Tratamento da hipercolesterolemia

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Desordens metabólicas Mayra Cleres de Souza, UFR
tratamento da hipercolesterolemia
tratamento
Todos os indivíduos com hipercolesterolemia devem receber orientação quanto à mudança de estilo de vida, que inclui dieta com baixo teor de colesterol e gorduras saturadas, atividade física regular, redução do peso corporal, cessação do tabagismo, controle dos outros fatores de risco, como pressão arterial, glicemia e TG, bem como o uso de hipolipemiantes, quando necessário.
mudanças no estilo de vida
Os exercícios aeróbicos promovem redução dos níveis plasmáticos de TG e aumento de HDL-c, sem interferir no LDL-c. O programa de treinamento físico deve incluir exercícios aeróbicos, como caminhadas, corridas leves, ciclismo e/ou natação, realizados de 3 a 6 vezes/semana, em sessões de duração de 30 a 60 minutos. 
fitosteróis
São esteroides encontrados exclusivamente em vegetais com estrutura bastante semelhante à do colesterol e que reduzem a absorção de colesterol intestinal através da formação de micelas. Em adição às estatinas, reduzem o LDL-c em torno de 10%. Recomenda-se aproximadamente 2 g ao dia de fitosteróis junto às refeições.
Consenso recente sugere que o consumo de alimentos enriquecidos com fitosteróis pode ser considerado nas seguintes situações:
Em indivíduos com hipercolesterolemia apresentando risco CV intermediário ou baixo que não possuem indicação de farmacoterapia;
Como adjuvante da terapia farmacológica em pacientes com risco CV elevado e muito elevado que não conseguem alcançar os objetivos de LDL-c com estatinas ou são intolerantes às estatinas;
Em adultos e crianças com hipercolesterolemia familiar como adjuvante às modificações no estilo de vida e terapia medicamentosa.
tratamento medicamentoso
As estatinas constituem primeira opção e a principal classe terapêutica para tratamento da hipercolesterolemia e redução de risco CV. A ezetimiba encontra-se como segunda opção na intolerância às estatinas ou terapia adjuvante. Outras classes disponíveis com efeito redutor de colesterol são as resinas sequestrantes de ácidos biliares, o ácido nicotínico e os inibidores da PCSK9. Terapias complementares para a redução do risco residual, como aquelas voltadas para elevação do HDL-c e redução de TG, podem ser utilizadas em casos específicos.
estatinas
Atualmente, estão comercializadas sete estatinas que diferem na sua potência para a diminuição do LDL-c: rosuvastatina > atorvastatina > pitavastatina > sinvastatina > pravastatina = lovastatina > fluvastatina. Elas podem ser classificadas com tendo alta, moderada ou baixa efetividade redutora de colesterol. As estatinas de alta efetividade, em doses apropriadas, são capazes de reduzir mais de 50% do LDL-c em relação ao basal. As estatinas de moderada efetividade reduzem o LDL-c entre 30 e 50%, e as de baixa intensidade, < 30%. A atorvastatina está recomendada em bula a partir de 10 anos de idade e a rosuvastatina, a partir dos 6 anos, enquanto a sinvastatina e a pitavastatina não estão aprovadas para uso pediátrico.
mecanismo de ação
Por meio da inibição da HMG-CoA redutase, as estatinas reduzem uma etapa importante na síntese endógena de colesterol, o que leva à maior expressão dos receptores para captação de LDL na membrana celular e, por consequência, redução nos níveis séricos de LDL-c.
Estatinas de alta potência:
· Rosuvastatina 20 a 40 mg;
· Atorvastatina 40 a 80 mg.
Estatinas de média potência:
· Rosuvastatina 5 a 10 mg;
· Atorvastatina 10 a 20 mg;
· Sinvastatina 20 a 40 mg;
· Pravastatina 40 a 80 mg;
· Fluvastatina 40 a 80 mg;
· Pitavastatina 2 a 4 mg;
· Lovastatina 40 mg.
Estatinas de baixa potência:
· Sinvastatina 10 mg;
· Pravastatina 10 a 20 mg;
· Pitavastatina 1 mg;
· Lovastatina 20 mg;
· Fluvastatina 20 a 40 mg.
farmacologia 
As estatinas são administradas em dose única diária. Como a síntese de colesterol é maior entre meia-noite e 6 h da manhã, elas devem ser administradas de preferência à noite para os fármacos de meia-vida curta, ou em qualquer horário para estatinas com meia-vida maior, como atorvastatina e rosuvastatina. O efeito das estatinas tem expressão máxima no período de 4 semanas de uso. Portanto, os eventuais ajustes de dose só devem ser feitos a partir de 4 a 6 semanas após o início da terapia.
eficácia 
Rosuvastatina é a mais potente, seguida, em ordem decrescente, por atorvastatina, pitavastatina, sinvastatina e pravastatina. Apenas a rosuvastatina 20 a 40 mg ou atorvastatina 40 a 80 mg são recomendadas para alto ou muito alto risco CV (redução esperada > 50% no LDL-c). As demais podem ser utilizadas para obtenção de reduções < 50% no LDL-c ou como opção em combinação com ezetimiba para alcance de metas. 
A dependência da medicação e da dose utilizadas, as estatinas reduzem o LDL-c em até 55%, diminuem TG em 8 a 34% e elevam o HDL-c em 2 a 10%. Estatinas de maior potência e meia-vida, como rosuvastatina e atorvastatina, são as mais indicadas na dislipidemia mista, pois apresentam maior efeito de redução de TG e maior chance de alcance das metas lipídicas. A duplicação da dose da estatina resulta, em geral, em decréscimo adicional de apenas 6% nos níveis de LDL-c.
Foi comprovado que as estatinas reduzem a mortalidade CV total, tanto em prevenção primária quanto secundária. Para cada redução de 40 mg/dℓ (1 mmol/ℓ) de LDL-c obtida com estatinas, há redução de 10% de mortalidade por todas as causas e de 20% de mortalidade CV.
efeitos colaterais 
As estatinas geralmente são bem toleradas e raramente faz-se necessária a interrupção do tratamento em decorrência de efeitos colaterais (2,5 a 3% dos pacientes tratados). Sintomas musculares associados às estatinas (SAMS), tais como mialgias, fraqueza e cãibras, são os mais comuns. Efeitos colaterais mais graves são raros e incluem miopatia (miosite), hepatite e rabdomiólise.
miotoxicidade 
Na maioria dos casos, os níveis de CK estão normais ou pouco elevados (< 1.000 U/ℓ, ou seja, < 5 vezes o limite superior da normalidade [LSN]). Excepcionalmente, pode ocorrer rabdomiólise, uma grave forma de dano muscular acompanhada de níveis de CK muito elevados (geralmente, > 10.000 U/ℓ), podendo ou não haver mioglobinúria e insuficiência renal, condição com risco de mortalidade.
Em vista da raridade de significativa elevação da CK durante a terapia com estatinas, não está recomendado monitoramento de rotina dos níveis da CK, mas deve ser pesquisado em caso de sintomas musculares. Sugere-se suspensão por 2 semanas em caso de elevação sintomática de CK > 4 vezes o LSN, ou por 6 semanas se > 10 vezes o LSN. Após afastar causas secundárias e interações medicamentosas, pode-se reiniciar a estatina em dose menor, ou trocar de estatina, ou administrá-la alguns dias da semana, em conjunto ao uso diário de ezetimiba. 
Uma vez cessada a terapia, a miopatia é rapidamente reversível.
hepatotoxicidade
Em pacientes assintomáticos, a elevação isolada de uma a três vezes o LSN das transaminases não justifica a suspensão do tratamento com estatina. Se essa elevação exceder em três vezes o LSN, um novo exame deverá ser feito para confirmação, e outras etiologias deverão ser avaliadas. Nesses casos, a redução da dose ou suspensão da estatina deverá se basear no julgamento clínico. Estatinas não devem ser prescritas a indivíduos com hepatopatias agudas, como presença de icterícia, aumento de bilirrubina direta e do tempo de protrombina, mas podem ser indicadas em casos de doença hepática crônica ou doença hepática gordurosa não alcoólica.
outros efeitos colaterais
Fadiga, insônia, cefaleia, desconforto gastrintestinal, neuropatia periférica, erupção cutânea e distúrbios cognitivos foram atribuídos à terapia com estatinas. 
contraindicações 
As estatinas estão contraindicadas em mulheres grávidas, amamentando e em casos de hepatopatias agudas.
inibidores da absorção intestinal de colesterol 
A ezetimiba atua na borda em escova das células intestinais, inibindo a ação de NPC1-L1 e, com isso, reduz a absorção intestinalde colesterol. Promove reduções variáveis de LDL-c de até 20 a 25%, sendo a combinação com estatinas (dupla inibição) superior ao uso isolado de estatinas, tanto no perfil lipídico como em desfechos CV.
A ezetimiba é administrada em dose única de 10 mg/dia e está aprovada para pacientes a partir de 6 anos de idade. Não interfere na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis e pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentação; não causa efeitos colaterais significativos.
sequestrantes de ácidos biliares 
Consistem em resinas de troca iônica, fármacos não absorvíveis que atuam bloqueando a via êntero-hepática de reabsorção de ácidos biliares e colesterol. Em consequência, ocorre maior excreção fecal destes e menor oferta ao fígado, com consequente maior atividade da enzima 7α-hidroxilase e aumento da transformação de colesterol em ácidos biliares. Além disso, a diminuição do colesterol intracelular resulta no aumento da expressão de receptores de LDL-c nos hepatócitos e na maior atividade da HMG-CoA redutase, com aumento da síntese hepática de colesterol. 
Limitações do uso desse fármaco incluem frequentes efeitos colaterais gastrintestinais (constipação intestinal, plenitude gástrica, náuseas, meteorismo) e interferência na motilidade intestinal, com consequente alteração da absorção de outros fármacos. O uso das resinas como monoterapia deve ser evitado na hipertrigliceridemia, sobretudo na presença de níveis de TG > 400 mg/dℓ. Suplementação de vitaminas lipossolúveis e ácido fólico pode ser necessária para crianças e, em casos eventuais, em adultos. As resinas propiciam reduções de 15 a 21% no LDL-c e aumento de 3 a 9% no HDL-c.
ácido nicotínico 
Reduz o LDL-c em 5 a 25%, aumenta o HDL-c em 15 a 35% e diminui os TG em 20 a 50%. Pode ser utilizado como terapia adjuvante no tratamento da hipercolesterolemia. No entanto, não se confirmou benefício CV com o uso de niacina e, por isso, esse fármaco é pouco utilizado atualmente. 
inibidores da pcsk-9
A PCSK9 é uma proteína responsável por regular o catabolismo do LDLR e, com isso, reduz a população de LDLR e a captação dessa lipoproteína pelo fígado, ficando o LDL-c em excesso na corrente sanguínea. Inibir a PCSK9 promove redução no LDL-c em até 60 a 70%, mesmo em presença de terapia com estatinas e outros hipolipemiantes. 
Evolocumabe e alirocumabe são anticorpos monoclonais anti-PCSK9. 
pacientes com dm
Pacientes com DM, em geral, têm aterosclerose mais extensa e mais precoce. A dislipidemia diabética se caracteriza por hipertrigliceridemia, redução do HDL-c e aumento no número de partículas de LDL pequenas e densas, que são mais aterogênicas. Os níveis absolutos de LDL-c, no entanto, são similares nos diabéticos e na população geral. Apesar disso, a redução da colesterolemia por meio do tratamento com estatinas em diabéticos tipo 2 é um elemento crucial na prevenção da doença aterosclerótica.
referências
V. Endocrinologia Clínica. 2020;