FARMACOLOGIA PULMONAR

Prévia do material em texto

@_darlamendes
Farmacologia 2
FARMACOLOGIA PULMONAR
MECANISMOS DA ASMA
A asma é uma doença que está presente desde muito cedo em muitas pessoas. A asma é uma doença crônica e geralmente se separada da doença pulmonar obstrutiva crônica pelo fato da DPOC poder ser agravada durante o percurso da doença, enquanto que a asma geralmente permanece como ela é. Se um individuo sofre de asma grave na sua juventude é muito provável que na sua velhice ele permaneça com a sua asma grave. Já na doença obstrutiva pulmonar crônica piora no decorrer do tempo.
A asma é uma doença crônica das vias respiratórias que se caracteriza por ativação de mastócitos, infiltração de eosinófilos, TH2 e ILC2;
O mecanismo de adoecimento da asma é uma resposta Th2 característica. Logo é caraterizada por uma resposta que vai envolver dentre outras células mastócitos, eosinófilo, alérgeno, além das células inatas do tipo 2 que produzem citosinas semelhantes as citosinas que são produzidas pelas células Th2. 
Desenvolvimento da asma:
O antígeno ambiental que não deveria induzir resposta, ele é capturado por uma célula apresentadora de antígeno, ele é processado e apresentado. Logo depois o linfócito Th2 identifica esse antígeno que lhe esta sendo apresentado e quando ele reconhece ele prolifera e se diferencia em célula produtora de IL4, IL5 e IL13 (células de Th2). Essas células de Th2, produtora de IL4, IL5 e IL13, vão ativar os eosinófilos e eles ativados vão produzir proteínas toxicas que vão atuar sobre o trato respiratório do individuo, além disso, essa resposta Th2 estimula também esse mesmo individuo a produzir e secretar muco. O individuo passa a ter uma hipersecreção de muco devido a hiperplasia de algumas glândulas mucosas, em razão ao estimulo que é causado pelas células da resposta imune. Fora isso, o dano que o tecido respiratório sofre faz com que exista uma certa fibrose apto abaixo do epitélio, senso assim, o tecido respiratório do sujeito asmático altera as suas propriedades fundamentais. 
O pulmão de um indivíduo asmático é diferente do pulmão de um individuo normal. 
Na resposta da asma tem se a ativação das células inflamatórias mastócitos e eosinófilo que leva a ativação alternativa de macrófagos. 
Comportamento intrínseco do músculo liso das vias respiratórias na asma;
A asma é inicialmente estimulada pela exposição a alérgenos, mas pode se tornar autônoma, sendo essencialmente incurável;
Papel do epitélio das vias respiratórias à reparação do dano causado pela inflamação;
Hipertrofia e hiperplasia de células respiratórias (músculo liso, vasos sanguíneos e células secretoras de muco);
Deposição de colágeno no epitélio das vias respiratórias;
A gravidade da asma, em geral, não muda;
SINTOMAS DA ASMA
É um processo inflamatório no trato respiratório onde o paciente não respira ou respira muito mal. 
Sintomas: contração do musculo liso broncodilatadores;
Não se sabe-se direito se o musculatura lisa das vias respiratórias do asmático já era intrinsicamente anormal na asma ou não.
A asma é inicialmente estimulada pela exposição a alérgenos, mas pode se tornar autônoma, sendo essencialmente incurável, ou seja, com o passar do tempo a doença se torna automática não necessitando mais ser estimulada pela exposição de alérgenos se tornando assim independente de alérgenos. 
Participação das células dendrítica no desenvolvimento de Th2;
Papel do epitélio das vias respiratórias liberação de mediadores inflamatórios e fatores de crescimento necessários para reparo;
Inflamação hipertrofia e hiperplasia de células respiratórias (musculo liso, vasos sanguíneos e células secretoras de muco);
Deposição de colágeno no epitélio das vias respiratórias;
Problema da asma é uma resposta Th2 que gera reparo tecidual, gera a destruição das células do trato respiratório e gera reparo tecidual ou fibrose. No geral a gravidade da asma não muda.
MECANISMOS DA DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA
Na DPOC tem se a participação evidente de neutrófilos, macrófagos, CTL, além de células Th17. Nesse caso tem-se uma resposta mais ligada a Th1 e essa resposta é muito mais destrutiva quando esta desregulada do que mesmo a Th2.
O individuo que tem DPOC tem muito mais destruição das células da via respiratória do que os indivíduos asmáticos; 
Estreitamento progressivo e fibrose das vias respiratórias mais pequenas;
Destruição do parênquima pulmonar;
O pulmão do individuo que tem DPOC, as células pulmonares são substituídas por colágeno e o individuo não consegue respirar mais. 
Uma característica da doença pulmonar obstrutiva crônica é a enfisema pulmonar, que consiste na destruição das paredes alveolares (enfisema);
Sem o alvéolo pulmonar integro não é possível realizar as trocas gasosas. 
Fechamento das vias na expiração aprisionamento e hiperrisuflação; 
CARACTERISTICAS DA DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA
Falta de ar ao esforço e limitação para realizar exercícios;
Obstrução do fluxo aéreo é progressiva, ou seja, com o passa do tempo vai piorar;
Inflamação resistente aos corticosteroides; 
Não existe tratamento anti-inflamatório efetivo;
Comorbidades: hipertensão, ICC, depressão, diabetes melito, dentre outros.
A natureza de DPOC: macrófago é mediador inflamatório produzido por macrófago que leva destruição tecidual; neutrófilo destruição tecidual; linfócito destruição tecidual. 
O que causa a doença pulmonar obstrutiva crônica frequentemente é o cigarro.
Certos indivíduos que fumam tem todas as enzimas capazes de se livrar de restos que tem dentro do cigarro, no entanto nem todos têm e é por essa razão que alguns sujeitos são acometidos por câncer pulmonar e outros fumantes não. Nesse raciocínio se explica que muitas vezes a esposa do fumante morre de câncer pulmonar enquanto que o fumante ativo não. 
O fumante passivo além de poder desenvolver uma doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) pode também desenvolver um câncer pulmonar por falta de algum mecanismo de reparo quando se vive com algum fumante. 
Com a chegada dos cigarros eletrônicos vai haver em 10 anos um aumento desproporcional de câncer de pulmão devido o cigarro eletrônico. 
Proteases são enzimas que destroem proteínas; 
A produção de proteases é estimulada pela fumaça de cigarro; 
VIAS DE FORNECIMENTO DE FÁRMACOS AOS PULMÕES
· Via inalatória
· Via oral
· Via parenteral
VIA INALATÓRIA
Atualmente para o tratamento das doenças pulmonares é disponível fármacos que são administrados pela via respiratória e existem dispositivos inalatórios como o IDM. 
A via respiratória é uma via muito problemática, pois muitos dos fármacos que são liberados pela via respiratória apresentam efeitos sistêmicos. Em um cenário bom somente 10 a 20% do fármaco chega ao trato respiratório através dessa via respiratória utilizando um dispositivo IDM enquanto que o restante do fármaco vai se espalhar pelo trato gastrointestinal, glândulas associadas como fígado e pâncreas. 
Esse “espalhamento” é muito ruim para corticoides nessa situação; 
O individuo que esta fazendo utilização de corticoides no dispositivo respiratório, pode apresentar infecções fúngicas na cavidade oral dele. 
É comum indivíduos com candidíase, por exemplo, ter tido a utilização frequente de um corticoide inalatório. 
A via inalatória é a via preferida para administrar fármacos para a asma e para doenças pulmonares obstrutivas crônicas (DPOC);
Única via para administração de cromoglicato dissódico e fármacos anticolinérgicos;
É a via preferida para os agonistas Beta 2 e corticosteroides;
É a via com menor risco de efeitos colaterais sistêmicos (CSI);
É a via que tem inicio de ação mais rápida para os broncodilatadores;
 Tamanho da partícula
Nem todos os fármacos podem ser administrados por essa via; Se o fármaco for entre 2 a 5 "m DAMM para deposição nas vias respiratórias;
Fármaco maior que 2 e menor que 5 pode-se utilizar na via inalatória;
 Farmacocinética
10 a 20% dos fármacos chegam aonde tem que chegar e os 80% restante vão para onde não deveriam ir. 
Absorção direta pela célula-alvo das vias respiratórias ou pela circulaçãobrônquica;
Alguns fármacos foram desenhados para ter seu funcionamento complementado por componentes da via inalatória como, por exemplo, o ciclesonida. 
 Dispositivos de administração 
Atualmente esses fármacos como agonistas beta 2 adrenérgicos são muitos usados através do IDMp que consiste em um dispositivo inalatório; dentro desse recipiente tem-se um gás que é o Hidro Fluoro Alcano (HFA) é utilizado para poder “expulsar” a partícula do fármaco de dentro do dispositivo quando se faz o comando do dispositivo para ter uma dose. 
50 a 200 doses;
CAMARAS EXPANSORAS
Em algumas situações a utilização desses fármacos é dificultosa devido a existência de um protocolo de uso. 
Redução da velocidade e do tamanho das partículas; Evaporação do propulsor;
Aumenta a proporção de fármaco nas vias respiratórias inferiores;
Redução da deposição orofaríngea de CSI e redução dos efeitos colaterais;
Crianças pequenas;
INALADORES DE PÓ SECO (IPS)
Os IPS são os inaladores de pó seco. Muitas pessoas fazem a utilização de forma incorreta.
Pó seco disperso por turbulência de ar na inalação; Dificuldade de utilização em crianças com menos de 7 anos;
OBS: observar na estomatologia com infecções fúngicas na cavidade de indivíduos que fazem uso de inaladores de pó seco (IPS)
NEBULIZADORES
Nebulizadores de jato à Fluxo de ar ou oxigênio;
Nebulizadores ultrassônicos;
Liberação de doses mais elevadas de fármacos;
Lactantes e crianças pequenas;
A vantagem dos nebulizadores está na dose, quando se quer uma dose mais elevada do fármaco para poder ter um “ataque” mais direto aos sintomas do individuo. 
VIA ORAL
A via oral para o pulmão não é bom devido ter a necessidade de aplicar a dose oral 20 vezes maior do que a inalada para se obter o mesmo efeito;
Os efeitos colaterais sistêmicos são mais comuns;
VIA PARENTERAL
Muito utilizado em pacientes em estado critico, que se encontra em estado de internação.
Classes de fármacos:
BRONCODILATADORES
Dentro da classe farmacológica de broncodilatadores existem diversas opções, no qual o objetivo desses fármacos é relaxar o musculo liso contraído das vias respiratórias. Essa contração ocorre devido resposta de eosinófilo, ou por resposta de mastócitos, ou por o individuo estar passando por uma resposta imune adaptativa Th2 ou mesmo Th1. 
Esses fármacos revertem imediatamente a obstrução das vias respiratórias na asma in vivo;
Broncoproteção
Os fármacos antileucotrienos (ALT) não são tão utilizados como os beta 2 adrenérgico porque quando se compara os efeitos de antileucotrieno para broncodilatação
Quando o individuo faz o uso de um agonista Beta 2 adrenérgico ele não somente vai broncodilatar, ele vai também broncoproteger para não broncoconstritar depois. 
Agonistas beta 2 adrenérgicos, teofilina e agentes anticolinérgicos;
Cromoglicato dissódico impede a broncoconstrição, mas sem efeito caso ocorra;
Anti-LT possuem pequeno efeito broncodilatador;
Corticosteróides sem efeito sobre a contração do músculo liso;
AGONISTAS BETA 2 ADRENÉRGICOS
Os agonistas Beta 2 adrenérgicos são os fármacos mais famosos para a asma e são os broncodilatadores mais eficazes e com efeito colateral mínimo. Esses fármacos agem na Gs-adenililciclase-AMPc-PKA. 
Química
Não há diferenças clinicamente significativas na seletividade;
Duração de ação semelhante (3 a 6 horas);
Modo de ação
Age no Gs-adenililciclase-AMPc-PKA;
Atuam indiretamente (i) inibindo a liberação de mediadores broncoconstrictores das células inflamatórias e (ii) neurotransmissores dos nervos das vias respiratórias.
Efeitos anti-inflamatórios
Outro efeito significativo das bombinhas do Beta 2 adrenérgico é a estabilização do mastócito para não liberar mediador inflamatório, ou seja fazem com que os mastócitos daquele individuo não libere muita histamina;
Efeito claro sobre a liberação de mediadores por mastócitos e prevenção do extravasamento microvascular após a exposição a mediadores;
Efeito insignificante sobre a inflamação crônica;
Tratamento para inflamação de via aérea, pulmão é com corticoides. 
O tratamento de um asmático geralmente é feito com um agonistas beta 2 adrenérgico associado a um corticoide.
Uso clínico
Existem dois tipos de Agonista Beta 2:
· De ação curta, os BAAC;
· De ação longa. 
Os agonistas Beta 2 de ação curta (BAAC) são muito mais usados para tratamento de indivíduos asmáticos do que os agonista Beta 2 de ação longa, por terem um significado sobre o broncoconstrição enquanto que os de longa duração nem sempre vão ser uteis. 
AGONISTAS BETA 2 DE AÇÃO CURTA (BAAC)
Os agonistas Beta 2 de ação curta são mais usados e mais efetivos no tratamento da asma em virtude de seu antagonismo funcional da broncoconstrição;
Quando são IDMp ou IPS, possuem pouco efeitos colaterais sistêmicos e ação rápida;
Efetivos contra exercício, ar frio e alérgenos;
A inalação é preferível à administração oral;
O fármaco característico dessa classe é o Salbutamol que deve ser usado “quando necessário” com base nos sintomas e não regularmente e seu uso aumentado indica necessidade de mais terapia anti-inflamatória;
Se o individuo está tomando doses elevadas de Salbutamol, significa dizer que esse indivíduo está piorando nos sintomas e quer dizer que a asma está entrando em uma crise maior. Nessas situações se deve continuar usando salbutamol e melhorar na dose de corticoides. 
Degradação pela catecol-O-metiltransferase e monoaminoxidase;
Duração de 3 a 4 horas;
Exemplos de fármacos BAAC: salbutamol, levossalbutamol, metaproterenol, terbutalina e pirbuterol;
AGONISTAS BETA 2 DE AÇÃO LONGA (BAAL)
São fármacos exemplos de BAAL: salmeterol, formoterol e aformoterol;
Indivíduos que tem doenças pulmonares obstrutivas crônicas (DPOC) utilizam esses agonista Beta 2 de ação longa para tentar melhorar na hiperinsuflação que é característica deles. 
A ação broncodilatadora é por mais de 12 horas e protegem da broncoconstrição por período semelhante;
Melhoram o controle da asma (2x/dia) em comparação com os BAAC (4-6x/dia);
Indacaterol, vilanterol e olodaterol possuem ação de mais de 24 horas administrados 1x/dia;
Na DPOC podem ser usados em combinação com CSI ou anticolinérgicos;
BAAL NUNCA devem ser usados isoladamente na asma;
EFEITOS COLATERAIS DOS BETA 2 AGONISTAS
Indivíduos que se encontram fazendo uso de sabultemol por conta de uma asma ou DPOC, ele não é indicado para fazer uso de oxido nitroso. Porque naturalmente esse indivíduo já tem uma diminuição de teor de oxigênio no corpo dele. 
BEROTEC
Segurança em longo prazo. 
O berotec é um Beta 2 adrenérgico. 
Em alguns países o uso desse fármaco já foi proibido. 
Aumento de morte por asma na Nova Zelândia;
Aumento de risco de morte com todos os inalatórios, com risco maior com o fenoterol;
Dose alta do broncodilatador em associação a tratamento anti-inflamatório eficaz;
Aumento da morbidade por asma com a utilização regular de agonistas beta 2, não sendo visto com salbutamol;
Segurança em longo prazo
Os BAAC – agonistas beta 2 adrenérgicos de ação curta - somente devem ser utilizados mediante demanda para controle dos sintomas, e se forem necessários com frequência maior que 3vezes na semana necessitam de ser administrados junto com corticoides.
Quando o individuo faz a utilização de corticoide para doença pulmonar seja para asma, ou seja, para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ele não vai ser feito como monoterapia, sendo só o corticoide, ele faz o corticoide junto com o Beta 2 adrenérgico da mesma forma que não se faz o tratamento somente com Beta 2 adrenérgico porque dessa maneira a inflamação ainda vai continuar lá. 
Com o uso do Beta 2 adrenérgico vai haver uma melhora dos sintomas, no entanto a inflamação ainda vai permanecer lá sendo assim necessário o uso de corticoides para conter a inflamação. 
Para tratamento em longo prazo de asma é feito com beta 2 adrenérgico associado com o corticoide inalatório, pois não adianta tomar só um. 
METILXANTINAS
Teofilina;
1
5