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Farmacologia Pulmonar Mecanismo da Asma • Comportamento intrínseco do músculo liso das vias respiratórias na asma - Broncoconstrição está associada?? • A asma é inicialmente estimulada pela exposição a alérgenos, mas pode se tornar autônoma, sendo essencialmente incurável • Hipertrofia e hiperplasia de células respiratórias (músculo liso, vasos sanguíneos e células secretoras de muco) • A gravidade da asma, em geral, não muda. • Células dendríticas: Apresentação de antígenos proteicos para os linfócitos T • Células epiteliais das vias respiratórias: Reparam os danos causado pela inflamação ➥ Deposição de colágeno no epitélio das vias respiratórias (marcante característica para diagnóstico) Fibrose subepitelial Células Th2: são responsáveis pelos mecanismos inflamatórios (vasodilatação, hipersecreção de muco) Células linfóides inatas do tipo 2 (IKC2) Mastócitos: produção de histaminas, prostaglandinas e leucotrienos (mediadores da inflamação) Eosinófilos: Linfócitos B: produção de IgE ➥ Comprometimento do SNC por conta do processo inflamatório leva ao Processo de broncoconstrição devido ao reflexo colinérgico ➥ Tampão mucoso estimulado pelo batimento das células ciliadas ➥ Processo inflamatório evolui para descamação epitelial Mecanismo da doença pulmonar obstrutiva crônica - dpoc ➥ O mecanismo da DPOC difere do mecanismo da Asma. Podendo se tornar mais grave que a Asma, levando a: • Destruição do parênquima pulmonar • Destruição das paredes alveolares (enfisema) • Estreitamento e fibrose das vias respiratórias mais pequenas • Dificuldade na expiração - Aprisionamento e hiperinsuflação • Falta de ar ao esforço ➥ Obstrução progressiva, ou seja, pode iniciar leve e ir aumentando ➥ Corticosteróides não possuem grande benefício ➥ Nenhum tratamento anti-inflamatório efetivo ➥ Predominio de neutrófilos, macrófagos, CTL e Th17; ➢ Danos a células epiteliais ➢ Ativação de macrófagos ➢ Resposta Th1: produtoras de citocinas interferón gama (estimulador de macrófagos fagociticos) ➢ Resposta Th17: responsável pelo recrutamento de neutrófilos ➢ Resposta de células Tc 1: são linf. TCD8, produtores de interferon gama ➢ Enfisema pulmonar e fibrose das pequenas vias aéreas se dá sobretudo sobre a ação dos Fibroblastos e ciclos de cicatrização Vias farmacológicas - Inalatória • Via preferida para tratamento de Asma e DPOC, ex: Cromoglicato dissódico , anticolinérgicos, agonistas Beta 2 e corticosteróides • 2 a 5 um DAMM para deposição nas vias respiratórias ➜ maior que isso poderia ficar preso a superfícies como orofaringe, menor que isso a partícula iria ser expelida da expiração e não iria: ter feito direto sobre células-alvo ou absorção pela circulação brônquica • Menor risco de efeitos colaterais sistêmicos ⤵ Inaladores dosimetrados pressurizados • Propulsor HidroFluorAlcano (HFA), ex: Aerolin - Sulfato de salbutamol Clenil - Meclametazona Alguns destes inaladores podem ser utilizados com uma Câmara expansora, auxiliando: • Redução da velocidade e do tamanho das partículas • Diminui a evaporação do propulsor • Aumenta a proporção de fármaco nas vias respiratórias inferiores • Redução da deposição de Corticoides Inalatórios (CSI) na orofaringe • Redução dos efeitos colaterais ➥ Utilizado somente em crianças Inaladores de pó seco (IPS) • Pó seco disperso por turbulência de ar na inalação • Dificuldade de crianças com menos de 7 anos Nebulizadores ultra sônicos e a jato • Liberação de doses mais elevadas de fármacos • Lactantes e crianças pequenas Vias farmacológicas - Oral Para a eficácia comparada a via oral, a dose deve ser 20x mais Vias farmacológicas - Parenteral Utilizado em pacientes em estado crítico ex: Sulfato de magnésio ●Broncodilatadores • Relaxam o músculo liso contraída pelo reflexo do SNC em resposta às agressões, revertendo a obstrução das vias respiratórias • Agonistas Beta2 adrenérgicos, teofilina e agentes anticolinérgicos • Cromoglicato dissódico impede a broncoconstrição e não trata a broncoconstrição já estabelecida? • Anti-LeucoTrienos possuem pequeno efeito broncodilatador • Corticosteróides sem efeito sobre a contração do músculo liso, efeito maior sobre a diminuição da inflamação Agonistas Beta2 adrenérgico • Mais eficazes com poucos Ef. Colaterais • Não há diferenças clinicamente significativas na seletividade •Duração de ação semelhante (3 a 6 horas) Modo de ação: • Gs-adenilil ciclase-AMPc-PKA: Quando o agonista se liga ao receptor Agonista Beta2 (acoplado à proteína Gs sintase) ativa a Adenilato ciclase, que por sua vez produz AMPc, (pela utilização de ATP) resultando na elevação da proteína quinase A, adicionando fosfato nos reguladores genéticos promovendo: A musculatura lisa é impossibilidade de manter a broncoconstrição. ➢ A musculatura não consegue se manter contraída, esse consequente relaxamento leva a desobstrução pulmonar. Atuam indiretamente/ efeitos anti-inflamatórios 1- inibindo a liberação de mediadores broncoconstritores das células inflamatórias 2- inibindo os neurotransmissores dos nervos das vias respiratórias, responsáveis pela liberação de alguns mediadores inflamatórios. ➥ Efeito claro sobre a liberação de mediadores por mastócitos e prevenção do extravasamento microvascular após a exposição a mediadores (anti-edema) - Efeito insignificante sobre a inflamação crônica; Agonistas Beta2 de ação curta (BAAC) Salbutamol Levou salbutamol Metaproterenol Terbutalina Pirbuterol ➥ Mais usados e mais efetivos no tratamento da asma em virtude de seu antagonismo funcional da broncoconstrição • Salbutamol deve ser usado “quando necessário” com base nos sintomas e não regularmente e seu uso aumentado indica necessidade de mais terapia antiinflamatória • Degradação pela catecol-O-metiltransferase e monoaminoxidase • Duração de 3~4 h; • Quando via IDMp ou IPS, possuem pouco efeitos colaterais sistêmicos e ação rápida • Efetivos contra crises de exercício, ar frio e alérgenos • A inalação é preferencial ➥Os BAAC somente devem ser utilizados mediante demanda para controle dos sintomas, e se forem necessários com frequência >3X/semana necessitam de CSI. Agonistas Beta2 de ação longa (BAAL) Salmeterol Formoterol Aformoterol Indacaterol Vilanterol Olodaterol • Ação broncodilatadora por mais de 12 horas • Melhoram o controle da asma (2x/dia) em comparação com os BAAC (4- 6x/dia) • Indacaterol, vilanterol e olodaterol adm 1x ao dia • Na DPOC podem ser usados em combinação com CSI ou anticolinérgicos ➥ NUNCA devem ser usados isoladamente na asma, sempre com a combinação de um antiinflamatório. Inaladores combinados BAAL+CSI: Fluticasona + salmeterol Budesonida + formoterol Essa combinação é devido a simplificação a terapia e melhora a adesão ao tratamento, além do fornecimento às mesmas células da via respiratória. Tolerância? Sim! • Tratamento contínuo com agonista pode levar a infra regulação do receptor • Tolerância de respostas não respiratórias mediadas por Beta2 é rapidamente induzida em indivíduos normais e asmáticos ➥ Em asmáticos, nenhuma tolerância vista nos efeitos broncodilatadores, mas sim nos bronco protetores (dilatado para constrição) Efeitos colaterais ❖ Associação do fenoterol a mortalidade, quando utilizado sem associação com CSI ●Metilxantina: Teofilina • Menos efetiva que os agonistas Beta2 • Melhor preço no mercado Modo de ação: • Inibição das fosfodiesterases (enzima de hidrolisa o AMPc ➜ Inibição dos processos inflamatórios relacionados ao Ácido araquidônico • Antagonismo dos receptores de adenosina ➜ inibindo a adenilil ciclase com consequente inibição da produção de AMPc• Liberação de IL-10 Produzida por Linf. Th1, que antagoniza a resposta inflamatória • Impede a translocação de Fator Nuclear Kappa Beta (NF-kB) ➜ Os genes inflamatórios “passam” por esse fator, na inflamação o NF kB é ativado • Efeitos pró-apoptóticos sobre eosinófilos e neutrófilos • Ativação de histona-desacetilase ( removem grupos acetil) ➜ a acetilação da histona realça a transcrição, enquanto a desacetilação da histona reprime a transcrição. ➥ Utilizada em Asma leve • Reduz a infiltração de eosinófilos e LT CD4+ nas vias respiratórias • DPOC, reduz o número total e a proporção de neutrófilos no escarro • A retirada de teofilina resulta no agravamento da DPOC ❖ Aminofilina intravenosa pode ser utilizada em casos de asma aguda grave. ❖ Uma opção mais preferível é a adm de agonistas Beta2 nebulizados ➥ Metabolismo da Teofilina é via CYP1A2 ●Antagonistas Colinérgicos Muscarínicos: Brometo de ipratrópio - Atrovent Brometo de tiotrópio Modo de ação: A Acetilcolina (Ach) é um neurotransmissor do sistema autônomo, parassimpático e seus efeitos fisiológicos no pulmão são: ● Broncoconstrição ● Secreção de mudo ➥ Essa classe de fármacos visa o antagonismo desses efeitos via receptor M3 ❖ O fator de necrose tumoral (TNF-alfa) é uma citocina pró-inflamatória, que aumenta a expressão de Colina acetiltransferase, enzima que participa da síntese de Ach. Diferente dos Agonistas Beta2, esses fármacos não apresentam efeito sobre mastócitos histamina e LTs, ou seja, sem efeito anti-inflamatório. ➥ Solanaceae é uma planta, que em sua composição possui: Atropina, hiosciamina e escopolamina Uso clínico: • Menos eficazes que os agonistas Beta2 no asma Tão eficazes ou mais do que agonistas Beta2 na DPOC • Broncodilatador adicional em pacientes asmáticos não controlados com um BAAL • Podem ser considerados quando o controle com agonistas B2 não é eficaz; • Excesso de tremor em idosos e quando teofilina causa problema ➸ Eficácia para tratamento da asma: agonista b2, metilxantina, antagonista colinérgico muscarínicos. Brometo de tiotrópio: meia vida longa, adm 1x ao dia Brometo de ipratrópio: meia vida curta. ➥ Início lento da broncodilatação (30 a 60 minutos) é um ponto negativo COMBINADOS: BAAC + AMAC BAAL + AMAL ➥ O Brometo de Ipratrópio quando utilizado no aerossol, por exemplo, tem ação no olho, aumenta a pressão intra-ocular e leva a efeitos prejudiciais a portadores de glaucoma Outros broncodilatadores: Sulfato de magnésio: Muito efetivo quando adicionado a um agonistas Beta2 nebulizados para adultos e crianças na asma aguda grave; Ativadores de canais de K+: Cromakalim e levo cromakalim com efeitos pequenos além da nebulização problemática Análogos do Polipeptídeo Intestinal Vasoativo: Rapidamente inativado (2 minutos) ●Corticosteróides: • Os CSI são terapias de primeira escolha para asma de todos os pacientes, exceto aqueles com doença mais leve • Pouco ou zero eficazes na DPOC Modo de ação: Quando se ligam ao receptor (GR) esse receptor se “acopla” a proteínas envolvidas na transcrição gênica como a CBP, que por sua vez leva acetilar histonas (HAT), para posteriormente serem expressos genes pró-inflamatórios. ➥ Os CSIs podem agir na CBP, diminuindo a acetilação de proteínas pró-inflamatórias ➥ Os CSIs podem agir nas Histonas Desacetilase (HDAC 2), que tem papel de “desligar” a transcrição gênicas de genes pró-inflamatórios ● Potencializam os efeitos dos agonistas Beta2 nos músculos lisos dos brônquios e evitam ou revertem a dessensibilização dos receptores beta nas vias respiratórias. Essa associação é de benefício mútuo e bastante utilizada. Dipropionato de beclometasona Ciclesonida ⇑ Pró-fármacos Ciclesonida (IDM e spray nasal) Budesonida - Nasonex Propionato de fluticasona - Avamys - A Adm dos CSI é ideal pela manhã pois coincide com o aumento diurno do cortisol no plasma e produz uma menor supressão suprarrenal. - Qual a importância de lavar a boca após uso de CSI? Esteróides sistêmicos: • Prednisona e prednisolona 30 a 40 mg por dia • A redução gradual não é necessária após um curso curto de terapia. • Doses de esteroides após terapia oral prolongada devem ser reduzidas lentamente. Corticosteróides inalados na asma: • Terapia de primeira escolha para todos os paciente com asma persistente; • Se precisar usar um agonistas Beta2 por mais de 2x/semana então usar CSI; • Para a maioria dos pacientes os CSI devem ser usados 2x ao dia; • A administração 1x/dia é efetiva quando as doses são menores que 400g; • Doses acima de 800g/dia por IDMp necessitam de câmara expansora. Efeitos adversos: • Inibição de corticotropina e cortisol na hipófise • Supressão do eix hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR) só ocorre com doses de prednisona acima de 7,5 a 10 mg/dia Síndrome de abstinência: • Cansaço, dores musculoesqueléticas e, ocasionalmente, febre • Retenção de líquidos, aumento do apetite, ganho de peso, osteoporose, fragilidade capilar, úlcera péptica, hipertensão, diabetes, catarata e psicose • Rouquidão e fraqueza da voz em professores e cantores; Relação com a odontologia ● Estudos afirmaram que o aumento do risco de cárie em crianças asmáticas estão associados a uma diminuição da fluxo salivar e o aumento de Lactobacillus e Streptococcus mutans ● Os asmáticos também mostraram uma diminuição de proteínas como: amilase, hexosamina, peroxidase salivar, lisozima e IgA secretora ● O ideal é a utilização de substitutos da saliva, beber água pura e usar enxaguatório bucal fluoretado diariamente para compensar xerostomia ● A concentração de IgE no tecido gengival é elevada em pacientes com asma, que também pode causar destruição periodontal. ● O ICS estão relacionados a diminuição da densidade mineral, sobretudo mandibular ● Estudos sugeriram que o ICS pode diminuir IgA salivar. Esse fator hospedeiro pode contribuir para o desenvolvimento de candidíase oral.
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