sangtiineo AB, por exemplo, necessita dos
genes H, A e 8 {Figura 11.3).
25© BORGEs-OsdRIo E ROBINsoN
|Fi[Gug)u4i`. -jl log 0s passos gen6ti-
cos para a produeao dos antige-
nos A. a e H. {F`onte: Race e San-
ger, 1975.)
Se urn individuo for homozigoto para o gene Ji (hh), o
que6muitoraro,naopoderaproduziraenzimanecessa-
ria para converter a glicoproteina precursora em subs-
tancia H, nao apresentando esta ditima, nem os annoe-
nos A e/ou a, mesmo sendo portador dos genes A, a ou
ambos. Suas hemacias aparentam ser do grupo 0, pois
naosaoaguthadasquandosuspensasemanti-sorosanti-
Aouanti~B.ComoesseindividuonaoproduzantigenoH,
nao reage tampouco com o anti-soro anti-H.
Os individuos do grupo 0 diferem dos individuos
Oh, porque, no primeiro caso, ha producao da substan-
cia H, por6m, no segundo, mesmo que sejam portado-
res dos genes A e/ou 8, nao formam antigeno algum
deste sistema na superficie de suas hemacias, sendo,
portanto. "falsos 0".
Nofen6tipoOh,faltaaemimaH-transferase.porisso
naohaproducaodeantigenoH,naohavendo,conseqiien-
temente, substrato para a producao dos antigenos A e 13.
Os individuos com o fen6tipo Oh transmitem seus
genes A e/ou 8 para seus descendentes, nos quais po-
derao expressar-se, se estes possuirem pelo menos urn
alelo H.
Secre?fro dos antigenos A, 8 e H em tiquides
orgawicos
Os antigenos A, 8 e H podem ser pro.duzidos
(al6m de nas hemacias) tambem em forma hidrosso-
?')
1dvel, em liquidos organicos como saliva,1eite mater-
no, semen, urina, sucos gastricos, etc. Para que isso
ocorra, 6 necessaria a presenea de urn gene secretor
(Se). que 6 autoss6mico dominante; o gene nao-se-
cretor (se) e autoss6mico recessivo. Os individuos
secretores podem ser homozigotos ou heterozigotos
(Sese ou Sese), enquanto os nao-secretores sao sem-
pre sese. Cerca de 80% dos caucas6ides 6 secretora
e 20% nao-secretores.
0 sistema secretor ABH 6 importante como mar-
cador gen6tico. A Tabela 11.4 mostra a distribui?ao dos
antigenos A, 8 e H nas hemacias e na saliva dos indivi-
duos secretores e nao-secretores dos diferentes grupos
`] sangtiineos do sistema ABO.
TABBE,£9¥ 1 1.4j AIT;idTfiGEBi®s A, zB 8 m[ ERTEL sEORET®REs a
NA®-SIBCRET®RES
Antigenos dos Antigenos dos
secretores nao-secretores
Grupo
sangHineo Hemicias Saliva Hemacias Saliva
HH
A.H A,H
B,H B,H
A,B,H A,B,H
(-) = ausencia de antigeno.
A relaeao entre o sistema ABO e o sistema secre-
tor de ABH na saliva e outros liquidos organicos 6 urn
exemplo de interapaogenica nao-al61ica, que ocorre
quando dois ou mais genes em locos diferentes atuam
juntos para produzir urn fen6tipo. guando urn indivi-
duo possui gen6tipo Sese ou Sese, secreta os antige-
nos A, 8' e H tanto nas hem
do possui gen6tipo sese (p
secretor), secreta os antige
hemacias. Assim, o loco se
como na saliva; quan-
nto, 6 denominado nao-
os A, 8 e H apenas nas
3tor interfere na manifes-
taeao do loco ABo.
0 estado secretor esta associado a uma predispo-
sicao a ulcera p6ptica, enquanto o loco secretor 6 1iga-
do ao da distrofia miot6nica (cromossomo 19); entre-
tanto, essa ligaeao nao pode ser utilizada para predizer
o risco de distrofia miot6nica, ja que ha uma significa-
tiva probabilidade de ocorrencla de crossingouer entre
os dois locos.
FTeqiLGnetas dLos gru;pos sangitineos
do sistema ,nco
As freqtiencias dos grupos sangtlineos do sistema
ABO variam, em 8eralo de uma populacao para outra.
E=
Por isso, os valores das freqtiencias genicas de seus
alelos (ver Capitulo 8) sao especificos para cada popu-
1aeao estudada. As freqtiencias dos grupos sangtiineos
do sistema ABO encontradas em Porto Alegre (RS), em
uma amostra de caucas6ides (eurobrasileiros) sadios,
foram as seguintes: 0 = 45%; A = 43°/o; 8 = 9%; AB =
3% ; para negr6ides (afrobrasileiros) tamb6m sadios fo-
ram: 0 = 48%; A = 34%; 8 = 14%; AB = 4%.
Em estudos mais recentes, de uma amostr'a de
2.586 individuos eurobrasileiros, englobando o Rio
Grande do Sul, foram encontradas as seguintes freqtien-
cias para os grupos sangtiineos do sistema ABO: 0 =
45%; A = 41%; 8 = 10% e AB = 4%.
Cia+poe sangilineos do sistema ABO e
doen€as comt.ms
Numer.osos estudos feitos em varias partes do
mundo, e com resultados bastante consistentes, de-
monstraram que os grupos sangdineos do sistema ABO
parecem estar associados a suscetibilidade ou a resis-
tencia a certas doeneas. A Tabela 11.5 mostra alguns
dos exemplos mais importantes dessa assoclaeao.
T.4hBEELA n log E£¥IEMPH,®s DE Ass®GIA@A® Errd-TEE
®s GRun®s sANG®irNB®s D® sHSTErmA AB®
E B®BNgAs O®MurNs
Doen?a Compara?ao Risco relativo
Cancer gastrico
Doenea cardiaca isquemica
Doeneas reumaticas
Doeneas tromboemb6licas
Tumores de glands.
salivares (malignos)
Tumores de glands. salivares
(nao-malignos)
01cera duodenal
Ulcera gastrica
A:O
Nao-0 : 0`
Nao-O : 0
Nao-0 : 0
A:0
A:O
O:A
O:A
F`onte: Thompson e Thompson, 1988.
Sistema Rh
0 sistema sangtlineo Rh foi descoberto por Lands-
teiner e Wiener em 1940. Sua importancia 6 a mesma
do sistema ABO, isto 6, em transfus6es e em obstetri-
cia, na incompatibilidade materno-fetal, que pode ori-
ginar a doenea hemolitica do recem-nascido (DHRN).
Este sistema foi assim denominado, porque foram
usados macacos Rhesus (atualmente Maccaca mquhafa),
mos experimentos que levaram a sua descoberta, que
estao resumidos na Figura 11.5.
GENETlcA HUMANA 25fl
coelhos
cobaias
Soro
anti-Rh
injetado em
que aglutina
1 00% dos
tipos de
sangue de
macaco
e 6 de 7- t:8::udee -
*0
nao-aglutinando
1 de 7 tipos de
sangue humano
FHGURA in.5 0btencao do soro anti-Rh e modos como as hemacias do macaco rJtesus e das pessoas reagem a este soro. (Fonte:
Lima, 1984.)
Gen6tiea do sistema Rh
Apesar de ser geneticamente complexo, o sistema
Rh pode ser descrito com urn tinico par de alelos, D e d.
As pessoas Rh positivas tern gen6tipo DD ou Dd e as
Rh negativas sao dd. Em geral, 85% dos individuos
caucas6ides sao Rh positivos (DD ou Dd) e 15% sao Rh
negativos (dd). Em negr6ides (ou afrobrasileiros) de Porto
A16gre (RS), a freqtiencia de Rh positivos 6 de 94% e a de
Rh negativos e de 6%, considerando apenas o loco D, que
6 o que tern malor importanc
classificaeao 6 feita usando-se al
0 sistema sangiiineo Rh ej
1:fe¥ra transfus6es Essa
ias o soro anti-D.
determinado por ge-
p). Existe ainda con-nes situados no cromossomo
trov6rsia sobre a exata determinaeao gen6tica desse sis-
tema e, para descreve-la de forma mais complexa, exis-
tem duas hip6teses: a de Fisher-Rcice e a de Wierier.
Para Flisher-Rczce, os grupos sangtlineos do sistema
Rh sio determinados por uma serie de tres genes intima-
mente ligados, na ordem D, C e E e seus alelos respecti-
vos c[, c, e e, permitindo oito combinae6es haplotipicas ou
hapl6tipos (= conjuntos de genes intimamente ligados,
em urn cromossomo, que nao sofrem crossingoL)er e sao
transmitidos em bloco): Dce, Dce, DCE, DCE (todos Rh
positivos). doe, doe, dcE, dcE (todos Rh negativos); des-
sa forma, basta apresentar urn alelo D para o individuo
ser considerado Rh positivo. Foram encontrados anticor -
pos contra todos os antigenos, exceto contra d.
Existem ainda outros alelos, perfazendo urn total
de mais de loo combinac6es. Entre eles, esta o DU, que
252 BORGEs-Os6RIo E ROBINsoN
funciona como Rh negativo em testes comuns de de~ '
terminacao, pois apresenta fraca antigenicidade. Para :'-'
detects-lo, 6 necessario usar-se o teste ou prova de
Coombs (teste utilizado para facilitar a aglutinaeao de
hemacias ja sensibilizadas in L7iL)o,. consiste basicamen-
te da lavagem das hemacias com solueao salina e do
uso de urn soro contendo antiglobulina humana ou soro
de Coombs). Bxiste tamb6m urn fen6tipo raro,. d8Lnomi-
nado Rh nulo, comparavel ao fen6tipo Oh (Bombaim)
do sistema ABO, sem antigenos de Rh.
Em urn outro fen6tipo raro (D--), faltam os anti-
genos correspondentes aos locos C e E. o que sugeriria
uma delecao do cromossomo que os contem.
De acordo com a hip6tese de W{€rter, o sistema Rh
seria determinado por urn tinico loco com varias espe-
cificidades antig€nicas. Geneticamente, esse loco teria
uma s6rie de oito alelos (alelos mtlltiplos): .RO, R1, R2e
RZ. para Rh positivo; r, r', r" e ry, para Rh negativo.
A Tabela 11.6 apresenta a correspondencia entre
as duas notae6es, bern como suas respectivas freqtl€n-
cias em populae6es brasileiras, enquanto a Tabela 11.7
mostra os gen6tipos mais comuns do sistema Rh (Fi-
sher-Race) e tipos qe soro com os quais reagem.
guanto a base molecular do sistema sangtiineo
Rh, evidencias bioquimicas recentes mostraram ser de
dois tipos o polipeptidio Rh na membrana do eritr6cito.
Urn deles corresponde ao antigeno D e o outro. a anti-
genos da serie C e E. A clonagem das sequeficias .gen6-
micas responsaveis, usando CDNA (vcr Capitulo 17) de
Rh de reticul6citos, revelou.que ha dois genes que co-
TAREELA fl fl.6 G®RREsp®NDifeN®nA ENTRn As N®TA@®Es
DE FHSRIBR-RAGE E w{ymNER FAmA ® sBSTnMA sANGtifroB®
Rh9 o®RTEL surAs RESE9B©"rvAs FRE@tiftLrenAs
' ' Notaead de" ' \ Notaeao
isher-Racte '` de Wierier,'
Freqiiencia em
eutbbra'§ileiros
do Rio Grande
do Sul * (%)
Rh positivo
Rh negativo
Fonte: Dornelles e cols., 1999.
dios mos 6xons 1 e 2. Estes achados ajudam a explicar
a razao pela qual esse sistema de grupos sangtlineos 6
aparentemente tao complexo.
Doenea hemot{tica do rec6m-nascido (DHRN)
ou eritrobtastose fetal
Etiotogta e patogenese
A DHRN 6 uma doenca hemolitica adquirida, que
ocorre quando ha incompatibilidade entre a mac e o feto
com relaeao a grupos sangtiineos. Ha dois tipos princi-
pais de DHRN: urn 6 devido a incompatibilidade quanto
ao sistema Rh (a mac 6 Rh negativa e o feto, Rh positi-
vb), o outro decorre da incompatibilidade quarto ao sis-
TABEndA fl i®7 GBN®TEp®s MAIS ®®REUNS D® sHS"MA RI-I {FTSLilER-E3RA®E) E REA@©Bs ®®M ®s ANTI[-s®R®s
C®RRESP®NDIENTES
Reae6es com ,'
Fen6tipo Gen,6tipo
anti-E ` 'antiJCJ ' L" '' 'ahti-e
Rh positivo
Rh negativo
Dce/doe
Dce/Dce
Dce/DCE
DCE/dce
Dce/Dce
Dce/doe
dce/dce
dcE/dce
Fonte: Beiguelman, 1983.
dificam o sistema Rh: urn para D e d, o outro para C e c,.
; E e e (C,c ; E, e). 01oco D esta presente na maioria dos
ELSI
individuos e codifi
te nas pessoas Rh
vos sao homozigot
6 suapreendente, p
in antigeno D principal, presen-
itivas. Os individuos Rh negati-
ra uma delecao do gene D. Nao
nto, que nuncatenha sido en-
contrado o antigeno d.
Analises de CDNA de reticul6citos em individuos
Rh negativos, que Cram homozigotos para doe, dcE e
doe, permitiram a identificaeao das seqtiencias de DNA
gen6mico responsaveis por diferentes variantes antige-
mcas no segundo loco antigenico, revelando que elas
sao produzidas pela emenda (splicirig) alternativa do
RNA mensageiro. 0 polipeptidio Ee mostra o compri-
mento total do gene CcEe, com seqtiencia muito seme-
lhante a do polipeptidio D. Os antigenos E e e diferem
p,9r uma mutaeao de ponto no exon 5. Os polipeptidios
Cc sao, ao contrario, produtos de urn transcrito de com-
primento menor` do que o do mesmo gene. A diferenea
entre C e c e devida a quatro substituie6es de nucleoti-
11
tema ABO (quando a mac 6 do grupo sangtiineo 0 e o
feto 6 do grupo A ou 8). A maioria dos casos reconheci-
dos clinicamente (90%) € devida a incompatibilidade Rh.
A DHRN decorrente da incompatibilidade ABO 6 de difi-
cil diagn6stico, por6m tende a ser leve, nao necessitan-
do de tratamento. Raramente, a DHRN pode ser tam-
b6m causada por incompatibilidade quanto a outros sis-
temas sangtlineos, como o Kell e o `Duffy, por exemplo.
Normalmente, a circulaeao materna e a fetal sao
completamente separadas pela placenta, mas, quando
ocorrem falhas nesta membrana, pequenas quantida-
des de sangue fetal atingem a circulaeao materna. A
grande transferencia de eritr6citos fetais para a circu-
laeao materna ocorre durante o trabalho de parto e
nascimento, quando a placenta desprende-se e urn gran-
de ntimero de hemacias fetais entra na corrente san-
gtiinea da mae (0,5 ml de sangue fetal e o suficiente
para o estimulo imunol6gico primario), Geralmente o
primeiro filho nao sofre a aeao dos anticorpos mater-
nos, mas, em uma segunda gesta?ao, o feto podera ser
GENETlcA HUMAVA 225©
prejudicado. NQ. entanto, quando a mac Rh negativa ja
sofreu uma transfusao pr6via incompativel ou teve urn
aborto Rh positivo. ela podera ter ficado sensibilizada,
acarretando problemas tamb6m a partir da primeira
gestaeao.
Em uma mac Rh negativa, as celulas fetais Rh
positivas podem estimular a formacao de anti-Rh (ou
anti-D), o qual e transferldo para a circulaeao fetal.
guando isso acontece, suas hemacias sao destruidas,
tornando-se o feto anemico e liberando grande quanti-
dade de eritroblastos (hemacias imaturas e nucleadas)
no sangue. A gravidade da doenca hemolitica varia desde
ligeira anemia ate morte intra-uterina, que pode ser
causada por hidropisia (edema devido a uma falha car-
diaca que sucede a anemia grave). A Figura 11.6 mos~
tra o mecanismo determinante da doenea hemolitica
do recem-nascido.
Ap6s o nascimento, a rapida destrui?ao das he-
macias produz grande quantidade de bilirrubina, cau-
sando ictericia durante as primeiras 24 horas de vida.
A bilirrubina vai-se ligando a albumina ate a sua total
saturaeao (bilirrubina conjugada); a fraeao livre de bi-
1irmbina (nao-conjugada) ira se depositai nas c61ulas
nervosas da crianea, constituindo o chamado kernicfe-
rus e provocando lesao cerebral.
As crianeas que sobrevivem a DHRN apresentam,
geralmente, surdez, retardo mental e paralisia cerebral.
Podem mostrar outros sinais clinicos, ainda, como he-
patoesplenomegalia. ascite, pet6quias hemorragicas,
edema generalizado, etc.
Como a freqtiencia de maes Rh negativas com fi-
1hos Rh positivos 6 relativamente alta na populacao,
seiia de esperar-se que a ocorrencia de casos de DHRN
fosse maior que a constatada realmente. 0 que aconte-
ce 6 que a mae raramente se sensibiliza, .em virtude de
diversos fatores que a protegem; sendo estes os mais
importantes: (1) eficacia da placenta como barreira. a&
hemacias do feto (normalmente a placenta separa Por
completo as circula?5es materna e fetal; em algumas-
circunstancias, como em abortos, essa barreira pode
sofrer solueao de continuidade, favorecendo a sensibi-
lizaeao materna); (2) proteeao devida a incompatibili-
dade quanto ao sistema ABO; por exemplo, se a mac
for do grupo 0 e a crianea A ou a, as hemac.ias do feto
que penetrarem na circulaeao materna serao destrrii-
das, em grande parte, pelos anticorpos maternos (anti-
A e anti-B) antes que possam sensibilizar a mac,. isto 6,
antes que esta forme anticoxpos anti-Rh (F`igura 11.7);
(3) variabilidade na capacidade individual de cada mu-
1her para formar anticorpos; assim, ha mulheres a-ue
ja na primeira gestacao podem ter crianeas com doen-
ca hemolitica, enquanto outras tern tr€s ou mais gesta.-
e6es incompativeis sem produzir anticorpos anti-Rh.
TratcuneTT±o
A hiperbilirrubinemia conseqtiente a incompatibi-
lidade materno-fetal podera ser evitada por transfusa£
substitutiva ou exsangtlineotransfusao, administran-
2254 BORGEs-Os6RIo E ROBINsoN
FHGurRA fl n.® Mecanismo determi-
nante da doenea hemolitic`a do re-
c6m-nascido (DHRN). Se urn ho-
mem Rh+ e uma mulher Rh- gera-
rem uma crianea Rh+, essa mulher
podera se tornar sensibilizada e
formara anticorpos contra os anti-
genos presentes nas hemacias de
uma futura crianca Rh+.. (Fonte:
Lewis, 1997.)
FIGURA nno7 Proteeao devida a incompatibilidade quanto ao sistema sangtiineo ABO, contra a lmunizaeao por feto Rh+. (F`onte:
Vermes, 1988.) Neste caso, em que a mac 6 do grupo 0 e a crianea € do grupo A, as hemacias do feto que penetrarem na circulacao
materna serao destruidas, em grande parte, pelos anticorpos maternos (anti-A e anti-B) antes que a mac forme anticorpos anti-Rh.
do-se sangue Rh negativo e compativel quanto ao siste-
ma AB0 a crianea, a fin de evitar outras aglutinac6es
e debelar a crise aguda.
Essa troca de sangue pode ser realizada com a
criinea ainda no dtero materno ou logo ap6s o nasci-
mento, por6m os resultados ainda nao sao plenamente
satisfat6rios. Urn procedimento bern mais eficaz con-
siste em evitar-se a
atrav6s do uso de
anticorpo anti-Rh),
intes do parto ou a:.-`;`:-i:`i::::--:
ilizacao da mac Rh negativa,
oglobulina anti-Rh (ou seja,
1he deve ser aplicada pouco
es dias ap6s. Nesse procedi-
mento, a imunoglobulina injetada destr6i as hemacias
d_o feto Rh positivo recem-introduzidas na circulaeao
in_aterna, evitando que a producao de anticorpos seja
estimulada na mac.
Como a imunoglobulina injetada (ao contrario da
produzida naturalmente) tern vida curta e 6 logo gasta no
processo de inativaeao das hemacias fetais, ela se esgota
nesse processo, evitando assim a imunizaeao da mac.
Outra medida preventiva 6 a dosagem peri6dica
deanticorpos no soro materno, durante a gestaeao, com
oobjetivo de detectar e controlar o nivel desses anti-
corpos. guando ess-: -riivel atinge urn valor cr{tico, o
pato 6, entao, induzido.
A imunoglobulina anti-Rh 6 preparada a partir de
doadores masculinos Rh negativos que receberam san-
gue Rh positivo ou de mulheres que tiveram tamb6m
imunizaeao previa, por meio de transfus6es, filhos ou
abortos incompativeis.
Sistemas ABO e Rh em transfus6es sangtiineas
Os sistemas sangiiineos ABO e Rh sao os mais
freqtlentemente considerados em casos de transfusao.
Os receptores devem receber sangue de grupo identico
ao seu, mas, em casos de emergencia, individuos de
outros tipos sangiiineos podem ser doadores, contanto
que haja compatibllidade entre doador e receptor. A
Tabela 11.8 mostra as reae6es de aglutinaeao entre
hemacias do doador e anticolpos do receptor para o
sistema ABO. Note-se que 6 considerada a presenea de
antigenos nas hemacias do doador e de anticorpos no
soro do receptor. Os anticorpos no plasma do doador
normalmente nao sao levados em conta, pois, em ge-
ral, nao causam reaeao transfusional, porque sao mui-
to diluidos no sangue do receptor e. no caso do siste.rna
ABO, absorvidos quase que totalriiente mos tecidos do
GENETlcA HUMANA 255
TABE;ETA mos REA@®ES IDn AGE,unINAgA® N® sl[sTEMA
AB® EM a_4is®S DB TRANSFUSA®
Receptor D®ador
Grup oAnt`icorp o :
sangtiineo ` (sore ou plasma)
Antigenos {hemacias)
A .' a AB 'o
Antl-B
chti-A
Nenhum
Anti-A e anti-B
mesmo. A Figura 11.8 mostra a compatibiliqade e a
incompatibilidade entre os diversos grupos sangtii-
neos do sistema ABO em transfus6es sangtiineas.
Observe-se que quando o doador for do grupo san-
gtiineo 0, nao existe reaeao de aglutinaeao, pelo fato
de nao possuir antigenos A e/ou a nas suas hema-
cias; 6 por essa razao que ele 6 denominado de doa-
dor universal. Por outro lado, quando o receptor for
do grupo sangtiineo AB, pelo fato de nao possuir an-
ticorpos anti-A e anti-B em seu soro, podera receber
sangue de individuos de todos os grupos sangtlineos,
motivo pelb qual ele e denominado de receptor uni-
versal.
FHGurE?A n flog Compatibilidade e incompatibilidade no sistema
ADO, em transfus6es sangtiineas.
2§© BORGES-OS6RIO E ROBINSoN
Com relaeao ao sistema sangtiineo Rh, urn indivi-
duo Rh negativo deve receber somente sangue de indi-
viduos FP negativos. guando se desconhece o grupo
sangtiineo do receptor, em casos de emergenci.a, por
exemplo, devera ser-lhe transfundido sangue de indi-
viduo .Rh negativo.
guando ha necessidade de transfus6es sangtiineas
freqtientes, em casos de individuos talassemicos ou com ,
anemia falciforme (ver Capitulo 9), deve haver a maior-
similaridade antigenica entre doador e receptor, pois
os individuos politransfundidos, por receberem gran-
des volumes de sangue, ficam mais expostos a estimu-
1os de antigenos que eles nao possuem.
Sistema MNSs
Depois do sistema ABO, o pr6ximo sistema de gru-
pos sangtiineos a ser descoberto foi o MN, por Lands-
teiner e Levine, em 1927. Esses pesquisadores in].eta-
ram sangue humano em coelhos e observaram que o
soro dos coelhos assim imunizados continham anticor-
pos anti-M e anti-N. Ao contrario do que ocorre com o
sistema ABO, no qual os individuos apresentam, em
seu soro, anticorpos naturais, no sistema MN, ben
como mos demais sistemas de grupos sangtiineos, os
anticorpos sao imunes. isto 6. s6 sao encontrados no
soro de individuos imunizados pelos antigenos corre§-
pondentes. Esses anticorpos (anti-soros), quando mis-
turados com hemacias de diferentes individuos da es-
p6cie humana, podem reagir de tres formas diferentes,
como pode ser visto na Tabela 11.9.
T.ABEELA n flog FEN®THP©S9 GIBN®"p®S, mE.AgA® G®M oS
ARTI[O®m]p®s I[MurNIBs ANTE-M E AINTH-N E FRE©asNCRA
HD®s GrRup®s s4iiNG¢rfiNE®s D® sl[sTBMA rtlri
Fen6tipos Gen6tipos Reagao com Fr?qtiencia(%)
(grupos ` ` futi-M Anti-N (eurobra§ileiros
sangtiineos) ` de p.Alegre)
M MM + 31
MN MN + + 48
N NN + 21
A heranea deste sistema sangtiineo seria depen-
dente de urn par de alelos co-dominantes M e N, situa.
do no cromossomo 4 (4q), determinando os gen6tipos
MM, MN e NN.
Mais tarde, foi descoberto que o sistema MN apre.
senta, ainda, as especificidades antigenicas Ss, que 1
receberam essa denominaeao pelo fato de que.o anti. I
corpo anti-S foi reconhecido primeiramente em Sid-
ney, na Australia. Acredita~se, hoje, que as combina-
?6es MN e Ss sao herdadas juntas, isto 6: MS, IVS,
Ms, Ns, sendo estas duas tiltimas as combinae6es
mais freqtientes.
As freqtlencias das combinae6es al6licas do siste-
ma MNSs, na populacao do Rio Grande do Sul sao: MS
= 20,2%; Ms = 37,1%; IVS = 8,9% e its = 33,8.%.
A determinaeao do sistema MNSs 6 feita separa-
damente, usando-se anti-soros anti-M, anti-N, anti-S e
anti-s.
0 sistema sangtiineo MNSs apresenta pouca
importancia clinica, mas tern grande aplicaeao como
marcador gen6tico.
GRUPOS SANGUÍNEOS – EXERCÍCIO 
 
1. O albinismo é condicionado por um alelo recessivo e o sistema ABO de grupos sanguíneos por uma 
série de três alelos. Os genes para essas características são autossômicos e segregam-se 
independentemente. Um homem com pigmentação normal e do grupo A é casado com uma mulher 
albina e do grupo B. Esse casal, que já tem um filho albino e do grupo O, quer saber a possibilidade 
de vir a ter uma criança normal e do grupo AB. 
2. Dois casais suspeitavam da troca de seus bebês no berçário da maternidade. Os casais e os bebês 
foram submetidos à tipagem do sangue quanto ao sistema ABO, cujos resultados obtidos são 
mostrados abaixo. Analisando-os, podem-se identificar os pais de cada bebê. 
Bebê nº 1 – O Bebê nº 2 – A 
Mãe X – AB Pai X – B 
Mãe Y – B Pai Y – B 
Após identificar os pais do bebê nº 2, calcule a probabilidade, em porcentagem, de que um futuro irmão 
deste bebê seja do sexo masculino e venha a ter tipo sanguíneo diferente do irmão. Despreze a parte 
fracionária do seu resultado, caso exista. 
3. O sangue de Orlando aglutina quando colocado em presença de soro contendo imunoglobulinas ou 
aglutininas anti-A, e não aglutina quando colocado em presença de imunoglobulinas ou aglutininas 
anti-B. Orlando casa-se com Leila, que apresenta aglutinações inversas, O casal tem um filho cujo 
sangue não aglutina nos dois tipos de soro. 
a) Qual o genótipo dos pais? 
b) Qual a probabilidade de esse casal ter uma criança cujo sangue aglutine nos dois tipos de soro? 
Justifique sua resposta. 
4. Em seres humanos, uma série de alelos foi associada com os grupos sanguíneos, como segue: IA, tipo 
A; IB, tipo B; i, tipo O; IA e IB, co-dominantes heterozigotos tem tipo sanguíneo AB; i é recessivo 
tanto para IA quanto para IB. Que fenótipos e taxas poderiam ser esperados dos seguintes 
cruzamentos: 
a) IA/IA x IB/ IB 
b) IA/IB x i/i 
c) IA/i x IB/i 
5. Um caso foi trazido para um certo Juiz no qual uma mulher de grupo sanguíneo O apresentou um 
bebê de grupo O, o qual ela declarava ser seu filho e abria ação judicial contra um homem de tipo 
AB, o qual ela acusava de ser pai da criança. Que relação pode a informação de tipo sanguíneo ter no 
caso? 
6. Em outro caso, uma mulher do grupo sanguíneo AB, teve um bebê de grupo O, o qual ela reclamava 
como seu. Que relação pode a informação de tipo sanguíneo ter no caso? 
7. Um homem heterozigoto Rh-positivo casou-se com uma mulher Rh-negativo. Seu primeiro filho foi 
normal, e o segundo mostrou os efeitos de incompatibilidade ao Rh. 
a) Que explicação genética poderia ser oferecida? 
b) Que previsão poderia ser feita em relação aos futuros filhos do casal? 
8. Uma criança é do tipo sanguíneo AB, MN, Rh- e sua B, N, Rh+. O pai dessa criança poderia ser: 
A) B, MN, Rh- D) B, M, Rh- 
B) AB, N, Rh- E) A, M, Rh- 
C) O, MN, Rh- 
Represente o cruzamento. 
9. Qual a probabilidade do casal acima ter uma criança do sexo masculino B, M, Rh+ , sabendo que 
a mulher tem pai de sangue tipo sanguíneo O, MN e Rh-?