Eixo hipotálamo-hipofisário

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Farmacologia Camila Abreu – MED 100 
Farmacologia do eixo hipotálamo-hipofisário 
Anatomia do hipotálamo e da hipófise: 
 
— Nós temos acima o hipotálamo, que é uma região do diencéfalo, localizado logo 
abaixo do tálamo. Abaixo do hipotálamo, nós temos a hipófise, glândula com o qual 
o hipotálamo mantém uma relação anatômica. 
— A hipófise é uma glândula que vai estar localizada repousando em um acidente 
ósseo do osso esfenoide, chamado sela turca. Ela é dividida em lobo anterior (adeno-
hipófise) e lobo posterior (neuro-hipófise). 
— Existe também uma região intermediária, que é pouco desenvolvida em seres 
humanos, mas ainda sim possui alguma importância endócrina e farmacológica. 
 
 
— Essa figura esquemática nos demostra a relação entre o hipotálamo, a hipófise e 
as glândulas periféricas. Nós podemos perceber que essas três regiões do organismo 
trabalham de maneira integrada, para tentar buscar a homeostase do nosso 
metabolismo. 
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— O hipotálamo pode enviar tanto sinais positivos quanto negativos para a hipófise, 
que por sua vez pode enviar tanto sinais positivos quanto negativos para as 
glândulas, ou mesmo para o hipotálamo. As próprias glândulas periféricas podem 
enviar sinais também para o hipotálamo, muitas vezes inibindo a produção de 
alguns hormônios ou sinalizadores. 
 
MECANISMO DE FEEDBACK 
— A regulação e a contraregulação do eixo hipotálamo-hipófise-glândulas vai se dar 
por mecanismos de feedback. 
— Esse mecanismo regulatório e contraregulatório é muito fino e bastante 
complexo. Qualquer alteração em qualquer etapa desse mecanismo pode provocar 
alterações endócrinas importantes no nosso organismo. 
 Feedback positivo (ou anteroalimentação): 
Os hormônios hipotalâmicos e hipofisários circulam até as glândulas alvo, onde 
ativam receptores, estimulando a síntese e a secreção hormonal nessa glândula. 
Níveis circulantes diminuídos atuam como gatilho. 
— Ocorre quando os níveis hormonais circulantes encontram-se baixos, isso vai 
fazer com que o hipotálamo e a hipófise enviem sinalizações através de seus 
hormônios para as glândulas periféricas aumentar a sua produção. 
 Feedback negativo (ou retroalimentação): 
Com o estímulo das glândulas e o aumento dos níveis hormonais circulantes, 
recetores do hipotálamo e da hipófise são sinalizados a reduzirem os sinais do 
estímulo para as glândulas. 
— Vai se dar quando nós temos níveis hormonais circulantes altos. Isso faz com que 
haja uma inibição desse estímulo que, tanto o hipotálamo quanto a hipófise, causam 
nas glândulas. 
 
HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS 
O hipotálamo produz tanto hormônios que irão estimular a produção de hormônios 
hipofisários, como também irá produzir hormônios que irão inibir a produção de 
hormônios hipofisários. 
 
HORMÔNIOS DA ADENO-HIPÓFISE 
 Hormônios somatotrópicos (GH, prolactina e lactogênico placentário) 
 Hormônios glicoproteicos (TSH, LH, FSH, hCG) 
 Hormônios derivados da POMC (ACTH e MSH) 
 
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HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE 
 Arginina-vasopressina 
 Ocitocina 
 
HORMÔNIOS SOMATOTRÓPICOS 
GH (hormônio do crescimento): 
 Sintetizado pelo somatotropos da glândula hipofisária; 
 Secreção pulsátil irregular (máxima à noite); 
 Secreção por toda a vida, variando por fases (a fase da pré-puberdade é a fase 
onde mais ocorre sua secreção, o máximo do indivíduo); 
— Ele vai atuar, através da síntese de proteínas, fazendo com que haja crescimento 
e aumento tanto da massa muscular quanto massa óssea. 
 Estimulada pelo GHRH e pela grelina (hormônio da fome – produzida por 
algumas células do fundo gástrico e algumas células pancreáticas); 
 Contra-regulador da insulina (ele tem efeitos anti-insulínicos – atuando 
principalmente pela diminuição da lipólise, ou seja, ele aumenta a 
degradação do tecido gorduroso, e diminuindo a utilização de glicose como 
fonte de energia); 
— O GH por si só não vai promover nenhuma alteração. Ele vai se ligar aos 
receptores das células periféricas e vai fazer com que algumas células dessas 
produzam um segundo mensageiro, que é chamado de IGF1 (fator de crescimento 
semelhante à insulina 1). Esse fator que vai atuar, induzido pelo GH, causando as 
alterações celulares relacionadas ao crescimento. 
 Inibido pela somatostatina, IGF1 e pelo próprio GH; 
 Afetado por: sono, estresse, exercícios, ingestão de proteínas, hipoglicemia, 
fatores emocionais. 
Efeitos fisiológicos do GH: 
 Crescimento longitudinal dos ossos; 
 Aumento da densidade óssea; 
 Aumento da massa muscular; 
 Aumento da taxa de filtração glomerular; 
 Estimula diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos (aumento da 
lipólise); 
 Ações anti-insulínicas, seja nos hepatócitos, nos adipócitos ou nas células da 
musculatura esquelética; 
— Essas ações insulínicas vão se dar principalmente pela diminuição da utilização 
de glicose e o aumento da quebra da lipólise. 
 Interage com seus receptores teciduais: síntese de IGF-1. 
 
Excesso de GH: 
Adenomas de hipófise (tumores benignos secretores de GH); 
 Adultos: acromegalia; 
— Vai se manifestar pelo crescimento das extremidades (mãos, pés, testa, 
queixo) e vai estar relacionada à artropatias, desenvolvimento da Síndrome do 
túnel do carpo, ao aumento de algumas vísceras, macroglossia e quadros de 
alterações metabólicas, como hipertensão, intolerância à glicose, cefaleia, 
letargia, sudorese excessiva e apneia do sono. A progressão do quadro 
geralmente é lenta, sendo o diagnóstico estabelecido tardiamente; 
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 Crianças: gigantismo, pois as epífises ósseas ainda não são fechadas, e esse 
osso vai crescer de maneira longitudinal, levando à quadros de gigantismo; 
 Diagnóstico: 
 Teste de tolerância oral à glicose: 
Supressão do GH à níveis < 1 ng/dl 
Se não suprimir, há excesso de GH. 
 
Tratamento do excesso de GH: 
 Em casos de adenomas, o tratamento é a cirurgia de retirada eletiva (via 
transfenoidal – acesso pela cavidade nasal, ressecando o tecido que está 
causando essa alteração); 
 Tratamento com radiação tem complicações a longo prazo; 
 Análogos da somatostatina (SST); 
 Antagonistas do GH, que são aquelas drogas que irão se ligar aos receptores 
de GH, porém não vão transmitir para as células os sinais que o GH transmite. 
— O tratamento cirúrgico, muitas vezes, está indicado como primeira opção, pois o 
excesso de GH se dá principalmente pela presença de adenomas, que são tumores 
benignos que hipersecretam este hormônio e, portanto, fazem com que seus níveis 
sanguíneos fiquem constantemente elevados, causando todos os distúrbios. 
— Nos casos dos adenomas, podemos ter também sintomas compressivos. Os 
macroadenomas crescem comprimindo as estruturas que estão ao redor. A gente 
tem que lembrar que o quiasma óptico passa logo adiante da hipófise, então o 
crescimento que cause a compressão do quiasma óptico pode levar o paciente a ter 
sintomas neurológicos, como a diplopia (visão dupla). 
 
Análogos da Somatostatina: 
 Octreotida (Sandostatin e Sandostatin LAR) 
 Via subcutânea (100 mcg) - 3 vezes ao dia 
 Meia vida de 90 minutos 
 Duração de 12 horas 
 Via intramuscular (octreotida LAR) 
 20 a 30 mg, 1 vez a cada 4 semanas. 
— A octreotida também tem outros papéis de atuação na prática médica, como para 
tratamento de hemorragia digestiva, contendo o sangramento, alguns casos de 
fístulas, principalmente pós-operatórios ou traumáticos do TGI. 
 Lanreotida (Somatomulin autogel) 
 Octopeptídeo 
 Administrada via subcutânea profunda com liberação lenta 
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 Supressão prolongada do GH 
 1 vez a cada 4 semanas 
 60, 90 ou 120 mg. 
 Efeitos adversos: 
 TGI (50%) - náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal. 
 25% micro-cálculos biliares 
 Bradicardia 
 Hiperglicemia ou hipoglicemia 
 Queda de cabelos (rara) 
 
Antagonistas do GH: 
 Pegvisomanto (Somavert) 
 Liga-seao receptor de GH, mas não o ativa 
 Administrado via subcutânea 
 Dose de ataque 40 mg, manutenção com 10 a 30 mg/dia 
 Monitorar função hepática, já que a administração dessa droga causa 
alteração em algumas enzimas hepáticas 
 Efeitos adversos: induz anticorpos (15%), lipodistrofia, náuseas, 
diarreia. 
 
Deficiência de GH: 
 Adultos: diminuição da massa muscular, capacidade de praticar exercícios, 
diminuição da massa óssea, aumento do risco cardiovascular. 
 Crianças: baixa estrutura, atraso da idade óssea e redução da velocidade de 
crescimento. 
 Causas: lesões hipofisárias, adenomas, traumas, radioterapia, cirurgia. 
 Diagnóstico: teste de tolerância à insulina (0,1 U/kg) 
 
Tratamento da deficiência de GH: 
 Somatotropina (GH recombinante) 
 Hormônio peptídico administrado por via subcutânea (1x/dia) 
 Indicações: deficiência de GH em crianças associada à baixa estatura, 
síndrome de Turner, síndrome de Noonan, síndrome de Prader-Willi, 
insuficiência renal crônica, síndrome do intestino curto. 
 Contraindicações: não deve ser administrado em doença crítica aguda 
(politraumas ou cirurgias que complicaram de maneira grave) e 
neoplasia ativa. 
 Dose: 25 a 50 mcg/kg via SC 1x à noite 
 Efeitos adversos: papiledema, cefaleia, náuseas e vômitos. Em adultos 
pode causar edema, mialgia, artralgia. 
 IGF-1 recombinante (mecasermina) 
 Administrado por via subcutânea (1x/dia) 
 Indicações: deficiência de crescimento por mutações dos receptores 
do GH ou nas vias de sinalização. Menos efetiva que a somatotropina. 
 Contraindicações: não deve ser administrado em adultos com epífises 
fechadas e em neoplasia ativa. 
 Dose: 40 a 80 mcg/kg via SC 2x por dia 
 Efeitos adversos: lipo-hipertrofia, hipoglicemia, hipertrofia dos 
tecidos linfóides. 
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Prolactina (PRL): 
 Sintetizada pelos lactotropos; 
 Atuação predominante em mulheres (gravidez e lactação); 
 Elevação nos ciclos menstruais (ovulação até menstruação); 
 Sucção mamária aumenta o estímulo à secreção (até 10x); 
 Inibido pela dopamina (regulação de predomínio inibitório); 
 Declínio após vários meses da amamentação. 
 
 
Efeitos fisiológicos da PRL: 
 Quase que limitados à glândula mamária; 
 Indução do crescimento e diferenciação dos epitélios ductais e 
lobuloalveolares. 
 Ativa genes que codificam proteínas do leite 
 Não há síntese de hormônio no local de ação (glândula mamária) 
 Há receptores em vários outros tecidos 
 Outros efeitos ainda pouco conhecidos. 
 
Excesso de PRL: 
 Pode resultar de doenças hipotalâmicas e hipofisárias 
 Com frequência causado por adenomas 
 Manifestações: 
 Mulheres: galactorreia, amenorreia, infertilidade. 
 Homens: perda da libido, disfunção erétil e infertilidade. 
 Diagnóstico: RNM de sela turca. 
 
Tratamento do excesso de prolactina: 
 Em casos de adenomas, o tratamento é a cirurgia de retirada eletiva (via 
transfenoidal) 
 Tratamento com radiação 
 Agonistas dos receptores de dopamina (tratamento inicial de escolha): 
bromocriptina, cabergolina. 
 Bromocriptina (Parlodel) 
 Liga-se ao receptor de dopamina (principalmente D2) 
 Aumento da dopamina inibe a secreção de prolactina 
 Administrado via oral, bem absorvida. Pouco biodisponível (7%) 
 Metabolismo hepático e meia vida entre 2 a 8 horas. 
 Normaliza PRL em 70 a 80%. Diminui o tumor em > 50% dos casos 
 Efeitos adversos: náuseas, vômitos, cefaleia, hipotensão postural, 
congestão nasal, insônia (melhora com o tempo). 
 Cabergolina (Dostinex) 
 Liga-se ao receptor de dopamina (seletividade D2) 
 Aumento da dopamina inibe a secreção de prolactina 
 Administrado via oral, bem absorvida 
 Metabolismo hepático e meia vida cerca de 65h 
 Normaliza PRL em 80% dos pacientes. Eficaz em induzir remissão. 
 Efeitos adversos: bem menos que a bromocriptina. Náuseas, vômitos, 
cefaleia, hipotensão postural. Cardiopatia valvar (doses altas). 
 É a droga de escolha. 
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HORMÔNIOS GLICOPROTEICOS 
 Grupo composto pelo TSH e gonadotrofinas (LH, FSH, CG) 
 TSH: hormônio estimulante da tireoide (tirotrofina) 
 LH: hormônio luteinizante 
 FSH: hormônio folículo-estimulante 
 CG: gonadotrofina coriônica 
 GnRH: estimula as gonadotrofinas 
 TRH: estimula TSH. 
LH (hormônio luteinizante) 
Homens 
 Estimula as células de Leydig nos testículos a sintetizar testosterona. 
 
Mulheres 
 Estimula células da teca a sintetizar androstenediona 
 Ruptura do folículo durante a ovulação 
 Estimula o corpo lúteo a produzir progesterona 
 
FSH (hormônio folículo-estimulante) 
Homens 
 Atua nas células de Sertoli, estimulando a produção de proteínas e dos 
nutrientes necessários para a maturação dos espermatozoides 
 
Mulheres 
 Estimula a produção de estradiol 
 Estimula a expressão de receptores do LH 
 Estimula o crescimento dos folículos ovarianos 
 
Gonadotrofina coriônica (CG) 
 Sintetizada pelo sincíciotrofoblasto 
 Também estimulada pelo GnRH que possui liberação pulsátil 
 Produzida pela placenta apenas em primatas e equinos 
 Atuam nos recetores de LH 
 
 
DISTÚRBIOS DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-GÔNADAS 
 
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Hipogonadismo hipogonadotrófico: 
 Deficiência na produção dos hormônios sexuais por distúrbios hipotalâmicos 
ou hipofisários. 
 
Hipogonadismo Hipergonadotrófico: 
 Deficiência na produção dos hormônios sexuais por distúrbios gonadais. 
 
Puberdade precoce: 
 Puberdade antes dos 8 anos em meninas e 9 em meninos 
 
Infantilismo sexual: 
 Incapacidade de iniciar a puberdade na época esperada 
 
Infertilidade: 
 Incapacidade de conceber após 12 meses de relações não protegidas. 
 
Análogos agonistas do GnRH: 
 Peptídeo sintético com sequência nativa do GnRH; 
 Meias-vidas mais longas que o GnRH nativo; 
 Puberdade precoce: administração contínua, pois por algum motivo, o SNC 
para de bloquear o hipotálamo, e o hipotálamo começa a liberar GnRH de 
maneira pulsátil, que é a maneira fisiológica da liberação desse hormônio, e 
estimula, assim, o início da puberdade. Quando administrado de maneira 
contínua, eu vou fazer feedback negativo, fazer down-regulation dos meus 
receptores de GnRH e, assim, a ação do GnRH na hipófise vai estar diminuída; 
 Infantilismo sexual: administração intermitente/pulsátil, pois vai simular o 
estimulo que o hipotálamo faz na hipófise, pra poder desencadear o 
aparecimento dos carácteres sexuais secundários, através da produção de 
hormônios sexuais; 
 Endometriose: administração contínua; 
 Oncologia: tumores que respondem à estímulo hormonal (próstata e mama). 
 Efeitos adversos: são bem tolerados no geral. Diminuição da densidade óssea, 
disfunção erétil nos homens e ressecamento e atrofia vaginal nas mulheres 
(ocorrem mais no uso prolongado) 
 Formulações: 
 Implantes subcutâneos: histrelina, gossorrelina, nafarrelina. 
 Spray nasal: triptorrelina 
 Leuprorrelina: SC, IM e oral. 
 
Análogos antagonistas do GnRH: 
 Ganirrelix (Orgalutran), Cetrorrelix (Cetrotide) e Degarrelix (Firmagon) 
 Administração via subcutânea 
 Biodisponibilidade > 90% 
 Indicações: 
 Impedir elevação do LH e estímulo à ovulação prematura. 
 Endometriose (extra-bula) 
 Pacientes com câncer avançado de próstata (Degarrelix) 
 Efeitos adversos: ondas de calor, ganho ponderal, reações locais, diminuição 
da densidade óssea. 
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Gonadotrofinas naturais e recombinantes: 
 Tecnologia do DNA recombinante 
 TSH, LH e hCG 
 Uso diagnóstico: determinação de gravidez (fração beta da hCG) e 
determinação do momento da ovulação (pico do LH) 
 Uso terapêutico: 
 Infertilidade masculina: hCG via intra-muscular 
 Criptorquidia: hCG via intra-muscular (até 2 anos de idade) 
 
HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE 
OCITOCINA 
 Estimula as contrações uterinas (3º trimestre de gestação) 
 Atua na contração do mioepitélioque circunda os canais alveolares da 
glândula mamária (ejeção do leite) 
 Estímulos: dilatação do colo uterino, sucção da mama, estradiol, dor, 
desidratação, hemorragia. 
 Inibição: relaxina (peptídeo ovariano), etanol, progesterona (antagoniza o 
efeito da ocitocina) 
 Atuação no SNC em pesquisa. 
 Uso clínico: 
 Indução do trabalho de parto: fármaco de escolha para indução do 
parto em mulheres com amadurecimento apropriado do colo uterino 
 Trabalho de parto disfuncional (parto não progride) 
 Prevenção da hemorragia pós-parto: ajuda a manter a contração e o 
tônus do útero após o parto. 
 
Vasopressina (ADH) 
 Principal hormônio que regula a osmolaridade do líquido corporal 
 Vasopressina sintética e desmopressina 
 Receptores: V1a (vasos), V1b e V2 (células epiteliais dos túbulos renais) 
 Aplicações terapêuticas da vasopressina e congêneres: 
 Mediadas pelo receptor V1 (vasopressina) 
 Mediadas pelo receptor V2 (desmopressina) 
 Contração da musculatura lisa: vasoconstrição (receptor V1) 
 Administração: IV, SC, IM, intra-nasal. 
 Indicações: sangramento de varizes esofágicas, choque refratário à 
noradrenalina, cistite hemorrágica, PCR (já fez parte do protocolo) 
 Efeitos adversos: 
 Relacionados ao receptor V1: isquemia por vasoconstrição, náuseas, 
urgência para defecar, cólicas. 
 Relacionadas ao receptor V2: intoxicação por água. 
Desmopressina 
 Conservação da água endógena (receptor V2) 
 Administração: IV, SC, oral e intra-nasal 
 Indicações: 
 Tratamento do diabetes insípido de origem central 
 Tratamento da doença de Von Willebrand 
 Efeitos adversos: 
 Relacionados ao receptor V2: intoxicação por água 
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Antagonistas da vasopressina: 
 Chamado de “aquaréticos” 
 Aumentam a secreção de água livre com pouca atuação nos eletrólitos 
 Indicação terapêutica: síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH) 
 Tolvaptana, Conivaptana. 
 Efeitos adversos: efeitos no TGI, cefaleia, hiperglicemia, lesão hepática 
(tolvaptana), poliúria, desidratação, hipotensão, tontura, sede, xerostomia. 
Cuidado com a correção rápida da hiponatremia.