Resumo - Anemias hemolíticas

Prévia do material em texto

anemias hemolíticas
destruição normal dos eritrócitos
Sobrevida: 120 dias
Após 120 dias, os eritrócitos são removidos extravascularmente pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial (RE), sobretudo na medula óssea, mas também no fígado e baço.
Como os eritrócitos não possuem núcleo, seu metabolismo deteriora-se à medida que as enzimas são degradadas e não são repostas, tornando-os inviáveis.
O catabolismo da heme dos eritrócitos libera ferro para recirculação via transferrina plasmática, principalmente para os eritroblastos da medula óssea, e porfirina, que é transformada em bilirrubina. Esta circula para o fígado, onde é conjugada com glicuronídeos, excretados no duodeno via bile e convertidos em esterobilinogênio e estercobilina, excretados nas fezes e, uma pequena parte, é reabsorvida e excretada como urobilinogênio na urina.
Haptoglobinas são proteínas presentes no plasma normal, capazes de ligar hemoglobina. O complexo hemoglobina-haptoglobina é removido pelo sistema RE. A hemólise intravascular desemprenha um pequeno ou nenhum papel na destruição normal dos eritrócitos.
introdução às anemias hemolíticas
Anemias resultantes do aumento do ritmo de destruição dos eritrócitos. 
Devido à hiperplasia eritropoiética e à expansão anatômica da medula óssea, a destruição de eritrócitos pode aumentar muitas vezes antes que o paciente fique anêmico, situação definida como doença hemolítica compensada.
A medula óssea normal do adulto, depois de expansão total, é capaz de produzir eritrócitos em ritmo até 6-8 vezes maior do que o normal, desde que seja eficaz. Isso causa acentuada reticulocitose. Essa hiperregeneração reacional faz a anemia decorrente de hemólise só vir a ser notada quando a sobrevida eritrocitária for inferior a 30 dias.
CLASSIFICAÇÃO
As anemias hereditárias resultam de defeitos intrínsecos dos eritrócitos. Já as adquiridas geralmente resultam de uma alteração extracorpuscular ou ambiental.
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma exceção, porque, embora seja um distúrbio adquirido, os eritrócitos têm um defeito intrínseco. Ela está associada à hipoplasia da medula óssea.
ASPECTOS CLÍNICOS
· Palidez de mucosas
· Icterícia leve flutuante
· Esplenomegalia
· Não há bilirrubina na urina, mas esta pode tornar-se escura em conservação pelo excesso de urobilinogênio
· Cálculos vesiculares de bilirrubina são uma complicação frequente esferocitose hereditária
· Úlceras em volta do tornozelo pacientes com anemia falciforme
· Crises aplásticas, geralmente precipitadas por infecção com parvovírus, que desligam a eritropoese, caracterizadas por intensificação súbita da anemia e por queda da contagem de reticulócitos
Essa crise aplástica raramente ocorre por deficiência de folato; nesse caso, a medula mostra-se megaloblástica.
Obs – Crise Aplástica: queda nos níveis basais de Hb e reticulopenia importante. O agente mais comumente implicado é o parvovírus, que infecta precursores eritróides e megacariócitos, podendo cursar com plaquetopenia, além da piora intensa da anemia.
ACHADOS LABORATORIAIS
Divididos em 3 grupos:
1) Sinais de aumento da destruição eritróide:
a) Aumento da bilirrubina sérica, não conjugada e ligada à albumina
b) Aumento do urobilinogênio urinário
c) Haptoglobinas séricas ausentes, pois ficam saturadas com hemoglobina, e os complexos são removidos pelas células do sistema RE
2) Sinais de aumento da produção eritróide:
a) Reticulocitose
b) Hiperplasia eritróide da medula óssea; a relação mieloide:eritróide diminui para 1:1 ou se inverte (1:2 a 1:12)
3) Sinais de dano aos eritrócitos:
a) Morfologia (microesferócitos, eliptócitos, fragmentos)
b) Fragilidade osmótica
c) Testes para enzimas específicas, para proteínas ou DNA
hemólises intravascular e extravascular
Hemólise extravascular: excesso de remoção de eritrócitos por macrófagos do sistema RE
Hemólise intravascular: destruição direta na circulação, que libera hemoglobina, saturando rapidamente as haptoglobinas plasmáticas; o excesso de Hb é filtrado pelos glomérulos. Se o ritmo de hemólise saturar a capacidade de reabsorção tubular, o excesso de Hb livre é excretado na urina. O Fe liberado da Hb nos túbulos renais é visto como hemossiderina no sedimento urinário; a metemalbumina também se forma no processo de hemólise intravascular.
Principais características laboratoriais da hemólise intravascular:
1) Hemoglobinemia e hemoglobinúria
2) Hemossiderinúria
3) Metemalbuminemia (detectada por espectrofotometria)
anemias hemolíticas hereditárias
DEFEITOS DE MEMBRANA
Esferocitose hereditária (EH)
Patogênese
Causada por defeitos nas proteínas envolvidas nas interações verticais entre o esqueleto e a bicamada lipídica da membrana dos eritrócitos.
A medula óssea produz eritrócitos bicôncavos, mas eles perdem porções de membrana e ficam cada vez mais esféricos à medida que circulam pelo baço e resto do sistema RE.
A perda de membrana pode ser por liberação de partes da bicamada lipídica que não esteja adequadamente sustentada pelo esqueleto.
Por fim, os eritrócitos tornam-se incapazes de passar pela circulação esplênica e morrem prematuramente.
Aspectos clínicos
A herança é autossômica dominante, com expressão variável.
A anemia pode apresentar-se em qualquer idade, dos primeiros meses à velhice.
A icterícia é flutuante e é acentuada se houver concomitância com síndrome de Gilbert
A esplenomegalia ocorre na maioria dos pacientes
Cálculos vesiculares de bilirrubina são frequentes
Crises aplásticas causam súbita intensificação da anemia
Aspectos hematológicos
Anemia é comum, mas não invariavelmente presente;
A gravidade tende a ser semelhante nos membros de uma mesma família
Reticulocitose de 5-50%
A distensão sanguínea mostra esferócitos, densamente corados, com diâmetro menor que o dos eritrócitos normais
Investigação e tratamento
Teste de Coombs é negativo, excluindo uma causa autoimune
O principal teste para diagnostico é a citometria de fluxo para EMA ligada aos eritrócitos
O tratamento é feito com esplenectomia, preferencialmente laparoscópica, que só deve ser feita se houver indicação clínica por anemia, litíase biliar, úlceras de perna ou retardo de crescimento.
Deve ser feita colecistectomia simultânea se houver litíase com expressão clínica.
A esplenectomia sempre normaliza a Hb, apesar de persistirem esferócitos, formados no resto do sistema RE.
Em casos de EH grave, convém receitar ácido fólico para prevenir a deficiência de folato.
Eliptocitose hereditária
Apresenta semelhanças clínicas e laboratoriais com a esferocitose, exceto pela morfologia dos eritrócitos na distensão sanguínea.
Em geral, é um distúrbio clinicamente mais leve, notada por acaso à microscopia de hemograma, sem haver evidências de hemólise.
Somente pacientes ocasionais necessitam de esplenectomia.
Pacientes homozigóticos ou duplamente heterozigóticos para ovalocitose sem anemia hemolítica grave, denominada piropecilocitose hereditária.
Obs – ovalocitose do sudeste da Ásia (Malásia, Indonésia, Filipinas etc.): as células são rígidas e resistem à invasão por parasitos da malária. A maioria dos casos é assintomática e não ocorre anemia.
DEFEITOS NO METABOLISMO DO ERITRÓCITO
Deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD)
A G6PD reduz a NADP nos eritrócitos. Ela é a única fonte de NADPH nos eritrócitos e, como o NADPH é necessário para produção de glutationa reduzida, sua deficiência torna o eritrócito suscetível a estresse oxidante.
A herança é ligada ao sexo, acometendo homens e sendo carreada por mulheres, as quais têm cerca de metade dos valores médios de G6PD eritrocitária.
Aspectos clínicos
A deficiência de G6PD, em geral, é assintomática, com hemograma normal entre as crises de hemólise.
As principais síndromes clínicas que podem ocorrer são:
1) Anemia hemolítica aguda em resposta a estresse oxidante (fármacos, ingestão de faves, infecções). A anemia é causada por hemólise intravascular rapidamente progressiva com hemoglobinúria; é autolimitada, por eritrócitos novos são formados com níveis enzimáticos quase normais.2) Icterícia neonatal
3) Raramente, anemia hemolítica congênita não esferocítica
Diagnostico
Entre as crises, o hemograma é normal
Durante a crise, a distensão sanguínea mostra células contraídas e fragmentadas, uma vez que tiveram corpúsculos de Heinz removidos pelo baço.
Os corpúsculos de Heinz (Hb oxidada desnaturada) podem ser vistos na preparação de reticulócitos, sobretudo em pacientes esplenectomizados.
Tratamento
· Suspender o fármaco lesivo
· Tratar infecções
· Manter o débito urinário alto
· Transfusões de glóbulos são indicadas se anemia for grave
Obs: foram descritos outros defeitos na via pentose-fosfato, particularmente a deficiência de glutationa, causando síndromes semelhantes às da deficiência de G6PD.
DEFEITOS DA VIA GLICOLÍTICA (EMBDENMEYERHOF)
São incomuns e causam anemia hemolítica congênita não esferocítica.
Deficiência de piruvatoquinase
Autossômica recessiva.
Os eritrócitos dicam rígidos devido à diminuição da formação de ATP. A gravidade da anemia varia muito (Hb 4-10) e provoca sintomas relativamente leves devido ao desvio para a direita da curva de dissociação de O2, causado por aumento da 2,3-DPG intracelular.
Clinicamente, icterícia é comum e os cálculos vesiculares são frequentes. Pode haver bossa frontal.
A distensão sanguínea mostra pecilocitose e células distorcidas e espiculadas (princkle cells), particularmente numerosas após esplenectomia.
A dosagem direta da enzima é necessária para diagnostico.
A esplenectomia pode aliviar a anemia, mas não a cura, sendo indicada em pacientes que necessitam de transfusões frequentes.
A sobrecarga de ferro é uma complicação comum, devida à baixa da hepcidina sérica resultante da eritropoese aumentada e ineficaz e da necessidade transfusional.
anemias hemolíticas adquiridas
Anemias hemolíticas imunológicas
Anemias hemolíticas autoimunes (AHAIs)
São causadas por produção de anticorpos contra os eritrócitos do próprio organismo. São caracterizados por teste direto de antiglobulina (DAT ou teste de Coombs) positivo e divididas em 2 tipos, quentes e frios, de acordo com o ótimo térmico dos anticorpos que reagem mais fortemente com os eritrócitos a 37ºC ou 4ºC.
Anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos quentes
Os eritrócitos são cobertos por IgG isolada ou com complemento, e por isso, são ingeridos pelos macrófagos do sistema RE, os quais rem receptores para o fragmento Fc da Ig.
Parte da membrana revestida por anticorpo é perdida, de modo que a célula se torna progressivamente mais esférica para manter o mesmo volume e, por fim, é prematuramente destruída, predominantemente no baço.
Quando os eritrócitos são revestidos por IgG e complemento (C3d), a destruição é disseminada no sistema RE.
Aspectos clínicos
A doença pode ocorrer em qualquer idade, em ambos os sexos e apresenta-se como anemia hemolítica de gravidade variável.
O baço, em geral, está aumentado. 
A doença tende a regredir e recidivar. Pode ocorrer de forma isolada ou em associação com outras doenças.
Quando associada à purpura trombocitopênica idiopática (PTI), uma condição autoimune similar que acomete as plaquetas, é chamada de Síndrome de Evans.
Quando secundária ao LES, os eritrócitos são revestidos por IgG e C3.
Achados laboratoriais
Os achados hematológicos e bioquímicos são típicos de anemia por hemólise extravascular, com esferocitose e policromatose proeminentes à microscopia da distensão sanguínea.
O Coombs direto é positivo como resultado da fixação de IgG, IgG e complemento ou IgA aos eritrócitos. Em alguns casos, o anticorpo mostra especificidade dentro do sistema Rh.
Tanto anticorpos livres no plasma (teste indireto de antiglobulina) como na superfície dos eritrócitos (teste direto de antiglobulina) são mais bem detectados a 37ºC.
Tratamento
1) Eliminar a causa subjacente, se houver (ex: metildopa)
2) Corticosteroides 
3) Anticorpo monoclonal (Rituximabe)
4) Esplenectomia, em casos que não respondem bem ou não mantém nível satisfatório de Hb com doses aceitavelmente baixas de esteroides ou manutenção com Rituximabe
5) Imunossupressão com alentuzumabe, azatioprina, ciclofosfamida etc.
6) Tratar doenças subjacentes
7) Ácido fólico, para compensar o excesso de consumo em casos com hemólise grave
8) Transfusões sanguíneas
Anemias hemolíticas autoimunes com anticorpos frios (crioaglutininas)
Nessas síndromes, o autoanticorpo IgM liga-se aos eritrócitos, na circulação periférica, onde a temperatura do sangue é mais baixa. Esse anticorpo pode ser monoclonal (crioaglutininas; associado a distúrbios linfoproliferativos) ou pode ser uma resposta policlonal transiente (após uma infecção).
Os anticorpos IgM ligam-se melhor aos eritrócitos a 4ªC e são muito eficientes na fixação de complemento, de modo que podem causar hemólise tanto extra como intravascular.
Nos eritrócitos, o complemento só é detectado sozinho, pois os IgM são eluídos das células ao fluírem pelas áreas mais quentes da circulação.
Doença de crioaglutininas primária
O paciente tem uma anemia hemolítica crônica agravada pelo frio e quase sempre associada à hemólise intravascular.
· Icterícia leve
· Esplenomegalia
· Acrocianose (pele arroxeada nas extremidades), causada por aglutinação de eritrócitos nos pequenos vasos
Os achados laboratoriais são semelhantes aos da AHAI quente. Na distensão sanguínea, entretanto, a esferocitose é menos notada, há grosseira crioaglutinação dos eritrócitos e o teste de Coombs revela somente complemento na superfície dos eritrócitos.
A biopsia de medula óssea mostra nódulos de uma população monoclonal de linfócitos B. pode haver transformação m linfoma agressivo.
O tratamento consiste em manter o paciente aquecido. Agentes alquilantes (clorambucil) podem ser usados e o Rituximabe mostra-se eficaz.
Esplenectomia não está indicada, a menos que haja esplenomegalia.
Obs – Hemoglobinúria paroxística ao frio: síndrome rara de hemólise intravascular aguda após exposição ao frio. As infecções virais são causas predisponentes e a doença é autolimitada.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ALOIMUNES
O anticorpo produzido por um individuo reage com eritrócitos de outro. Duas situações importantes são: transfusão sanguínea com incompatibilidade de grupo ABO e doença hemofílica do recém-nascido.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS IMUNOLÓGICAS INDUZIDAS POR FÁRMACOS
Os fármacos podem causar anemia hemolítica imunológica por 3 mecanismos:
1) Anticorpo dirigido contra um complexo fármaco-membrana do eritrócito (penicilina; ampicilina); só ocorre com doses muito elevadas do antibiótico.
2) Deposição de complemento via complexo fármaco-proteína (antígeno)-anticorpo na superfície do eritrócito (quinidina; rifampicina)
3) Anemia hemolítica autoimune verdadeira, na qual o papel do fármaco não é claro (metildopa)
Em todos os casos, a anemia hemolítica desaparece gradativamente quando o fármaco é suspenso.
SÍNDROMES DE FRAGMENTAÇÃO ERITROCITÁRIA
São desencadeadas quando há dano físico aos eritrócitos, em superfícies anormais (válvulas cardíacas artificiais ou enxertos arteriais), malformações AV ou como uma anemia hemolítica microangiopática. Está é causada pela passagem de eritrócitos através de pequenos vasos anormais.
As alterações vasculares causais incluem deposição de filamentos de fibrina, geralmente associada à coagulação intravascular disseminada (CID), aderência de plaquetas (purpura trombovitopenica trombótica – PTT) ou vasculites (Poliarterite nodosa).
O sangue periférico contém muitos fragmentos de eritrócitos densamente corados. Na CID, há alteração da coagulação e trombocitopenia.
Hemoglobinúria da marcha
Causada por dano aos eritrócitos entre os pequenos ossos dos pés, geralmente durante marcha prolongada ou corrida. 
A distensão sanguínea não mostra fragmentos.
Infecções
As infecções podem causar hemólise por vários mecanismos. Elas podem precipitar crise hemolítica na deficiência de G6PD ou causar anemia hemolítica microangiopática (ex: septicemia por pneumococo ou meningococo).
Na malária, há hemólise por destruição extravascular de eritrócitos parasitados e por lise intravasculardireta.
A “febre da água negra” é uma súbita crise hemolítica intravascular, acompanhada por insuficiência renal aguda, causada por P. falciparum. 
A septicemia por Clostridium perfringens pode causar hemólise intravascular com intensa microesferocitose.
AGENTES QUIMICOS E FISICOS
Certos fármacos (Dapsona, sulfassalazina), podem causar hemólise intravascular por ação oxidante, com formação de corpos de Heinz em indivíduos normais.
Na doença de Wilson, pode ocorrer anemia hemolítica aguda resultante de altos níveis de cobre no sangue.
Intoxicação química também pode causar hemólise grave.
Queimaduras graves lesam os eritrócitos, causando acantocitose ou esferocitose.