Insulina e glucagon - Bioquímica Médica Básica de Marks

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Todas as células utilizam freqüentemente trifosfato de adenosina (ATP) e requerem 
um constante suplemento de substrato energético para prover energia para geração 
de ATP. A insulina e o glucagon são os dois principais hormônios que regulam a mo-
bilização e o armazenamento desse substrato energético. A função deles é assegurar 
que as células tenham uma constante fonte de glicose, ácidos graxos e aminoácidos 
para geração de ATP e para manutenção da célula (Figura 26.1).
Devido ao fato de a maioria dos tecidos ser parcial ou totalmente dependente 
de glicose para geração de ATP e para produção de precursores de outras rotas 
metabólicas, a insulina e o glucagon mantêm a concentração sangüínea de glicose 
entre cerca de 80 a 100 mg/dL (90 mg/dL é o mesmo que 5 mM), embora o consumo 
de carboidrato varie consideravelmente durante o curso do dia. A manutenção da 
concentração sangüínea de glicose constante (glicose homeostase) requer que esses 
dois hormônios regulem o metabolismo de carboidratos, lipídeos e aminoácidos de 
acordo com as necessidades e capacidades próprias de cada tecido. Basicamente, os 
componentes da dieta são, com exceção daqueles com necessidade imediata, armaze-
nados, e, quando ocorre a demanda, o substrato energético apropriado é mobilizado. 
Por exemplo, quando o consumo de glicose pela dieta não está disponível em quanti-
dade sufi ciente para que todos os tecidos a utilizem, ácidos graxos são mobilizados e 
tornam-se disponíveis como substrato energético para serem utilizados pelo músculo 
esquelético (ver Capítulos 2 e 23), e o fígado pode convertê-los em corpos cetônicos 
a serem utilizados pelo cérebro. Ácidos graxos são fontes de reserva de glicose a ser 
utilizada pelo cérebro e por outros tecidos dependentes de glicose (como as células 
vermelhas do sangue).
A concentração de insulina e glucagon no sangue regula a mobilização e o 
armazenamento de substrato energético (Figura 26.2). A insulina é liberada em res-
posta à ingestão de carboidratos, promove a utilização de glicose como substrato 
energético e seu armazenamento como gordura e glicogênio. Ela é também, o princi-
pal hormônio anabólico do organismo. Além disso, promove o aumento da síntese de 
proteínas e o crescimento celular, em adição ao armazenamento de substrato energé-
tico. A concentração de insulina sangüínea diminui quando a glicose é captada pelos 
tecidos e é utilizada. O glucagon, o principal hormônio contra-regulatório da insu-
lina, está diminuído em resposta a uma refeição com carboidratos e tem sua concen-
tração elevada no jejum. Sua concentração no sangue sinaliza a abstinência da gli-
cose e promove a produção de glicose via glicogenólise (degradação do glicogênio) 
e gliconeogênese (síntese de glicose a partir do aminoácido e de outros precursores 
não-carboidratos). O aumento da concentração de glucagon em relação a insulina 
também estimula a mobilização dos ácidos graxos dos tecidos adiposos. A epinefrina 
(hormônio de fuga ou luta) e o cortisol (um glicocorticóide liberado do córtex adre-
nal em resposta ao jejum ou estresse crônico) têm efeitos opostos aos da insulina no 
metabolismo de substratos energéticos. Esses dois hormônios são, portanto, também 
considerados hormônios contra-regulatórios da insulina.
A insulina e o glucagon são hormônios polipeptídeos sintetizados como pró-hor-
mônios nas células � e �, respectivamente, nas ilhotas de Langerhans no pâncreas. 
26 Conceitos Básicos na 
Regulação do Metabolismo 
de Substratos Energéticos por 
Insulina, Glucagon e Outros 
Hormônios
Adipócitos
Músculo
esquelético
Fígado
Cérebro
[ATP]
[ATP]
Glicose
Corpos cetônicos
Ácidos
Graxos
Figura 26.1 Manutenção do suplemento de 
substrato energético para os tecidos. Mostra 
como o glucagon libera a atividade das rotas 
metabólicas.
478 COLLEEN SMITH, ALLAN D. MARKS, MICHAEL LIEBERMAN
A pró-insulina é clivada liberando insulina madura e peptídeo C nas vesículas e 
precipitada com Zn2+. A secreção de insulina é regulada principalmente pelo nível de 
glicose no sangue. O glucagon também é sintetizado como um pró-hormônio e cliva-
do a glucagon maduro, o qual é armazenado nas vesículas. Sua liberação é regulada 
principalmente por meio da supressão por glicose e insulina.
O glucagon exerce seu efeito nas células por ligar-se a um receptor na membra-
na celular, estimulando a síntese intracelular de segundo mensageiro, o monofosfato 
de adenosina cíclico (AMPc) (Figura 26.3). O AMPc ativa a proteína cinase A, a 
qual fosforila enzimas regulatórias-chave, ativando algumas e inibindo outras. Mu-
danças na concentração de AMPc também induzem ou reprimem a síntese de um nú-
mero de enzimas. A insulina promove a desfosforilação dessas enzimas-chave.
A insulina liga-se a seus receptores na membrana celular, mas os eventos pós-
receptores que seguem diferem daqueles estimulados pelo glucagon. A ligação da 
insulina ativa a autofosforilação do receptor e a fosforilação de outras enzimas pelo 
domínio dos receptores de tirosina cinase (ver Capítulo 11, seção III.B.3). As rotas 
completas de transdução dos sinais entre esses pontos e os efeitos fi nais da insulina 
nas enzimas regulatórias do metabolismo de substratos energéticos ainda não foram 
completamente estabelecidas.
SALA DE ESPERA
Ann Sulin retornou para seu médico para sua consulta mensal. Ela tem con-
sultado há um ano por causa de obesidade e níveis de glicose sangüínea eleva-
dos. Ela ainda pesava 89,81 kg, apesar de insistir que tem aderido estritamen-
te à dieta. Seu nível de glicose sangüínea no momento da consulta, duas horas após o 
almoço, era 180 mg/dL (valores de referência = 80 a 140).
Bea Selmass é uma mulher de 46 anos que há seis meses começou a observar 
episódios de fadiga e confusão quando terminava sua corrida diária antes do 
café da manhã. Esses episódios eram ocasionalmente acompanhados de visão 
turva e fome excessiva incomum. A ingestão de alimento aliviava todos seus sintomas 
dentro de 25 a 30 minutos. No último mês, esses ataques têm ocorrido mais freqüente-
mente durante o dia, e ela aprendeu a diminuir sua ocorrência se alimentando entre as 
refeições. Como resultado, recentemente ela ganhou 3,62 kg.
Um nível de glicose sangüínea em amostra aleatória feito às 16h30min, durante sua 
primeira consulta, foi 46 mg/dL, abaixo do normal. Seu médico, suspeitando que ela tinha 
uma forma de hipoglicemia de jejum, solicitou uma série de dosagens de níveis de glicose 
sangüínea de jejum. Além disso, ele solicitou que Bea mantivesse um controle diário cui-
dadoso de todos os sintomas apresentados quando os ataques fossem mais graves.
I. HOMEOSTASE METABÓLICA
As células requerem para sua sobrevivência uma constante fonte de energia provenien-
te do ATP para a manutenção de suas funções normais e seu crescimento. Dessa forma, 
deve ser alcançado um equilíbrio entre o consumo de carboidratos, gorduras e proteínas 
e o armazenamento dessas substâncias quando presentes em quantidades excedentes à 
necessidade imediata e sua metabolização e síntese quando houver demanda. O balan-
ço entre a necessidade e a disponibilidade é requerido para a homeostase metabólica 
(Figura 26.4). A integração intertecidual, requerida para a homeostase metabólica, é 
realizada de três formas principais:
• A concentração de nutrientes ou metabólitos no sangue afeta a taxa em que eles 
são utilizados ou armazenados nos diferentes tecidos;
Fígado
GlicoseA
Insulina
Síntese de triglicerídeo
Síntese de glicogênio
Ativação de glicólise
Degradação de glicogênio
Gliconeogênese
Fígado
Glicose
B
Glucagon
Epinefrina
Cortisol
Segundo mensageiro (AMPc)
Resposta celular
(Ativação da proteína quinase A)
Membrana
celular
Citosol
Glucagon
Pâncreas
Baixa
glicose
sangüínea
Receptor
Figura 26.3 Resposta celular ao glucagon, o 
qual é liberado a partir do pâncreas em res-
posta à diminuição dos níveis sangüíneos de 
glicose.
Figura 26.2 Insulina e hormônios contra-re-
gulatórios de insulina. (A) A insulina promo-
ve armazenamentode glicose, como triglice-
rídeo ou glicogênio. (B) Glucagon, epinefrina 
e cortisol promovem a liberação de glicose a 
partir do fígado, a ativação de glicogenólise e 
gliconeogênese.
BIOQUÍMICA MÉDICA BÁSICA DE MARKS 479
• Hormônios levam mensagens a tecidos individuais sobre o estado fi siológico do 
organismo e a demanda ou o suprimento de nutrientes;
• O sistema nervoso central utiliza sinais neurais para controlar o metabolismo 
dos tecidos, diretamente ou por meio da liberação de hormônios.
A insulina e o glucagon são os dois principais hormônios que regulam o armaze-
namento ou a mobilização de substratos energéticos (ver Figura 26.2). A insulina é o 
principal hormônio anabólico do organismo, ela promove o armazenamento de subs-
trato energético e sua utilização para o crescimento. O glucagon é o principal hormônio 
de mobilização de substratos energéticos. Outros hormônios, como a epinefrina, são 
liberados como resposta do sistema nervoso central à hipoglicemia, a exercícios ou a 
outro tipo de estresse fi siológico. A epinefrina ou outros hormônios do estresse tam-
bém aumentam a disponibilidade de substrato energético (Figura 26.5).
A principal função da glicose na homeostase metabólica é destacada pelo fato de 
muitos tecidos (p. ex., o cérebro, as células vermelhas do sangue, o cristalino do olho e 
algumas células renais [camada medular dos rins], músculo esquelético em exercício) 
serem dependentes da glicólise para toda ou para uma porção de sua necessidade ener-
gética e requererem acesso ininterrupto de glicose em uma base de segundo-a-segundo 
para encontrar sua rápida taxa de utilização de ATP. No adulto, um mínimo de 190 g de 
glicose é requerido por dia, aproximadamente 150 g para o cérebro e 40 g para os ou-
tros tecidos. Um decréscimo signifi cativo na glicemia sangüínea, abaixo de 60 mg/dL, 
limita o metabolismo de glicose no cérebro e promove os sintomas de hipoglicemia 
(como experimentado por Bea Selmass), provavelmente porque todos os processos 
de fl uxo da glicose através da barreira hematencefálica, dentro do fl uido intersticial e, 
conseqüentemente, dentro da célula neuronal, são lentos quando os níveis de glicose 
no sangue estão baixos por causa do valor de Km que os transportadores de glicose 
requerem para isso ocorrer (ver Capítulo 27).
O movimento contínuo dos substratos energéticos para dentro e para fora dos de-
pósitos de armazenamento é exigido em função da alta quantidade requerida em cada 
dia para alcançar o nível necessário de ATP. Resultados desastrosos podem ocorrer se 
mesmo por um dia o suplemento de glicose, aminoácidos e ácido graxos não circular 
no sangue. A glicose e os aminoácidos podem estar em concentrações tão altas que 
o efeito hiperosmolar pode causar progressivamente severos défi cits neurológicos e 
até mesmo coma. Se a concentração de glicose e aminoácidos estiver acima do limiar 
tubular renal para essas substâncias (a concentração máxima no sangue em que os rins 
Os ácidos graxos são um exemplo 
da infl uência que os níveis de com-
postos no sangue têm sobre a sua 
própria taxa de metabolismo. A concentração 
de ácidos graxos no sangue é o principal fa-
tor determinante de quando o músculo es-
quelético irá utilizar ácidos graxos ou glicose 
como fonte energética (ver Capítulo 23). De 
forma oposta, os hormônios são (por defi ni-
ção) carregadores de mensagens entre os te-
cidos. A insulina e o glucagon, por exemplo, 
são dois hormônios mensageiros que partici-
pam da regulação da fonte de metabolismo 
por carregarem mensagens que refl etem o 
tempo e a composição de combustível ingeri-
do na dieta. A epinefrina, entretanto, é um 
hormônio "fuga ou luta" que sinaliza uma 
imediata necessidade de aumento de subs-
trato energético disponível. Seu nível é regu-
lado principalmente por meio da ativação do 
sistema nervoso simpático.
Disponibilidade
de substrato
energético
• Nível sangüíneo de nutrientes
• Nível hormonal
• Impulso nervoso
Necessidade
dos tecidos
Figura 26.4 Homeostase metabólica. O ba-
lanço entre a disponibilidade de substrato 
energético e a necessidade dos tecidos por 
diferentes fontes de energia é ativado por 
três tipos de mensagens: o nível de substra-
to energético e nutrientes no sangue, o nível 
de um dos hormônios da homeostase me-
tabólica ou impulsos nervosos que afetam 
o metabolismo tecidual ou a liberação dos 
hormônios.
Armazenamento
de substrato
energético
Crescimento
Substratos
energéticos da dieta
• Carboidratos
• Gordura
• Proteínas
Utilização de
substrato de energia
ATP
Função celular
Substrato energético
no sangue
Substrato energético
no sangue
Substrato energético
no sangue
Glucagon
SinaisSinais
neuraisneurais
Sinais
neurais
Hormônios
 de estresse
+
Insulina+
+
Figura 26.5 Sinais que regulam a homeostase metabólica. Os principais hormônios do 
estresse são epinefrina e cortisol.
480 COLLEEN SMITH, ALLAN D. MARKS, MICHAEL LIEBERMAN
podem reabsorver metabólitos), alguns componentes podem ser desperdiçados pela 
urina. A glicosilação não-enzimática de proteínas pode aumentar em altas concentra-
ções de glicose no sangue.
I. PRINCIPAIS HORMÔNIOS DA HOMEOSTASE METABÓLICA
Os hormônios que contribuem para a homeostase metabólica respondem a mudanças 
nos níveis circulantes de substratos energéticos, que, em parte, são determinados pelo 
tempo e pela composição da dieta. A insulina e o glucagon são considerados os prin-
cipais hormônios da homeostase metabólica, pois eles se modifi cam continuamente, 
em resposta ao padrão de alimentação diária. Eles são um bom exemplo dos conceitos 
básicos da regulação hormonal. Certas características da liberação e da ação de outros 
hormônios contra-regulatórios da insulina, como a epinefrina e o cortisol, serão descri-
tas e comparadas com insulina e glucagon.
A insulina é o principal hormônio anabólico que promove o armazenamento dos 
nutrientes: armazenamento de glicose como glicogênio no fígado e no músculo, con-
versão de glicose em triacilgliceróis no fígado e seu armazenamento nos tecidos adipo-
sos e captação de aminoácidos e a síntese de proteínas no músculo esquelético (Figura 
26.6). Ela também aumenta a síntese de albumina e outras proteínas plasmáticas pelo 
fígado e promove a utilização de glicose como um substrato energético, estimulando 
seu transporte para dentro do músculo e do tecido adiposo. Ao mesmo tempo, a insuli-
na atua inibindo a mobilização dos substratos energéticos.
O glucagon mantém a disponibilidade dos substratos energéticos na ausência de 
glicose da dieta por estimular a liberação de glicose a partir do glicogênio hepático (ver 
Capítulo 28), a gliconeogênese a partir de lactato, glicerol e aminoácidos (ver Capítulo 
31) e, associado à diminuição da insulina, por mobilizar ácidos graxos a partir dos 
triacilgliceróis do tecido adiposo, promovendo uma origem alternativa de fontes de 
energia (ver Capítulo 23 e Figura 26.7). Seus sítios de ação são principalmente o fígado 
e os tecidos adiposos; ele não tem infl uência no metabolismo do músculo esquelético, 
pois as células do músculo não possuem receptores de glucagon.
A liberação de insulina a partir das células β-pancreáticas é acionada primeira-
mente pelo nível de glicose sangüínea. O maior nível de insulina ocorre aproxima-
damente 30 a 45 minutos após uma alimentação rica em carboidratos (Figura 26.8) e 
retorna aos níveis basais quando a glicemia sangüínea diminui, cerca de 120 minutos 
após a refeição. A liberação de glucagon a partir das células α-pancreáticas, ao contrá-
rio, é controlada principalmente por meio da supressão de glicose e insulina. Assim, 
o menor nível de glucagon ocorre após uma refeição rica em carboidratos. Devido ao 
fato de todos os efeitos do glucagon serem opostos aos da insulina, o estímulo simultâ-
neo da liberação de insulina e da supressão da secreção de glucagon pela alimentação 
rica em carboidratos promove um controle integrado do metabolismo de carboidratos, 
gorduras e proteínas.
A hiperglicemiapode causar uma 
grande variedade de sintomas, como 
poliúria e, subseqüentemente, poli-
dipsia (aumento da sede). A inabilidade de 
mover a glicose para o interior da célula re-
quer a oxidação de lipídeos como uma fonte 
de energia alternativa. Como conseqüência, 
as reservas energéticas armazenadas no teci-
do adiposo são utilizadas, e o paciente com 
diabetes melito pouco controlado perde peso 
mesmo que apresente bom apetite. Níveis 
extremamente altos de glicose sérica podem 
causar coma hiperosmolar não-cetótico em 
pacientes com diabetes tipo 2. Tais pacientes 
em geral apresentam insulina sufi ciente res-
ponsável por bloquear a liberação de ácidos 
graxos e a formação de corpos cetônicos, 
mas não para estimular signifi cativamente a 
entrada de glicose para o interior dos tecidos 
periféricos. Níveis muito elevados de glicose 
no sangue comparados com o do interior da 
célula levam a um efeito osmótico que faz 
com que a água saia do interior da célula e vá 
para o sangue. Devido ao efeito osmótico 
diurético da hiperglicemia, os rins produzem 
mais urina, levando à desidratação, que pode 
refl etir em um aumento da glicose sangüínea. 
Se a desidratação se tornar grave, posterior-
mente ocorre uma disfunção cerebral que 
pode levar o paciente a um estado comatoso. 
A hiperglicemia crônica também pode produ-
zir efeitos patológicos por meio da glicosila-
ção não-enzimática de diversas proteínas. A 
hemoglobina A (HbA), uma das proteínas que 
começa a ser glicosilada, forma HbA1C (ver 
Capítulo 7). Os altos níveis de HbA1C de Ann 
Sulin (14% do total de HbA, comparado com a 
referência que varia de 4,7 a 6,4%) indicam 
que sua glicose sangüínea tem estado signifi -
cativamente elevada durante as últimas 12 a 
14 semanas, a meia-vida da hemoglobina na 
corrente sangüínea.
Todas as membranas e as proteínas séri-
cas expostas a altos níveis de glicose no san-
gue ou no fl uido intersticial são candidatas a 
glicosilação não-enzimática. Esse processo 
distorce a estrutura protéica e diminui a de-
gradação da proteína, o que leva a uma acu-
mulação desses produtos em vários órgãos, 
alterando, portanto, suas funções. Tais efei-
tos contribuem, em longo prazo, para compli-
cações micro e macrovasculares do diabetes 
melito, as quais incluem retinopatia, nefro-
patia e neuropatia (microvascular) diabética, 
além de insufi ciência arterial coronariana, ce-
rebral e periférica (macrovascular).
Os triacilgliceróis circulantes em lipopro-
teínas que possuem colesterol e os níveis 
de lipoproteínas podem ser cronicamente 
elevados, aumentando a probabilidade de 
doenças vasculares ateroscleróticas. Conse-
qüentemente, a glicose e outros substratos 
energéticos são continuamente transporta-
dos para dentro e para fora dos depósitos de 
armazenamento, conforme o necessário.
Estudos realizados na paciente Bea Selmass confi rmaram que os níveis séri-
cos de glicose em jejum estavam abaixo do normal. Ela continuou apresen-
tando fadiga, confusão e visão embaralhada, sintomas que havia descrito na 
sua primeira consulta, os quais são chamados de neuroglicopênicos (sintomas neuro-
lógicos resultantes de um suplemento inadequado de glicose no cérebro para forma-
ção de ATP).
Bea também notava sintomas que são parte da resposta adrenérgica ao estresse 
hipoglicêmico. A estimulação do sistema nervoso simpático (porque o baixo nível de 
glicose alcança o cérebro) resulta na liberação de epinefrina, um hormônio do estresse, 
a partir da medula adrenal. Níveis elevados de epinefrina causam taquicardia, palpita-
ção, ansiedade, tremores, palidez e suor.
Em adição aos sintomas descritos por Bea Selmass, podem ser observados con-
fusão, tontura, dor de cabeça, comportamento bizarro, visão embaralhada, perda de 
consciência ou apreensão.
O médico da Srta. Selmass explicou que o diagnóstico geral de hipoglicemia de 
jejum estava estabelecido e que uma causa específi ca para esse distúrbio deve ser 
descoberto.
BIOQUÍMICA MÉDICA BÁSICA DE MARKS 481
A insulina e o glucagon não são os únicos reguladores do metabolismo de substra-
tos energéticos. O balanço intertecidual entre o armazenamento e a utilização de glico-
se, gordura e proteínas também é acompanhado pelo nível de metabólitos circulantes 
no sangue, por sinais neuronais e por outros hormônios da homeostase metabólica 
(epinefrina, norepinefrina, cortisol e outros) (Tabela 26.1). Esses hormônios opõem-
se à ação da insulina por mobilizarem a fonte de energia. Como o glucagon, eles são 
chamados hormônios contra-regulatórios de insulina (Figura 26.9). De todos esses 
Figura 26.6 Principais sítios de ação da insulina no metabolismo de substratos energé-
ticos. + = estimulação pela insulina; – = inibição pela insulina.
Adipócito
FígadoGlicogênio
Proteína 
Glicose
Ácidos Graxos
VLDL
– –+
Ácidos graxos
Triacilgliceróis
– +
+
+
Músculo
esquelético
Proteína
CO2Glicose
Aminoácidos
+
+
+ Glicogênio
Adipócitos
FígadoGlicogênio
Glicose
Ácidos graxos
–
– +
Ácidos graxos
Triacilgliceróis
+
+
Músculo
esquelético
Glicose
Ácidos
graxos
Aminoácidos
Nenhum
efeito
Figura 26.7 Principais sítios de atuação do glucagon no metabolismo de fontes de ener-
gia. + = rotas estimuladas pelo glucagon; – = rotas inibidas pelo glucagon.
A mensagem carregada pelo gluca-
gon é “glicose está perdida”; isto é, 
o suplemento de glicose em circula-
ção é inadequado para encontrar fonte de 
energia imediata requerida pelo organismo.
482 COLLEEN SMITH, ALLAN D. MARKS, MICHAEL LIEBERMAN
90
0 6060 120 180 240
Minutos
100
110
120
pg
/m
L
Glucagon
0
40
80
120
μU
/m
L Insulina
80
100
120
m
g/
dL
Glicose
Refeição
rica em
carboidrato
Centro Regulatório
Hipotalâmico
Sistema nervoso autônomo
Glicose Sangüínea Baixa
Medula
Córtex
Pituitária
ACTH
Pâncreas
Norepinefrina GlucagonEpinefrinaCortisol
Células A
Adrenal
Figura 26.9 Principais hormônios contra-regulatórios da insulina. O estresse de um 
baixo nível sangüíneo de glicose medeia a liberação dos principais hormônios contra-
regulatórios da insulina por meio de sinais neuronais. A hipoglicemia é um dos sinais 
de estresse que estimula a liberação de cortisol, epinefrina e norepinefrina. O hormônio 
adenocorticóide (ACTH) é liberado da pituitária e estimula a liberação de cortisol (um 
glicocorticóide) do cortéx adrenal. Os sinais neurais estimulam a liberação de epinefrina 
pela medula adrenal e norepinefrina pelos nervos terminais e também participam em 
menor fração da liberação de glucagon. Embora a norepinefrina tenha ação contra-re-
gulatória, ela não é o principal hormônio contra-regulatório.
Figura 26.8 Níveis de glicose, insulina e glu-
cagon no sangue após uma refeição rica em 
carboidratos.
Tabela 26.1 Ações Fisiológicas da Insulina e dos Hormônios Contra-Regulatórios 
da Insulina
Hormônio Função Principal Rota Metabólica Afetada
Insulina • Promove o armazenamento da 
fonte de energia após a refeição
• Promove crescimento
• Estimula o armazenamento de glicose 
como glicogênio (músculo e fígado)
• Estimula a síntese e o armazenamento 
de ácidos graxos após uma refeição 
rica em carboidrato
• Estimula a utilização de aminoácidos e 
a síntese de proteína
Glucagon • Mobiliza fonte de energia
• Mantém o nível de glicose sangüí-
nea durante jejum
• Ativa a gliconeogênese e a glicogenóli-
se (fígado) durante jejum
• Ativa a liberação de ácidos graxos a 
partir de tecido adiposo
Epinefrina • Mobiliza a fonte de energia duran-
te estresse agudo
• Estimula a produção de glicose a partir 
do glicogênio (músculo e fígado)
• Estimula a liberação de ácido graxo a 
partir de tecidos adiposos
Cortisol • Prepara para as mudanças requeri-
das por longo período
• Estimula a mobilização de aminoácidos 
a partir da proteína muscular
• Estimula a gliconeogênese
• Estimula a liberação de ácidos graxos a 
partir de tecido adiposo
BIOQUÍMICA MÉDICA BÁSICA DE MARKS 483
hormônios, somente a insulina e o glucagon são sintetizados e liberados em resposta 
diretaa mudanças na concentração sangüínea dos substratos energéticos A liberação de 
cortisol, epinefrina e norepinefrina é mediada por sinais neuronais. Níveis elevados de 
hormônios contra-regulatórios de insulina no sangue refl etem, em geral, um corrente 
aumento na demanda de fontes de energia.
III. SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE INSULINA E GLUCAGON
A. Pâncreas Endócrino
A insulina e o glucagon são sintetizados em diferentes tipos de células endócrinas do 
pâncreas, as quais consistem em aglomerados (feixes) microscópicos de glândulas – as 
ilhotas de Langerhans – dispersos em uma quantidade de exócrinas pancreáticas. As 
células α secretam glucagon, e as células β secretam insulina para dentro da veia porta 
hepática via veias pancreáticas.
B. Síntese e Secreção de Insulina
A insulina é um hormônio polipeptídeo; sua forma ativa é composta por duas cadeias 
polipeptídeas (cadeia A e cadeia B) unidas por duas ligações dissulfeto. A cadeia A tem 
uma ligação dissulfeto entre as cadeias adicionais (Figura 26.10).
A insulina, como vários outros hormônios polipeptídeos, é sintetizada como um 
pró-hormônio que é convertido no retículo endoplasmático rugoso (RER) em pró-in-
sulina. A “pré”-seqüência, um sinal hidrofóbico curto, seqüência do fi nal N-terminal, 
é clivada assim que entra no lúmen do RER. A pró-insulina dobra-se em sua própria 
conformação, e as ligações dissulfeto são formadas entre os resíduos de cisteína. Ela é, 
então, transportada em microvesículas para o complexo de Golgi e deixa o complexo 
de Golgi em vesículas de armazenamento, nas quais uma protease remove o peptídeo C 
(um fragmento sem atividade hormonal) e alguns pequenos remanescentes, resultando 
na formação da atividade biológica da insulina (ver Figura 26.10). Íons de zinco são 
também transportados nessas vesículas de armazenamento. A clivagem do peptídeo C 
diminui a solubilidade da insulina resultante, a qual co-precipita com o zinco. A exoci-
tose das vesículas de armazenamento de insulina do citosol de células β para o sangue 
é estimulada pelo nível aumentado de glicose no sangue que banha as células β.
A glicose entra na célula β via proteína específi ca transportadora de glicose, co-
nhecida como GLUT2 (ver Capítulo 27). Ela é fosforilada pela ação de glicocinase 
para formar glicose-6-fosfato, a qual é metabolizada por meio da glicólise, do ciclo 
TCA e da fosforilação oxidativa. Essas reações resultam no aumento dos níveis de 
ATP dentro da célula β (Figura 26.11, círculo 1). Como a proporção [ATP]/[ADP] das 
células β aumenta, a atividade do receptor de membrana, ATP-dependente de canal de 
K+ (K+ ATP) é inibida (p. ex., o canal é fechado) (Figura 26.11, círculo 2). O fechamento 
desses canais leva a uma despolarização da membrana (Figura 26.11, círculo 3), a qual 
ativa um portão de voltagem de canais de Ca2+ que permite a entrada de Ca2+ nas células 
β, aumentando, assim, os níveis intracelulares de Ca2+ de forma signifi cativa (Figura 
26.11, círculo 4). O aumento intracelular de Ca2+ estimula a fusão das vesículas exo-
citóticas que contêm insulina com a membrana plasmática, resultando na secreção de 
insulina (Figura 26.11, círculo 5). Assim, um aumento nos níveis de glicose dentro das 
células β inicia a liberação de insulina.
 A mensagem que a insulina leva aos tecidos é que a glicose é abundante e pode ser utilizada como fonte ime-
diata de energia ou pode ser convertida em 
formas de armazenamento, como triacilglice-
rol em adipócitos ou glicogênio no fígado e 
no músculo.
Como a insulina estimula a utilização de 
glicose pelos tecidos, onde essa deve ser 
imediatamente oxidada ou armazenada para 
futura oxidação, ela diminui os níveis sangüí-
neos de glicose. Entretanto, uma das possí-
veis causas da hipoglicemia de Bea Selmass 
é um insulinoma, um tumor que produz insu-
lina de forma excessiva.
Sempre que uma glândula endócrina 
continua a liberar o seu hormônio, 
mesmo na presença do sinal que 
normalmente iria suprimir a secreção, essa li-
beração inapropriada é chamada de “autôno-
ma”. Neoplamas secretados de glândulas en-
dócrinas em geral produzem seus produtos 
autonomamente e de forma crônica.
A hipersecreção autônoma de insulina 
a partir de um suspeito tumor nas células β 
pancreáticas (um insulinoma) pode ser de-
monstrada de diversas formas. O teste mais 
simples é extrair simultaneamente uma 
amostra de sangue para medir a concentra-
ção de glicose e insulina enquanto o paciente 
está apresentando de forma espontânea os 
sintomas adrenérgicos ou neuroglicopênicos 
característicos de hipoglicemia. Durante esse 
teste, os níveis de glicose de Bea Selmass 
caíram a 45 mg/dL (normal = 80 a 100), e sua 
proporção de insulina para glicose era bem 
maior do que o normal. Os níveis elevados 
de insulina aumentam o consumo de insulina 
pelos tecidos periféricos, resultando em uma 
diminuição dramática nos níveis sangüíneos 
de glicose. Em indivíduos normais, quando 
os níveis de glicose diminuem, os níveis de 
insulina também diminuem.
Di Abietes tem diabetes melito tipo 
1, formalmente conhecida como 
diabetes melito insulino-dependen-
te (DMDI). Esse distúrbio metabólico é nor-
malmente causado por uma destruição me-
diada contra o organismo (auto-imune) das 
células β-pancreáticas. A propensão ao dia-
betes melito tipo 1 é, em parte, conferida por 
um defeito genético no antígeno de leucócito 
humano (ALH) da região das células β que co-
difi cam para o complexo de histocompatibili-
dade principal II (MHC II). Essa proteína apre-
senta um antígeno intracelular da membrana 
celular para “próprio reconhecimento” das 
células envolvidas na resposta imune. Devi-
do a essa proteína defeituosa, uma resposta 
imune mediada por células leva a vários ní-
veis de destruição de células β e fi nalmente à 
dependência de administração de insulina 
exógena para controlar os níveis sangüíneos 
de glicose.
A forma de diabetes conhecida como MODY (maturity onset diabetes of the 
young) resulta de mutações ou nas glicocinases pancreáticas ou em fatores 
de transcrição nuclear específi cos. MODY tipo 2 é devido à mutação de glico-
cinase que resulta em uma enzima com atividade reduzida, ou devido a um elevado Km 
de glicose ou uma redução Vmáx da reação. Indivíduos com essa mutação de glicocinase 
não podem metabolizar signifi cativamente a glicose, a menos que seus níveis sejam 
maiores do que o normal, pois a liberação de insulina é dependente no metabolismo 
normal de glicose dentro da célula β que cede uma crítica proporção de [ATP]/[ADP] 
nessa célula. Então, embora esses pacientes possam liberar insulina, eles o fazem so-
mente em níveis de glicose acima do normal e estão, por isso, quase sempre em um 
estágio hiperglicêmico. No entanto, esses pacientes são um pouco resistentes a com-
plicações a longo prazo da hiperglicemia crônica.
484 COLLEEN SMITH, ALLAN D. MARKS, MICHAEL LIEBERMAN
C. Estimulação e Inibição da Liberação de Insulina
A liberação de insulina ocorre minutos após a exposição do pâncreas à alta concentra-
ção de glicose. O limiar para a liberação de insulina é 80 mg de glicose/dL. Acima de 
80 mg/dL, a fração de insulina liberada não é uma resposta alta ou baixa, é proporcio-
nal à concentração de glicose até aproximadamente 300 mg/dL dessa. Quando a insuli-
na é secretada, a síntese de nova molécula de insulina é estimulada, a secreção é, então, 
mantida até a concentração sangüínea de glicose diminuir. A insulina é rapidamente 
removida da circulação e degradada pelo fígado (e em uma menor extensão pelos rins e 
pelo músculo esquelético), então os níveis de insulina diminuem rapidamente, uma vez 
que a taxa da secreção diminui.
NH2
COOH
Insulina
S
S
S
S
S
S
Ala
Asn
Asn
Val
Phe
Ala
Leu Pro
ProGln
Gln
Gln
Val
Val
His
Leu
Leu
Leu
Asp
Glu
Glu
Lys
Pro
Thr
Thr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Phe
Phe
Gly
Gly
Gly
Gly
Cys
Cys
Cys
Glu
Gln
Gln
Glu
Glu
Glu
Arg
Asn
Arg
Arg
Arg
Lys
Ala
Leu
Leu
Leu
Leu
Leu
His
Leu
Leu
Leu
Glu
Ser
Ser
Ser
SerSer
Thr
Cys
Cys
Cys
Gln
Ile
Ile
Gly
Gly
Gly
Gly Gly
Gly
Gly
Val
Glu
Val
Val
Gln
Ala
Peptídeo C
Cadeia A
Cadeia B
20
20
10
10
30
1
21
31
Figura 26.10 Clivagem da pró-insulina a insulina. A pró-insulina é convertida em insulina por clivagem proteolítica, a qual remove o 
peptídeo C e alguns resíduos adicionais de aminoácidos. A clivagem ocorre nas setas indicadoras. A partir de Murray RK, et al. Harper´s 
Biochemistry, 23rd Ed. Stanford, CT: Appleton & Lange, 1993:560.
Figura 26.11 Liberação de insulina pelas células β. Detalhes são fornecidos no texto.
+
–
Ca2+
K+
[Ca2+]
ATP
Δψ
Células β
Glicólise
Ciclo do TCA
Fosforilação
 oxidativa
InsulinaFusão e
Exocitose
Glicose
3
4
2
1
5
BIOQUÍMICA MÉDICA BÁSICA DE MARKS 485
Outros fatores, além da concentração de glicose sangüínea, podem modular a 
liberação de insulina (Tabela 26.2). As ilhotas pancreáticas são inervadas pelo sistema 
nervoso autônomo, incluindo uma ramifi cação do nervo vago. Esses sinais neurais 
ajudam a coordenar a liberação de insulina com sinais secretórios iniciados pela in-
gestão de substratos energéticos. Entretanto, sinais do sistema nervoso central não são 
requeridos para secreção de insulina. Certos aminoácidos também podem estimular 
a secreção de insulina, embora a quantidade de insulina liberada após uma refeição 
rica em proteínas seja bem menor do que a liberada após uma refeição rica em carboi-
dratos. O polipeptídeo inibidor gástrico (GIP, um hormônio intestinal liberado após 
a ingestão de alimentos) também ajuda no início da liberação de insulina. A epinefri-
na, secretada em resposta a jejum, estresse, trauma e exercício vigoroso, diminui a 
secreção de insulina. Ela libera sinais de utilização de energia, os quais indicam que 
deve ser secretada uma menor quantidade de insulina, uma vez que essa estimula o 
armazenamento de energia.
B. Síntese e Secreção de Glucagon
O glucagon, um hormônio polipeptídeo, é sintetizado nas células α-pancreáticas pela 
clivagem de pré-pró-glucagon, um peptídeo com estrutura muito maior, com 160 ami-
noácidos. Como a insulina, o pré-pró-glucagon é produzido no retículo endoplasmático 
rugoso e é convertido em pró-glucagon assim que entra no lúmen RE. A clivagem pro-
teolítica de vários sítios produz o glucagon maduro com 29 aminoácidos (peso molecu-
lar de 3.500) e grandes fragmentos contendo glucagon (peptídeos denominados como 
glucagon 1 e 2). O glucagon é rapidamente metabolizado, primeiramente no fígado e 
nos rins. Sua meia-vida plasmática é de apenas 3 a 5 minutos.
A secreção de glucagon é regulada principalmente pelos níveis de glicose e in-
sulina circulantes. O aumento desses níveis inibe a liberação de glucagon. A glicose 
provavelmente apresenta um efeito supressor direto na secreção do glucagon a partir 
das células α, bem como um efeito indireto, mais lento, mediado pela habilidade da 
glicose em estimular a liberação de insulina. A direção do fl uxo sangüíneo nas ilhotas 
Tabela 26.2 Reguladores da Liberaçãoa da Insulina
Principais Reguladores Efeito
Glicose +
Reguladores secundários
Aminoácidos +
Produção neural +
Hormônios do intestinob +
Epinefrina 
(adrenérgico)
–
a + = estímulo
 – = inibição
b Hormônios do intestino que regulam o metabolismo de substratos energéticos são discutidos no Capí-
tulo 43.
Ann Sulin está tomando um com-
posto de sulfoniluréia conhecido 
como glipizida para tratar o diabe-
tes. As sulfoniluréias agem nos canais de 
K+ATP na membrana das células β-pancreáti-
cas. A ligação do fármaco a esses canais fe-
cha os canais de K+ (devido ao elevado nível 
de ATP), o qual, em resposta, aumenta o mo-
vimento de Ca2+ para o interior da célula β. 
Esse fl uxo de Ca2+ para o interior da célula 
modula a interação das vesículas que arma-
zenam insulina com a membrana plasmática 
das células β, resultando na liberação de in-
sulina para a circulação.
A medida de pró-insulina e peptídeo 
conectado entre as cadeias α e β da 
insulina (peptídeo C) no sangue de 
Bea Selmass durante o seu jejum hospitalar 
confi rma que ela possui um insulinoma. A in-
sulina e o peptídeo C são secretados em pro-
porções aproximadamente iguais a partir das 
células β, mas o peptídeo C não é depurado 
rapidamente do sangue como a insulina. Des-
sa forma, ele permite uma razoável medida 
da estimativa da taxa de secreção da insulina. 
As medidas plasmáticas do peptídeo C são 
também potencialmente úteis no tratamento 
de pacientes com diabetes melito, porque 
elas provêm uma maneira de estimar o grau 
de secreção endógena de insulina em pacien-
tes que estão recebendo insulina exógena, a 
qual carece de peptídeo C.
Pacientes com diabetes melito tipo 1, como Di Abietes, têm níveis pratica-
mente indetectáveis de insulina no sangue. Pacientes com diabetes melito 
tipo 2, como Ann Sulin, de forma oposta, apresentam níveis normais ou até 
mesmo elevados de insulina no sangue; entretanto, o nível de insulina em seu sangue 
é inapropriadamente baixo em relação à sua concentração sangüínea de glicose eleva-
da. No diabetes melito tipo 2, músculos esqueléticos, fígado e outros tecidos apresen-
tam uma resistência à ação da insulina. Como resultado, a insulina tem um efeito 
menor do que o normal sobre a glicose e o metabolismo graxo nesses pacientes. Os 
níveis de insulina no sangue devem ser maiores do que o normal para manter níveis 
sangüíneos de glicose normais. Nos primeiros estágios de diabetes melito tipo 2, esse 
ajuste compensatório na liberação de insulina pode manter o nível de glicose próximo 
ao normal. Com o passar do tempo, como a capacidade da célula β em secretar altos 
níveis de insulina diminui, os níveis sangüíneos de glicose aumentam, e a insulina 
exógena passa a ser necessária.
486 COLLEEN SMITH, ALLAN D. MARKS, MICHAEL LIEBERMAN
pancreáticas carrega a insulina das células β, no centro das ilhotas, para as células α 
periféricas, onde ela suprime a liberação do glucagon.
Certos hormônios estimulam a secreção de glucagon. Muitos desses são as cate-
colaminas (incluindo epinefrina), o cortisol e certos hormônios gastrintestinais (intes-
tinais) (Tabela 26.3).
Muitos aminoácidos também estimulam a liberação de glucagon (Figura 26.12), 
portanto o maior nível de glucagon que pode ser esperado no estado de jejum não 
diminui após uma refeição rica em proteína. De fato, os níveis de glucagon podem 
aumentar, estimulando a glicogenólise na ausência de glicose da dieta. As quantidades 
relativas de insulina e de glucagon no sangue após uma refeição mista são dependentes 
da composição da refeição, pois a glicose estimula a liberação de insulina, e os amino-
ácidos estimulam a liberação de glucagon.
Tabela 26.3 Reguladores da Liberaçãoa de Glucagon
Principais Reguladores Efeito
Glicose –
Inulina –
Aminoácidos +
Reguladores secundários
Cortisol +
Neural (estresse) +
Epinefrina +
Hormônios do intestino +
a + = estímulo
– = inibição
Os aminoácidos induzem a secreção 
de insulina e glucagon. Embora isso 
pareça paradoxal, realmente faz sen-
tido. A liberação de insulina estimula a utiliza-
ção de aminoácidos pelos tecidos e aumenta a 
síntese de proteína. Entretanto, como os níveis 
de glucagon também aumentam em resposta 
a uma refeição com proteína, a gliconeogê-
nese é acentuada (em detrimento da síntese 
de proteína), e os aminoácidos apanhados pe-
los tecidos servem como substrato para a gli-
coneogênese. A síntese de glicogênio e triacil-
gliceróis é também reduzida quando os níveis 
sangüíneos de glucagon aumentam.
Em indivíduos em jejum, a variação 
dos níveis sangüíneos de glucagon 
imunorreativo é 75 pg/mL e não va-
ria muito mais do que a insulina no ciclo je-
jum-alimentado. Entretanto, somente 30 a 
40% de glucagon imunorreativo detectado 
correspondem a glucagon pancreático madu-
ro. O restante é composto por uma grande 
quantidade de fragmentos também produzi-
dos no pâncreas ou nas células L intestinais.
A importância fi siológica da ação 
usual da insulina em mediar o efei-
tosupressivo da glicose na secre-
ção de glucagon é vista em pacientes com 
diabetes melito tipo 1 e tipo 2. Apesar da pre-
sença da hiperglicemia, os níveis de gluca-
gon nesses pacientes inicialmente permane-
cem elevados (próximos aos níveis de jejum), 
ou devido à ausência do efeito supressor da 
insulina ou devido à resistência das células α 
a esse efeito supressor, mesmo na presença 
de quantidades adequadas de insulina em 
pacientes com diabetes tipo 2. Então, esses 
pacientes tem níveis elevados de glucagon 
de forma inapropriada, o que sugere que o 
diabetes melito é realmente um distúrbio 
“bi-hormonal”.
100
–60
120
140
160
180
200
85
8
7
6
90
0 60 120
Minutos
180 240
10
20
Refeição
rica em
proteína
Nitrogênio
Glicose
Insulina
Glucagon
G
lu
ca
go
n 
(p
g/
m
L)
In
su
lin
a 
(μ
U
/m
L)
α-
ni
tr
og
ên
io
 a
m
in
o 
(m
g/
dL
)
G
lic
os
e 
(m
g/
dL
)
Figura 26.12 Liberação da insulina e do glucagon em resposta a uma reação rica em 
proteína. Essa fi gura demonstra o aumento da liberação de insulina e glucagon no 
interior da corrente sangüínea após uma noite em jejum seguida por uma ingestão 
de 100 g de proteína (equivalente a uma fatia de rosbife). Os níveis de insulina não 
aumentam logo após uma refeição rica em carboidratos (ver Figura 26.8); os níveis de 
glucagon, entretanto, aumentam signifi cativamente acima da concentração presente 
no estado de jejum.
BIOQUÍMICA MÉDICA BÁSICA DE MARKS 487
IV. MECANISMOS DE AÇÃO HORMONAL
Para o hormônio afetar o fl uxo de substrato através da rota metabólica, ele deve ser 
capaz de modifi car a taxa em que cada rota metabólica procede por aumentar ou di-
minuir a velocidade das etapas mais lentas. Os hormônios afetam tanto direta quanto 
indiretamente a atividade de enzimas específi cas ou proteínas transportadoras que 
regulam o fl uxo em uma rota metabólica. Dessa forma, o hormônio pode causar o 
aumento da quantidade do substrato da enzima (se o suplemento de substrato for um 
fator limitante), modifi car a conformação do sítio ativo – por fosforilar a enzima –, 
modifi car a concentração de um efetor alostérico da enzima ou alterar a sua fração de 
renovação ou localização. A insulina, o glucagon e outros hormônios utilizam todos 
esses mecanismos regulatórios para controlar a velocidade do fl uxo nas rotas metabó-
licas. Os efeitos mediados por fosforilação ou mudanças nas propriedades cinéticas 
da enzima ocorrem rapidamente, em minutos. De forma oposta, pode levar horas para 
a indução ou a repressão da síntese enzimática modifi car a quantidade de uma enzima 
na célula.
Os detalhes da ação hormonal foram previamente descritos no Capítulo 11 e são 
apenas indicados aqui.
A. Sinais de Transdução por Hormônios que se Ligam a 
Receptores da Membrana Plasmática
Os hormônios iniciam suas ações nas células-alvo por ligação a um receptor específi -
co ou proteína transportadora. No caso de hormônios polipeptídeos (como insulina e 
glucagon) e catecolaminas (epinefrina e norepinefrina, a ação do hormônio é mediada 
através de ligação a um receptor específi co na membrana plasmática (ver Capítulo 11, 
Seção III). A primeira mensagem do hormônio é transmitida a enzimas intracelulares 
por ativação do receptor e de um segundo mensageiro intracelular; o hormônio não 
precisa entrar na célula para desenvolver o seu efeito. (De forma oposta, hormônios 
esteróides, como o cortisol e o hormônio da tireóide triiodotirionina [T3], entram no 
citosol e, fi nalmente, movem-se para o interior do núcleo da célula para exercer seus 
efeitos).
O mecanismo pelo qual a mensagem transportada pelo hormônio defi nitivamente 
afeta a porcentagem da enzima regulatória na célula-alvo é chamado de transdução de 
sinal. Os três tipos básicos de transdução de sinal de hormônios ligados a receptores 
na membrana plasmática são (a) receptores acoplados à adenilato-ciclase que produz 
AMPc, (b) receptor de atividade quinase e (c) receptores acoplados a hidrólises de fos-
fatidilnositol bisfosfato (PIP2). Os hormônios da homeostase metabólica utilizam um 
desses mecanismos para transmitir seus efeitos fi siológicos. Além disso, alguns hor-
mônios e neurotransmissores agem por meio de receptores acoplados a canais iônicos 
(previamente descritos no Capítulo 11).
1. TRANSDUÇÃO DE SINAL PELA INSULINA
A insulina inicia sua ação ligando-se ao receptor na membrana plasmática de muitas 
de suas células-alvo (ver Figura 11.13). O receptor de insulina possui dois tipos de su-
bunidades, a subunidade α, à qual a insulina se liga, e a subunidade β, que atravessa a 
membrana e se estende até o citosol. A porção citosólica da subunidade β tem ativida-
de da tirosina-quinase. Ao se ligar com a insulina, a tirosina-quinase fosforila resídu-
os de tirosina na subunidade β (autofosforilação), assim como várias outras enzimas 
dentro do citosol. Um substrato principal da fosforilação pelo receptor, o substrato do 
receptor de insulina (IRS-1), então, reconhece e liga-se a várias proteínas transdutoras 
de sinais em regiões referidas como domínos SH2. IRS-1 é envolvido em muitas das 
respostas fi siológicas da insulina por meio de mecanismos complexos que são tópicos 
de intensas investigações. O principal tecido celular específi co de resposta à insulina, 
entretanto, pode ser agrupado em cinco grandes categorias: (a) a insulina anula a fos-
forilação estimulada pelo glucagon, (b) a insulina trabalha através da cascata de fosfo-
rilação que estimula a fosforilação de diversas enzimas, (c) a insulina induz e reprime 
a síntese de enzimas específi cas, (d) a insulina age como um fator de crescimento e 
Durante o estresse da hipoglicemia, 
o sistema nervoso autônomo esti-
mula o pâncreas a secretar glucagon, 
o qual tende a restabelecer a concentração sé-
rica de glicose a níveis normais. O aumento da 
atividade do sistema nervoso adrenérgico (por 
meio da epinefrina) também alerta uma pa-
ciente como Bea Selmass para presença de 
uma hipoglicemia severa que pode aumentar 
cada vez mais. Espera-se que isso induza o pa-
ciente a ingerir açúcar simples ou outro car-
boidrato, o qual, em resposta, irá aumentar os 
níveis sangüíneos de glicose. Bea Selmass ga-
nhou 3, 62 kg antes da retirada de seu adeno-
ma pancreático de secreção de insulina atra-
vés desse mecanismo.
488 COLLEEN SMITH, ALLAN D. MARKS, MICHAEL LIEBERMAN
tem um efeito usual estimulatório na síntese de proteínas, e (e) a insulina estimula o 
transporte de glicose e aminoácidos para o interior da célula.
Diversos mecanismos têm sido propostos para a ação da insulina na reversão da 
estimulação da fosforilação de enzimas e metabolismo de carboidratos, causada pelo 
glucagon. Do ponto de vista dos estudantes, a capacidade da insulina de reverter a fos-
forilação estimulada pelo glucagon ocorre como se ela estivesse diminuindo o AMPc e 
estimulando fosfatases que podem remover os fosfatos adicionados pela proteína-qui-
nase A. Contudo, o mecanismo é mais complexo e ainda não está bem esclarecido.
2. TRANSDUÇÃO DE SINAL PELO GLUCAGON
A rota de transdução de sinal pelo glucagon é comum a diversos hormônios; o re-
ceptor do glucagon é acoplado à adenilato-ciclase e à produção de AMPc (ver Figura 
11.11). O glucagon, por meio da proteína G, ativa a membrana ligada a adenilciclase, 
aumentando a síntese do segundo mensageiro intracelular 3´,5´-AMP cíclico (AMPc) 
(ver Figura 9.10). O AMPc ativa a proteína-quinase A (proteína-quinase dependente 
do AMPc), a qual modifi ca a ação de enzimas por fosforilá-las a resíduos de serina 
específi cos. A fosforilação ativa algumas enzimas e inibe outras.
As proteínas G, as quais acoplam o receptor do glucagon à adenilato-ciclase, são 
proteínas da membrana plasmática que ligam trifosfato de guanosina (GTP) e tem su-
bunidades dissociadas que interagem tanto com o receptor quanto com a adenilato-
ciclase. Na ausência de glucagon, o complexo de proteína Gs estimulatória liga-se ao 
difosfato de guanosina (GDP), mas não pode se ligar ao receptorlivre ou à adenilato-
ciclase (ver Figura 11.17). Uma vez que o glucagon se liga ao receptor, esse também 
se liga ao complexo Gs, o qual, então, libera GTP e liga a GTP. A subunidade α, então 
dissociada da subunidade βγ, liga-se à adenilato-ciclase e a ativa. Como o GTP na 
subunidade α é hidrolisado a GDP, a subunidade se dissocia e forma novamente o 
complexo com a subunidade βγ. Somente a ocupação contínua do receptor do glucagon 
pode manter a atividade da adenilato-ciclase.
Embora o glucagon atue por ativação da adenilato-ciclase, poucos hormônios 
inibem essa enzima. Nesse caso, o complexo inibitório da proteína G é chamado de 
complexo Gi.
O AMPc é rapidamente degradado a AMP por uma fosfodiesterase ligada à mem-
brana. A concentração de AMPc é, então, muito baixa na célula, de modo que altera-
ções nessa concentração podem ocorrer de forma rápida em resposta a mudanças na 
velocidade de síntese. A quantidade de AMPc presente em qualquer momento está 
diretamente relacionada com a ligação do hormônio e a atividade da adenilato-ciclase. 
Ela não é afetada pelos níveis de ATP, ADP ou AMP na célula.
O AMPc transmite o sinal do hormônio para a célula por ativar a proteína-quinase 
A (proteína-quinase dependente de AMPc). Como o AMPc liga-se à subunidade regu-
latória da proteína-quinase A, essa subunidade se dissocia das subunidades catalíticas, 
as quais são, dessa forma, ativadas (ver Figuras 9.9 e 9.11). A proteína-quinase A 
ativada fosforila resíduos de serina de enzimas-chave da regulação nas rotas meta-
bólicas de carboidratos e gorduras. Algumas enzimas são ativadas, e outras, inibidas 
pela modifi cação de seu estado de fosforilação. A mensagem do hormônio é fi nali-
zada pela ação de proteínas-fosfatase semi-específi cas que removem o grupo fosfato 
das enzimas. A atividade das proteínas-fosfatase é também controlada por regulação 
hormonal.
Mudanças no estado de fosforilação de proteínas que se ligam aos elementos que 
respondem ao AMPc (response elements [CREs] na região promotora de genes contri-
buem para a regulação da transcrição de genes por um número de hormônios acoplados 
ao AMPc (ver Capítulo 16). Por exemplo, elementos de resposta a AMPc ligados a 
proteína (CREB) são diretamente fosforilados por proteína-quinase A, um passo essen-
cial para o início da transcrição. A fosforilação de outros sítios na CREB, por diversas 
quinases, também pode apresentar um papel na regulação da transcrição.
O AMPc é o segundo mensageiro 
intercelular para um número de hor-
mônios que regulam o metabolismo 
dos substratos energéticos. A especifi cidade 
da resposta fi siológica a cada hormônio re-
sulta da presença de receptor específi co para 
o hormônio no tecido-alvo. Por exemplo, o 
glucagon ativa a produção de glicose a partir 
do glicogênio no fígado, mas não no músculo 
esquelético, pois receptores de glucagon es-
tão presentes no fígado e ausentes no mús-
culo esquelético. Contudo, músculos esque-
léticos apresentam adenilato-ciclase, AMPc e 
proteína-quinase A, que podem ser ativadas 
pela epinefrina ligada ao receptor β2 na mem-
brana das células musculares. As células he-
páticas também apresentam receptores para 
epinefrina.
A fosfodiesterase é inibida por me-
tilxantinas, uma classe de compos-
tos que inclui a cafeína. O efeito de 
uma metilxantina no metabolismo energético 
pode ser semelhante ao jejum ou a uma re-
feição rica em carboidratos?
BIOQUÍMICA MÉDICA BÁSICA DE MARKS 489
O mecanismo de transdução de sinal pelo glucagon ilustra alguns princípios im-
portantes do mecanismo sinalizador dos hormônios. O primeiro princípio é que a espe-
cifi cidade da ação em tecidos é conferida pelo receptor de glucagon na célula-alvo. Em 
geral, a maior ação do glucagon ocorre no fígado, no tecido adiposo e em certas células 
dos rins que contêm receptores de glucagon. O segundo princípio é que a transdução de 
sinais envolve a amplifi cação da primeira mensagem. O glucagon e outros hormônios 
estão presentes no sangue em concentrações muito baixas; entretanto, essas pequenas 
concentrações de hormônios são adequadas para desencadear a resposta da célula, pois 
a ligação de uma molécula de glucagon ao seu receptor fi nalmente ativa várias molécu-
las de proteína-quinase A, e cada uma dessas fosforila centenas de enzimas a jusante. 
O terceiro princípio envolve a integração da resposta metabólica. Por exemplo, o glu-
cagon estimula a fosforilação de enzimas, simultaneamente ativa a degradação de gli-
cogênio, inibe a síntese de glicogênio e inibe a glicólise no fígado. O quarto princípio 
relaciona-se a agonismo e antagonismo de sinais. Um exemplo de agonismo envolve 
a ação de glucagon e epinefrina (a qual é liberada durante o exercício). Embora esses 
hormônios se liguem a diferentes receptores, cada um pode aumentar o AMPc e esti-
mular a degradação de glicogênio. O quinto princípio diz respeito à rápida fi nalização 
de um sinal. No caso do glucagon, tanto o término da ativação de proteína Gs quanto a 
rápida degradação do AMPc contribuem para a fi nalização do sinal.
B. Transdução de Sinal pelo Cortisol e outros Hormônios que 
Interagem com Receptores Intracelulares
A transdução de sinal pelo glicocorticóide cortisol e por outros esteróides e pelos hor-
mônios da tireóide envolve a ligação dos hormônios a receptores intracelulares (citosó-
licos) ou proteínas carreadoras; em seguida, após esses complexos hormônio-proteína 
carreadora movem-se para dentro do núcleo, onde interagem com a cromatina. Tal in-
teração modifi ca a proporção de transcrição de genes na célula-alvo (ver Capítulo 16). 
A resposta celular a esses hormônios irá continuar durante o tempo de exposição da 
célula ao hormônio específi co. Assim, alterações que causam um estresse crônico nas 
suas secreções irão resultar em uma infl uência igualmente persistente no metabolismo 
energético. Por exemplo, estresse crônico como é visto em sepse prolongada pode le-
var a uma variável diminuição da intolerância à glicose se persistirem altos níveis de 
epinefrina e cortisol.
Os efeitos do cortisol na transcrição de genes em geral são sinérgicos a de outros 
determinados hormônios. Por exemplo, as velocidades de transcrição de genes para 
algumas enzimas da rota de síntese de glicose a partir de aminoácidos (glicogenólise) 
são induzidas pelo glucagon, bem como pelo cortisol.
C. Transdução de Sinal por Epinefrina e Norepinefrina
A epinefrina e a norepinefrina são catecolaminas (Figura 26.13). Elas podem atuar 
como neurotransmissores ou como hormônios. Um neurotransmissor permite que um 
sinal neural seja transmitido através das junções sinápticas entre o nervo terminal de 
um nervo proximal do axônio e a célula do organismo do neurônio distal. Um hormô-
nio, de forma contrária, é liberado no sangue e percorre a circulação para interagir com 
um receptor específi co na membrana plasmática ou no citosol do órgão-alvo. O efeito 
básico dessas catecolaminas é preparar para “luta ou fuga”. Em função das circunstân-
cias intensamente estressantes, esses hormônios “do estresse” aumentam a mobiliza-
ção do substrato energético, do rendimento cardíaco, do fl uxo sangüíneo, etc., os quais 
permitem o enfrentamento desse estresse. As catecolaminas se ligam aos receptores 
adrenérgicos (o termo adrenérgico se refere às células nervosas ou fi bras que são parte 
do sistema nervoso involuntário ou autônomo, um sistema que emprega norepinefrina 
como um neurotransmissor).
R
A inibição de fosfodiesterase pela 
metilxantina pode aumentar o AMPc 
e ter o mesmo efeito no metabolis-
mo energético causado por um aumento de 
glucagon ou epinefrina, no estado de jejum. 
O aumento da mobilização de substratos 
energéticos pode ocorrer por meio de glico-
genólise (a liberação de glicose a partir do 
glicogênio) e de lipólise (a liberação de áci-
dos graxos a partir de triacilgliceróis).
Proteína-quinases são uma classe 
de enzimas que modifi cam a ativi-
dade de outras enzimas, fosforilan-
do-as em resíduos de serina outirosina e são 
referidas como serina-quinase e tirosina-qui-
nase, respectivamente. A serina-quinase tam-
bém fosforila algumas enzimas em resíduo 
de treonina. A proteína-quinase A (uma seri-
na-quinase) fosforila muitas enzimas nas ro-
tas do metabolismo energético.
Epinefrina
CH3
C C
H H
O
H
H
NHHO
HO
Norepinefrina
C C
H H
O
H
H
NH2HO
HO
Figura 26.13 Estrutura da epinefrina e da no-
repinefrina. A epinefrina e a norepinefrina são 
sintetizadas a partir de tirosina e agem tanto 
como hormônios quanto como neurotrans-
missores. Elas são catecolaminas; o termo 
catecol se refere à estrutura do anel que con-
tém dois radicais hidroxilas.
490 COLLEEN SMITH, ALLAN D. MARKS, MICHAEL LIEBERMAN
Existem nove diferentes tipos de receptores adrenérgicos: α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, 
α2C, β1, β2 e β3. Somente os três receptores β e o α1 são discutidos aqui. Os três recep-
tores β trabalham por meio do sistema adenilato-ciclase-AMPc, ativando uma proteína 
GS, a qual ativa a adenilato-ciclase e, eventualmente, a proteína-quinase A. O receptor 
β1 é o principal receptor adrenérgico no coração humano e é primeiramente estimulado 
pela norepinefrina. A ativação dos receptores β1 aumenta a velocidade da contração 
muscular, em parte devido à fosforilação de fosfolambam mediada pela PKA (ver Ca-
pítulo 47). O receptor β2 está presente no fígado, no músculo esquelético e em outros 
tecidos e é envolvido na mobilização do substrato energético (como a liberação da 
glicose por meio da glicogenólise). Ele também é mediador vascular, brônquico e da 
concentração do músculo liso uterino. A epinefrina é um agonista mais potente des-
ses receptores do que a norepinefrina, a qual tem maior ação como neurotransmissor. 
O receptor β3 é encontrado predominantemente no tecido adiposo e, em uma menor 
quantidade, no músculo esquelético. Sua ativação estimula a oxidação de ácidos graxos 
e termogêneses. Os agonistas desse receptor têm demonstrado ser um agente benéfi co 
na perda de peso. Os receptores α1, que são receptores pós-sinápticos, medeiam a con-
tração vascular e de músculo liso. Eles trabalham através do sistema fosfatidilinositol 
bisfosfato (ver Capítulo 11, Seção III.B.2) por meio da ativação da proteína Gq e da 
fosfolipase C-β. Esse receptor também medeia a glicogenólise no fígado.
COMENTÁRIOS CLÍNICOS
Di Abietes tem diabetes melito tipo 1 (formalmente designada diabetes 
melito insulino-dependente, DMID), enquanto Ann Sulin tem diabetes meli-
to tipo 2 (formalmente chamada de diabetes melito não-insulino-dependente). 
Embora a patogênese seja diferente nessas duas formas principais de diabetes melito, 
ambas causam graus variáveis de hiperglicemia. No tipo 1, as células β-pancreáticas 
são gradualmente destruídas por anticorpos dirigidos para uma variedade de proteínas 
das células β. À medida que a capacidade de secreção de insulina pelas células β gra-
dualmente diminui abaixo de um nível crítico, os sintomas de hiperglicemia crônica 
rapidamente se desenvolvem. No diabetes melito tipo 2, esses sintomas se desenvol-
vem mais sutil e gradualmente durante meses ou anos. Oitenta e cinco por cento ou 
mais de pacientes tipo 2 são obesos e, como Ivan Applebod, têm uma razão cintura-
quadril alta com relação a distribuição de tecido adiposo. Essa distribuição anormal de 
gordura nos adipócitos viscerais (perintestinal) está associada à sensibilidade reduzida 
de células adiposas, células musculares e células hepáticas às ações da insulina desta-
cadas anteriormente. Essa resistência à insulina pode ser diminuída por meio da perda 
de peso, especifi camente nos depósitos viscerais.
Bea Selmass realizou uma ultra-sonografi a de alta resolução no seu abdô-
men superior, a qual mostrou uma massa de 2,6 cm na porção média de seu 
pâncreas. Com esse achado, seus médicos decidiram que outros exames não-
invasivos não seriam necessários antes que fosse realizada exploração cirúrgica de seu 
abdômen superior. No momento da cirurgia, uma massa branco-amarelada de 2,8 cm, 
consistindo primariamente em células β ricas em insulina, foi ressecada de seu pân-
creas. Nenhuma alteração citológica de malignidade foi vista ao exame citológico do 
espécime cirúrgico, e nenhuma evidência grosseira de comportamento maligno do tu-
mor (tal como metástase local) foi encontrada. Bea teve uma recuperação sem intercor-
rência e não teve mais sinais e sintomas de hipoglicemia induzida por insulina.
COMENTÁRIOS BIOQUÍMICOS
Uma importante resposta celular à insulina é o efeito reverso da estimulação 
da enzima de fosforilação causado pelo glucagon. O mecanismo proposto 
para essa ação inclui a inibição da adenilato-ciclase, uma redução dos níveis 
de AMPc, a estimulação de fosfodiesterases, a produção de uma proteína específi ca 
Ann O’Rexia, para permanecer ma-
gra, freqüentemente permanece em 
jejum por um longo período, mas 
pratica caminhadas toda a manhã (ver Capítu-
lo 2). A liberação de epinefrina e norepinefrina 
e o aumento de glucagon e a queda de insuli-
na durante o seu exercício promovem coorde-
nação e aumento dos sinais que estimulam a 
liberação de substratos energéticos acima dos 
níveis de jejum. A mobilização de substratos 
energéticos irá ocorrer, evidentemente, so-
mente enquanto ela tiver substratos energéti-
cos armazenados como triacilgliceróis.
Ann Sulin, uma paciente com diabe-
tes melito tipo 2, está experimentan-
do resistência à insulina. Seus níveis 
de insulina circulantes são normais a eleva-
dos, embora inapropriadamente baixos para 
o seu nível elevado de glicose sangüínea. En-
tretanto, suas células-alvo de insulina, como 
músculo e gordura, não respondem como as 
de um indivíduo não-diabético responderia 
com esse nível de insulina. Para a maioria 
dos pacientes tipo 2, o sítio de resistência à 
insulina é subseqüente à ligação de insulina a 
seu receptor; por exemplo, o número de re-
ceptor e sua afi nidade pela insulina é pratica-
mente normal. Todavia, a ligação da insulina 
a esses receptores não promove a maioria 
dos efeitos intracelulares normais discutidos 
anteriormente. Como conseqüência, existe 
uma pequena estimulação do metabolismo 
da glicose e do seu armazenamento após 
uma refeição rica em carboidrato e uma pe-
quena inibição da gliconeogênese hepática.
BIOQUÍMICA MÉDICA BÁSICA DE MARKS 491
(fator de insulina), a liberação de um segundo mensageiro de uma ligação fosfatidilno-
sitol glicosilada e a fosforilação das enzimas em um sítio que antagoniza a fosforilação 
da proteína-quinase A. Nem todas essas ações fi siológicas da insulina ocorrem em cada 
um dos órgãos sensíveis a ela no organismo.
A insulina também é capaz de antagonizar a ação do glucagon no nível de indução 
ou repressão específi ca de uma enzima regulatória-chave do metabolismo de carboidra-
tos. Por exemplo, a taxa de síntese do mRNA pela carboxiquinase fosfoenolpiruvato, 
uma enzima-chave na rota de gliconeogênese, é aumentada severamente pelo glucagon 
(via AMPc) e diminuída pela insulina. Então, todos os efeitos do glucagon, até mesmo 
a indução de certas enzimas, podem ser revertidos pela insulina. Esse antagonismo é 
exercido por meio de um elemento de resposta ao hormônio sensível à insulina (IRE) 
nas regiões promotoras de genes. A insulina causa repressão de síntese de enzimas que 
são induzidas pelo glucagon.
A estimulação geral da síntese de proteína pela insulina (seu efeito mitogênico ou 
de promoção do crescimento) parece ocorrer por meio de um aumento geral na taxa 
de translação do mRNA por um amplo espectro da estrutura da proteína. Essas ações 
resultam de uma cascata de fosforilação iniciada por autofosforilação do receptor da 
insulina e fi nalizada na fosforilação de subunidades de proteínas que se ligam e inibem 
um fator de iniciação (eIFs) da síntese de uma proteína eucariótica. Quando fosforila-
das, as proteínas inibitórias são liberadas do eIFs, permitindo a estimulação da trans-
lação de mRNA. Nesse caso, as ações da insulina são similares às daqueles hormôniosque agem nos fatores de crescimento e que também têm receptores com atividade de 
tirosina-quinase.
Em adição à transdução de sinal, à ativação dos receptores de insulina serve de me-
diador para a internalização do receptor ligado a moléculas de insulina aumentando sua 
subseqüente degradação. Embora receptores não-ocupados possam ser internalizados 
e eventualmente reciclados na membrana plasmática, o receptor pode ser degradado de 
forma irreversível após uma prolongada ocupação pela insulina. O resultado desse pro-
cesso, referente à regulação negativa dos receptores, é um atenuante ao sinal da insuli-
na. A importância fi siológica da internalização do receptor na sensibilidade à insulina é 
pouco conhecida, mas pode eventualmente levar a uma hiperglicemia crônica.
Leituras Sugeridas
Kahn SE, Porte D Jr. β-cell dysfunction in type 2 diabetes. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, 
Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed. New York: 
McGraw-Hill, 2001:1407-1431
O’Brien C. Missing link in insulin’s path to protein production. Science 1994;266:542-543.
Saltiel AR, Pessin JE. Insulin signalling pathways in time and space. Trends Cell Biol. 
2002;12:65-71
Stride A, Hattersley AT. Different genes, different diabetes: lessons from maturity-onset diabetes 
of the young. Ann Med 2002; 34:207-216.
White MF, Kahn CR. The insulin signalling system. J Biol Chem 1994; 269: 1-4.
QUESTÕES DE REVISÃO – CAPÍTULO 26
 1. Um paciente com diabetes melito tipo 1 administra uma inje-
ção de insulina antes do jantar, mas se distrai e não se alimen-
ta. Cerca de três horas mais tarde, o paciente torna-se pouco 
fi rme, suado e confuso. Esses sintomas ocorrem devido a 
qual dos seguintes fatores?
(A) Aumento da liberação de glucagon pelo pâncreas
(B) Diminuição da liberação de glucagon pelo pâncreas
(C) Altos níveis de glicemia sangüínea
(D) Baixos níveis de glicemia sangüínea
(E) Níveis elevados de corpos cetônicos
 2. A cafeína é um potente inibidor da enzima AMPc-fosfodies-
terase. Qual das seguintes conseqüências pode se esperar que 
ocorra no fígado após a ingestão de dois copos de um forte 
café expresso?
(A) Uma resposta prolongada à insulina
(B) Uma resposta prolongada ao glucagon
492 COLLEEN SMITH, ALLAN D. MARKS, MICHAEL LIEBERMAN
(C) Uma inibição da proteína-quinase A
(D) Uma atividade glicolítica acentuada
(E) Um redução da taxa de glicose exportada para circulação
 3. Suponha-se que um aumento dos níveis de glicose no sangue 
de 5 para 10 mM poderia resultar na liberação de insulina 
pelo pâncreas. Uma mutação na glicoquinase pancreática 
pode levar à MODY dentro das células β-pancreáticas devido 
a qual dos seguintes fatores?
(A) Uma inabilidade de aumentar os níveis de AMPc
(B) Uma inabilidade de aumentar os níveis de ATP
(C) Uma inabilidade em estimular a transcrição de genes
(D) Uma inabilidade em ativar a degradação de glicogênio
(E) Uma inabilidade de aumentar os níveis intracelulares de 
lactato
 4. Qual dos seguintes órgãos tem a maior demanda de glicose 
como substrato energético?
(A) Cérebro
(B) Músculo (esquelético)
(C) Coração
(D) Fígado
(E) Pâncreas
 5. A liberação de glucagon não altera o metabolismo muscular 
devido a qual dos seguintes fatores?
(A) Células musculares carecem de adenilato-ciclase.
(B) Células musculares carecem de proteína-quinase A.
(C) Células musculares carecem de proteínas G.
(D) Células musculares carecem de GTP.
(E) Células musculares carecem de receptores de glucagon.