Receptores de Citocinas

Prévia do material em texto

Na figura anterior temos a representação
esquemática da IL2 ligada ao seu receptor
na porção extracelular. 
Geralmente a ligação a citocina acaba
desencadeando uma polimerização, uma
aproximação das subunidades dos
receptores que vão levar a transdução de
sinal. Nesse caso, o receptor de citocina tem
a porção CD122 e CD132 que fazem o
efeito da transdução de sinal.
CitocinasCitocinas
Produzido por Deygiane Xavier
Imunologia
CaracterísticasCaracterísticasCaracterísticas
01
A localização é sempre na superfície
das células alvo, voltados para o meio
extracelular, entretanto, estão
acoplados à enzimas e proteínas no
citosol que vai permitir o fenômeno de
transdução de sinal. 
A estrutura envolva sempre dois sítios
de ligação, um deles para a citocina no
meio extracelular e outra para a
proteína adaptadora envolvidas na
transdução de sinal dentro do citosol.
A função final das citocinas é a
ativação dos fatores de transcrição. Os
fatores de transcrição que é
normalmente ativado quando as
citocinas liga os seus receptores é o
NF-kβ e a partir dai se espera o efeito
biológico que é a ação final da
citocina.
A ação das citocinas nas diferentes células
alvo é dependente da ação dos receptores:
o efeito biológico esperado vai depender
de como os receptores se apresentam na
superfície das células.
ReceptoresReceptoresReceptores
FIGURA: IL2 ligado ao seu receptor na
porção extracelular.
TiposTiposTipos
Receptores de citocina classe I: estão
associados a proteínas transdutoras de
sinal (JAK/STAT);
Receptores de citocina classe II:
geralmente funcionam como poros e
desencadeiam alteração em proteínas
como calcineria no interior na célula;
Receptores da superfamília das Igs (IL-
1): receptores para as proteínas IL-1,
IL-18 e IL-33, são proteínas altamente
associados a processo inflamatório
extremamente intenso.
Família de receptores de TNF: estão
associados a uma sequencia de tirosina
que é um ponto de acoplagem para
transdução de sinal. Um dos efeitos é a
produção de outras citocinas como, por
exemplo, a IL-1.
Existem diferentes em diferentes tipos de
citocinas, mas que podem ser agrupados em
cinco grandes grupos:
 
Produzido por Deygiane Xavier
Família de receptores de quimiocinas
(transmembrana 7 alfa hélice): são
geralmente associados a proteína G, que
levam a um fenômeno de alteração de
membrana, produção de intermediários,
transdução de derivados de lipídeos e
também há o aumento de cálcio no
interior das células que estão sendo
ativadas.
02
Os receptores IL-2 e IL- 4 não são
exclusivos de citocinas, elas atuam no
início da imunidade adaptativa. 
O hormônio do crescimento e a
prolactina usam o mesmo tipo de
receptor;
Esse tipo de receptores utiliza uma via de
transdução de sinal que utilizam as
proteínas JAK/STAT.
Receptores de citocina classe IReceptores de citocina classe IReceptores de citocina classe I
No grupo 1 há associação da proteína Jak
STAT na porção citoplasmática, etapa
fundamental para que ocorra a transdução
de sinal. Na porção extracelular nós temos
uma sequência de resíduos de
aminoácidos, esse processo se repete nos
receptores do tipo II.
Os receptores do tipo I são receptores para
IL2, IL3,IL4,IL5,IL6, IL7,IL9,IL11, IL12,
IL13,IL15,IL21, IL23, GM-CSF e G-CSF.
Os receptores de TNF (fator de necrose
tumoral) que estão associados a uma
sequência de tirosina na sua porção
citoplasmática que é o ponto de
acoplagem para a transdução de sinal.
Geralmente se associam em trímeros na
superfície da membrana e um dos seus efeitos
é a produção de outras citocinas, como por
exemplo a IL1.
A família de receptores de IL1 (também
conhecida como receptores da superfamília
da imunoglobulinas) são receptores da IL1,
IL18 e da IL33, que são proteínas associadas
s processos inflamatórios.
Os receptores associados a família G levam a
fenômenos de alteração de membrana,
produção de intermédiario de transdução de
derivados de lipideos e do aumento do cálcio
no interior da célula que está sendo ativado. 
Produzido por Deygiane Xavier
03
Uma vez, a STAT ativada ela vai para o
núcleo e funciona como um fator de
transcrição se ligando a determinada
sequências do DNA de genes que são
codificadas no interior das células alvo.
Na parte superior da figura há o receptor
sem está ligado a uma das citocinas, as
proteínas JAKs estão afastadas e quando
ocorre a ligação á uma aproximação das
proteínas JAKs as quais são capazes de
fosforilar outras proteínas, o que só ocorre
quando estão próximas. Nesse processo
ocorre a fosforilação das proteínas STATs,
e quando estas estão fosforiladas elas
também se dimerizam e formam a sua
estrutura ativa.
Receptores de citocina classe IIReceptores de citocina classe IIReceptores de citocina classe II
São muito utilizadas pelo interferon do
tipo β,α, e gama que geralmente são
produzidos por células quando são
infectadas por vírus. Eles têm resíduos
repetidos de cisteinas repetidos na sua
porção extracelular.
Receptores da superfamília das IgsReceptores da superfamília das IgsReceptores da superfamília das Igs
(IL-1)(IL-1)(IL-1)
JAK é uma abreviação da enzima Janus
Cinases, ela tem um antiparalelismo:
significa que é formada por duas cadeias
polipeptídicas como se fossem uma
imagem invertida uma da outra. A JAK se
acopla a outras proteínas transdutoras
quando está dimerizada, e essas outras
proteínas são as proteínas STAT.
Na imagem a seguir, tem-se a
representação das proteínas JAK/STAT.
Produzido por Deygiane Xavier
04
Família de receptores de TNFFamília de receptores de TNFFamília de receptores de TNF
Quando o TNF se liga ao seu receptor ele
está na forma trímerica, há uma ativação
da porção citoplasmática associada ao seu
recptor, que tem resíduos de ativação de
tirosina (TRAF), que vão desencadear a
ação de proteínas citoplasmáticas que em
última instância também vão levar a
ativação do IKapaKeta, o qual é fosforilado
e após recebe adição de pequenas
moléculas chamadas de ubiquitina.
O receptor de IL1 está presente na forma
monomérica na superfície das células alvo,
entretanto quando ocorre a ligação com
IL1 em apenas um monômero, ele tende a
permitir a dimerização: vai se ligar a outro
receptor de IL1, formando um dímero
ativo. 
Quando o dímero é formado ocorre a
aproximação das subunidades
intracelulares do receptor e isso permite a
ativação de uma proteína chamada
MyD88. É formado um complexo de
proteínas transdutoras de sinal e esse
complexo permite a ativação de outros
fatores de transcrição, como : ikBeta e
MAP-kinase. Esses dois grupos de
proteínas vão levar a ativação de outro
fator de transcrição, o NFkB, que vai atuar
no núcleo permitindo a expressão de
alguns genes (inclusive a IL1).
Cuja citocina mais conhecida é a IL-1 que
assim como a IL- 18 e a IL- 33 se ligam a
esses receptores que estão associados a
processos inflamatórios extremamente
intensos.
Os receptores do fator de necrose tumoral
se apresentam com quatro domínios
repetitivos muito ricos em subunidades de
cisteina. Sendo os receptores para os TNF-
α, TNF-β, CD40, NGF (fator de
crescimento neural), FAS.
Produzido por Deygiane Xavier
05
Geralmente esses receptores são utilizados
por quimiocinas, onde a mais famosa é o
IL-8. 
A partir do momento que ocorre a ligação
proteína G ocorre a fosforilação de
intermediários metabólicos através do ATP
no interior das células e ela vai ativar uma
via de modificação de lipídios de
membrana que vão resultar no aumento do
cálcio citoplasmático o que acaba levando
a modificação do metabolismo celular e
expressão de alguns genes na célula alvo
ativada.
Nessa condição, o IkapaBeta acaba sendo
clivado pelo proteassomo. Quando isso
ocorre, há liberação do NF-KB ativa, o
qual vai até o núcleo, se liga a uma
sequência de DNA próximo ao gene e
permite a expressão do gene, a sua
produção de RNA mensageiro. 
O processo não é apenas dependendo do
TNF, pode ser amplificado pelas moléculas
de padrão molecular, os mais conhecidos
são os TLR.
Uma outra forma de ativar, os mesmos
intermediários do TNF é a interação entre
o linfócito T e célulasapresentadoras de
antígenos. 
Independente a via, resultado final é a
expressão do NF-KB, e a expressão de
genes de outras citocinas no interior das
células alvo.
Família de receptores deFamília de receptores deFamília de receptores de
quimiocinasquimiocinasquimiocinas
O receptor de citocina ativa a proteina G a
qual vai levar a fosforilação de
intermediários usando principalmente ATP.
Forma-se um termediário metabólico
derivado de lipídeo, chamado de Trifosfato
de inositol (IP3) que vai até o reticulo
endoplasmático onde libera cálcio. Esse
aumento de cálcio no interior da célula
funciona como sinalização de que o
metabolismo celular deve ser ativado. 
No processo também é formado outro
intermediário que é o diacilglicerol, que
também tem esse efeito de amentar o
metabolismo celular.