Resumo - Distúrbios genéticos da hemoglobina (Talassemia e Anemia Falciforme)

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distúrbios genéticos da hemoglobina
síntese da hemoglobina
O sangue adulto normal possui 3 tios de hemoglobina. O principal componente é a HbA, com estrutura α2β2. As hemoglobinas menores possuem cadeia γ (HbF) ou δ (HbA2) ao invés da beta.
Os genes da globina são arranjados nos cromossomos 11 e 16. 
A principal conversão da HbF para a Hb do adulto ocorre de 3-6 meses após o nascimento
A talassemia pode surgir de mutações em qualquer sequência genética das hemoglobinas.
anormalidades da hemoglobina
Resultam dos defeitos genéticos seguintes:
1) Síntese de uma Hb anormal
2) Diminuição da velocidade de síntese das cadeias normais α ou βda globina
A anomalia clinicamente mais significativa é a anemia das células falciformes. As hemoglobinas instáveis são raras e causam uma anemia hemolítica crônica de gravidade variável com hemólise intravascular.
As hemoglobinas anormais também podem causar poliglobulia (familiar) ou metemoglobulinemia congênita.
Os defeitos genéticos da hemoglobina são as doenças genéticas mais comuns em todo o mundo.
talassemias
Constituem um grupo heterogêneo de doenças genéticas que resultam de diminuição da velocidade de síntese de cadeias alfa ou beta.
A beta-talassemia é mais comum na região do Mediterrâneo, e a alfa, no Extremo Oriente.
Clinicamente, as principais síndromes são:
· Talassemia dependente de transfusão: talassemia maior
· Talassemia com anemia moderada, não dependente de transfusão: talassemia intermediária
· Estado de portador de alfa ou beta talassemia: talassemia menor
SÍNDROMES ALFA-TALASSÊMICAS
Deleções de genes alfa-globínicos. A gravidade clínica é dependente do número de genes que faltam ou estão inativos.
Hidropsia fetal: morte do feto in útero, devido à ausência dos 4 genes de síntese da cadeia alfa.
Doença da hemoglobina H: anemia microcítica e hipocrômica moderadamente grave (Hb 7-11) com esplenomegalia, resultante de 3 deleções do gene alfa.
Traços alfa-talassêmicos: perda de 1 ou 2 genes; em geral, não se associam à anemia, embora o VCM e o HCM sejam baixos e a contagem de eritrócitos esteja acima de 5,5x106.
Síndromes beta-talassêmicas
Beta-talassemia maior
A chance de ocorrência em filhos de pai e mãe portadores é de 1 em 4.
Ou não há síntese de cadeia beta ou só é sintetizada um pequena e insuficiente quantidade de cadeias beta. O excesso de cadeias alfa precipita nos eritroblastos e nos eritrócitos maduros, causando seria eritropoese ineficaz e intensa hemólise, comuns na doença.
Quando maior o excesso de cadeias alfa, mais grave a anemia.
Aspectos clínicos
Anemia grave: começa a ser notada 3-6 meses após o nascimento, quando deve ocorrer a mudança de produção de cadeia gama para beta. A criança passa a apresentar atraso no desenvolvimento, palidez progressiva e abdome inchado.
Aumento do fígado e do baço, como resultado da destruição excessiva de eritrócitos, de hematopoese extramedular e, posteriormente, da sobrecarga de ferro.
Expansão dos ossos, causada pela intensa hiperplasia eritróide da medula óssea, leva a uma “fácies talassêmica”. Há tendencia a fraturas e à formação de bossas no crânio, com aspecto radiológico de “fios de escova”.
A talassemia maior é a doença que causa, com maior frequência, sobrecarga transfusional de ferro.
Infecções
Doença hepática, geralmente por hepatite C ou B
Osteoporose
Carcinoma hepatocelular
Achados laboratoriais
Grave anemia microcítica e hipocrômica, com aumento da contagem de reticulócitos e com eritroblastos, células-alvo e pontilhado basófilo na distensão sanguínea. Quase toda Hb circulante é HbF.
Tratamento
· Transfusões regulares de glóbulos para manter a Hb sempre acima de 10. Em geral, são necessárias 2-3 unidades a cada 4-6 semanas.
· Terapia com quelante de ferro
· Ácido fólico se a dieta for pobre em ferro
· Esplenectomia (só pode ser realizada a partir de 6 meses de idade)
· Tratamento endocrinológico, conforme o necessário
· Imunização contra hepatite B e tratamento contra hepatite C
· Transplante de células tronco alogênicas
Traço beta-talassêmico (talassemia menor)
Condição comum, assintomática, caracterizada por um quadro hematológico microcítico e hipocrômico (VCM e HCM muito baixos), mas com contagem de eritrócitos alta (>5,5x106) e anemia leve (Hb 10-12).
Em geral, a anemia é mais grave do que no traço alfa-talassêmico. 
O aumento de HbA2 (> 3,5%) confirma o diagnóstico.
Talassemia intermédia (talassemia não dependente de tratamento transfusional)
Talassemia de gravidade moderada (Hb 7-10) sem necessidade de transfusões regulares.
É uma síndrome clínica, pois pode ser causada por vários defeitos genéticos.
Os pacientes podem apresentar deformidades ósseas, hepatomegalia e esplenomegalia, eritropoese extramedular, úlceras na perna, litíase vesicular, osteoporose e tromboses venosas.
A sobrecarga de ferro é causada por aumento de absorção e transfusões ocasionais de ferro (durante gestação ou infecções, ou indicadas para diminuir deformidades ósseas).
Quelação de ferro quando: ferritina > 800; Fe plasmático > 5. A esplenectomia pode ser útil.
Persistência hereditária da hemoglobina fetal
Grupo heterogêneo de doenças genéticas causadas por deleções ou crossing-over, afetando a produção de cadeias beta e gama ou por mutações pontuais dos genes de gama-globina ou BCL11A.
síndromes falcêmicas
Grupo de distúrbios da hemoglobina em que há herança do gene de beta-globina S.
A anemia de células falciformes é a mais comum entre doenças graves que fazem parte dessa síndrome, ao passo que as doenças duplamente heterozigóticas também causam anemia com afoiçamento dos eritrócitos.
A HbS é insolúvel e forma cristais quando em baixa tensão de oxigênio.
Os eritrócitos sofrem deformações falciformes e podem ocluir diferentes regiões da microcirculação ou de grandes vasos, causando infarto de vários órgãos.
O portador de traço falciforme possui certa proteção contra malária.
ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES (HOMOZIGOSE PARA HBS)
Aspectos clínicos
Os aspectos clínicos são de anemia hemolítica grave pontuada por crises. Os sintomas de anemia costumam ser mais leves do que o esperado para a gravidade da anemia, uma vez que a HbS libera oxigênio aos tecidos com maior facilidade do que a HbA, pois sua curva de dissociação é desviada para a direita.
As crises podem ser vasoclusivas, aplásticas ou hemolíticas.
Crises vasoclusivas
Dolorosas: + frequentes
· Podem ser esporádicas e imprevisíveis ou precipitadas por fatores como infecção, acidose, desidratação e desoxigenação.
· Infartos muito dolorosos nos ossos (quadril, ombros e vertebras)
· Síndrome mão-pé: dactilite dolorosa causada por infartos de pequenos ossos geralmente é a 1ª apresentação da doença
Viscerais:
· Causadas pela deformação falciforme de eritrócitos e retenção de sangue em órgãos, quase sempre com grave exacerbação da anemia
· Síndrome falcêmica torácica aguda: causa mais comum de morte, trombos de hemácias falcizadas comprometem a circulação pulmonar (é tipo um TEP) dispneia, queda da PO2, dor torácica e infiltrados pulmonares ao raio X de tórax
Analgesia (dipirona metadona) e broncodilatador, oxigênio (cateter mascara entubar), exsanguineotransfusão (transfundir em 4h) e suporte ventilatório; antibioticoterapia profilática (levofloxacina) DD: IAM (ECG), PNM + DP (RX Laurell), TEP
· Crises de sequestro no fígado e na bacia e sequestro esplênico (esplenomegalia, queda de Hb e dor abdominal) podem ser graves e tornar necessária a exsanguineotransfusão.
· As crises tendem a ser recidivantes e, frequentemente, há necessidade de esplenectomia
Crises aplásticas
Podem ocorrer como resultado de infecção por parvovírus ou por deficiência de folato, sendo caracterizada por queda súbita de Hb e da contagem de reticulócitos, geralmente exigindo transfusão.
Crises hemolíticas
Aumento do ritmo de hemólise com queda da hemoglobina e aumento da reticulocitose e, em geral, acompanham crises dolorosas.
Dano a outros órgãos
· Crises vasoclusivas cerebral e da medula espinal
· Úlceras nas extremidades das pernas, causadas por estase vasculare isquemia local.
· Autoesplenectomia: infartos em um baço que já estava previamente aumentado, fazendo com que ele diminua de tamanho.
· Hipertensão pulmonar
· Retinopatia proliferativa
· Microinfartos hepáticos, causando lesão crônica no fígado
· Litíase biliar
· Lesão renal, enurese frequente
· Infecções: pneumonia, infecção urinária e septicemia por gram-negativos
· Osteomielite
Achados laboratoriais
· Hb entre 6 e 9
· Eritrócitos falciformes (drepanócitos) e células-alvo
· Aspectos de atrofia esplênica (corpos de Howell-Jolly) podem estar presentes
· Exames de triagem para deformação falciforme dos eritrócitos são positivos quando o sangue é desoxigenado
· Eletroforese de hemoglobina: HbA não detectada; HbF é variável
Tratamento
· Profilaxia: evitar fatores conhecidos por precipitar crises, sobretudo desidratação, anorexia, infecções, estase da circulação e resfriamento da pele
· Ácido fólico
· Boas condições gerais de nutrição e higiene
· Vacinação contra pneumococo, Haemophilus, meningococo e hepatite B, assim como penicilina regular VO
· Crises: tratar com repouso, aquecimento, hidratação, antibióticos (se necessário), analgesia
· Transfusão ou exsanguineotransfusão
Traços de células falciformes
Condição benigna, sem anemia e com aspecto normal dos eritrócitos na distensão sanguínea. Hematúria é o sintoma mais comum e acredita-se ser causada por pequenos infartos da papila renal.