Papel do fígado no metabolismo do álcool

Prévia do material em texto

O álcool é absorvido sem passar pela digestão 
química no corpo. 
Ele é absorvido no estômago, no duodeno e no 
colón, atravessando a membrana tecidual sem 
digestão. 
 No fígado, o etanol é metabolizado, 
inicialmente pelo álcool desidrogenase que 
o converte em acetoaldeído. 
 Depois o acetoaldeído é convertido em 
acetato, pela enzima aldeído desidrogenase. 
Em ambas as etapas, há a presença de NAD sendo 
oxidado em NADH. 
O acetato pode ser convertido em acetil-CoA e ser 
utilizado no Ciclo de Krebs ou na lipogênese. 
 
Uma pequena porcentagem de etanol ingerido (0 a 
5%) entra na mucosa gástrica de células do trato GI 
alto (língua, boca, esôfago e estômago), onde é 
metabolizado, e o restante passa para o sangue. 
Desse, 85 a 95% são metabolizados no fígado, e 
somente 2 a 10% são excretados pelos pulmões e 
pelos rins. 
Rota principal do metabolismo do etanol 
A principal rota do metabolismo do etanol no 
fígado é através da álcool-desidrogenase, uma 
enzima citosólica que oxida o etanol a acetaldeído 
com redução do NAD+ a NADH. 
 Se não for removido por metabolismo, o 
acetaldeído exerce efeito tóxico no fígado e 
pode passar para o sangue e exercer efeitos 
tóxicos em outros tecidos. 
 
 Cerca de 90% do acetaldeído produzido é 
posteriormente metabolizado em acetato no 
fígado. A principal enzima envolvida é a 
acetaldeído-desidrogenase (ALDH) 
mitocondrial, que oxida acetaldeído em acetato 
com formação de NADH. 
 O acetato, que não apresenta efeito tóxico, pode 
ser ativado por acetil-CoA no fígado, onde ele 
pode ser convertido em acetil-CoA e ser 
utilizado no Ciclo de Krebs ou na lipogênese. 
 Entretanto a maior parte do acetato que é 
formado passa para o sangue e é ativada 
pela acetil-CoA no músculo esquelético e 
em outros tecidos 
 O acetato é geralmente considerado não-
tóxico e é um constituinte normal da dieta. 
Outra importante rota de oxidação do etanol no 
fígado é o sistema microssomal oxidante de etanol 
(MEOS), que também oxida etanol a acetaldeído. 
 A principal enzima microssomal envolvida 
é a isoenzima oxidase do citocromo P450 
com função mista (CYP2E1). 
 Ela utiliza NADPH como um doador 
adicional de elétrons e O2 como receptor de 
elétrons. Essa rota realiza apenas 10 a 20% 
da oxidação de etanol em consumidores 
moderados de bebidas alcoólicas. 
 Cada enzima ativa envolvida no 
metabolismo do etanol (álcool-
desidrogenase, acetaldeído-desidrogenase e 
CYP2E1) é uma família de isoenzimas. 
 Variações individuais na quantidade dessas 
isoenzimas influenciam em diversos 
fatores, como a fração de depuração de 
etanol pelo sangue, o grau de embriaguez 
exibida pelo indivíduo e as diferenças na 
suscetibilidade do indivíduo em 
desenvolver doenças hepáticas causadas 
pelo álcool. 
 
Destino do Acetato 
O metabolismo do acetato requer a ativação de 
acetil-CoA pela acetil-Coa-sintetase, em reação 
similar à catalisada por acetil-CoA-sintetase graxa. 
No fígado, a principal isoforma da acetil-CoA-
sintetase (ACS I) é uma enzima citosólica que 
forma acetil-CoA pela rota citosólica da síntese de 
colesterol e ácidos graxos. 
 A entrada de acetato nessa rota está sob 
controle regulatório de mecanismos 
envolvendo colesterol e insulina. 
 Portanto, a maior parte de acetato formado 
passa para o sangue. 
O acetato é captado e oxidado por outros tecidos, 
principalmente coração e músculo esquelético, os 
quais têm uma alta concentração mitocontrial da 
isoforma de acetil-CoA-sintetase (ACS II). 
Essa enzima está presente na matriz mitocondrial e, 
por isso, forma acetil-CoA, que pode entrar 
diretamente no ciclo TCA e ser oxidada a CO2. 
O papel do fígado no metabolismo do álcool 
 
Sistema Microssomal Oxidante de Etanol 
O etanol também é oxidado a acetaldeído no fígado 
pelo sistema microssomal oxidante de etanol, o 
qual envolve membros de superfamílias de enzimas 
do citocromo P450. 
 Etanol e NADPH doam elétrons nessa reação, 
que reduz O2 a 2H2O. 
Todas as enzimas do citocromo P450 têm dois 
componentes de proteína catalítica principais: 
 Um sistema doador de elétrons que os 
transfere a partir do NADPH (citocromo 
P450-redutase). 
 E um citocromo P450. 
A proteína do citocromo P450 contém os sítios de 
ligação para o O2 e o substrato (p. ex., etanol) e 
realiza a reação. 
As enzimas estão presentes no retículo 
endoplasmático, que, isolado de células rompidas, 
forma uma fração de membrana após centrifugação 
que é formalmente chamada pelos bioquímicos de 
“microssomos”. 
 
Variação no Padrão do Metabolismo do Etanol 
A rota e a velocidade de oxidação do etanol variam 
de indivíduo para indivíduo. Diferenças no 
metabolismo do etanol podem influenciar se um 
indivíduo passa a ser um alcoólatra, desenvolve 
doenças hepáticas induzidas pelo álcool ou adquire 
outras patologias associadas ao aumento do 
consumo de álcool (como hepatocarcinogêneses, 
câncer de pulmão ou câncer de mama). 
Os fatores que determinam a velocidade e a rota de 
metabolização do etanol incluem: 
 GENÓTIPO: a genética influencia a ação 
enzimática. 
 HISTÓRICO DE BEBIDA: O nível de 
álcool-desidrogenase gástrica (ADH) 
diminui, e a CYP2E1 aumenta com uma 
progressão do uso de álcool. 
 SEXO: Os níveis sangüíneos de álcool após 
o consumo de uma bebida são normalmente 
maiores nas mulheres do que nos homens, 
em particular devido aos baixos níveis de 
atividade de ADH gástrica nas mulheres. 
 QUANTIDADE: A quantidade de etanol 
consumida por um indivíduo em um 
pequeno espaço de tempo determina a rota 
metabólica dessa substância. 
 
A Energia Produzida na Oxidação do Etanol 
O ATP produzido na oxidação do etanol a acetato 
varia conforme a rota de metabolismo do etanol. 
 Se a oxidação ocorre nas rotas citosólica ADH 
e mitocondrial ALDH, um NADH citosólico e 
um mitocondrial são formados com um 
máximo de 5 ATP produzidos. 
 A oxidação de acetil-CoA no ciclo TCA e na 
cadeia de transporte de elétrons leva à 
formação de 10 ligações fosfato ricas em 
energia. Entretanto, a ativação de acetato a 
acetil-CoA requer duas ligações de fosfato de 
alta energia, a qual deve ser subtraída. Então, a 
energia total produzida é 13 moles de ATP por 
mol de etanol. 
 De forma oposta, a oxidação de etanol a 
acetaldeído pela CYP2E1 consome energia na 
forma de NADPH, que é equivalente a 2,5 
ATP. Então, para cada mol de etanol 
metabolizado por essa rota, 8 moles de ATP 
podem ser formados. 
 
Efeitos tóxicos do álcool 
Diversos efeitos tóxicos podem resultar do 
metabolismo do etanol: 
• A oxidação do álcool pelo álcool desidrogenase 
provoca uma diminuição da nicotinamida adenina 
dinucleotídeo (NAD+) e um aumento em NADH (a 
forma reduzida de NAD+). 
 A NAD+ é necessária para a oxidação dos 
ácidos graxos no fígado. 
 Sua deficiência é a principal causa de acúmulo 
de gordura no fígado de etilistas. 
 O aumento na relação NADH/NAD em etilistas 
também provoca acidose lática. 
• O acetaldeído possui diversos efeitos tóxicos e 
pode ser responsável por alguns dos efeitos agudos 
do álcool. 
 Após a ingestão de álcool, essas pessoas 
apresentam rubor, taquicardia e hiperventilação 
devido ao acúmulo de acetaldeído. 
• O metabolismo do etanol no fígado através do 
CYP2E1 produz espécies reativas de oxigênio e 
causa peroxidação lipídica das membranas 
plamáticas. 
 No entanto, os mecanismos exatos 
responsáveis pela lesão celular induzida pelo 
álcool ainda não foram bem definidos. 
• O álcool pode causar liberação de endotoxinas 
(lipopolissacarídeos), um produto de bactérias 
Gram-negativas da flora intestinal. 
 A endotoxina estimula a liberação do fator de 
necrose tumoral (TNF) e de outras citocinas de 
macrófagos e células de Kupffer, circulantes no 
fígado, causando lesão celular. 
 
Etilismo agudo 
O etilismo agudo exerce os seus efeitos 
principalmente sobre o sistemanervoso central, 
mas também pode induzir a lesões hepáticas e 
gástricas reversíveis. 
Mesmo com a ingestão moderada de álcool, 
múltiplas gotículas de gordura acumulam-se no 
citoplasma dos hepatócitos (alterações gordurosas 
ou esteatose hepática). A lesão gástrica ocorre sob 
a forma de ulceração e gastrite aguda. 
No SNC, o álcool é um depressor que afeta 
primeiramente as estruturas subcorticais que 
modulam a atividade cortical cerebral. 
Consequentemente há estimulação e desordem no 
comportamento cortical, motor e intelectual. 
 
Etilismo crônico 
O etilismo crônico não afeta somente o fígado e o 
estômago, mas praticamente todos os outros órgãos 
e tecidos. 
Os etilistas crônicos sofrem de morbidade 
significativa e apresentam menor tempo de vida, 
que está relacionado principalmente a danos no 
fígado, trato gastrointestinal, SNC, sistema 
cardiovascular e pâncreas. 
• O fígado é o local principal da lesão crônica. 
Além das alterações gordurosas, mencionadas 
anteriormente, o etilismo crônico causa hepatite 
alcoólica e cirrose. A cirrose está associada à 
hipertensão porta e a aumento no risco de 
carcinoma hepatocelular. 
• No trato gastrointestinal, o etilismo crônico pode 
causar hemorragia maciça proveniente de gastrite, 
úlcera gástrica ou varizes esofágicas associadas a 
cirrose, podendo ser fatal. 
 A deficiência de tiamina é comum em pacientes 
etilistas crônicos. 
 O álcool possui diversos efeitos sobre o sistema 
cardiovascular. Uma lesão no miocárdio pode 
produzir miocardiopatia congestiva dilatada 
(miocardiopatia alcoólica). 
 A ingestão excessiva de álcool aumenta o risco 
de pancreatite aguda e crônica. 
 O uso do álcool durante a gravidez (mesmo 
declarado em pequena quantidade) pode causar 
a síndrome alcoólica fetal. Ela consiste em 
microcefalia, retardo no crescimento e 
anormalidades faciais no recém-nascido, com 
redução das funções mentais à medida que a 
criança cresce. 
 O consumo crônico de álcool está associado ao 
aumento na incidência de câncer de boca, 
esôfago, fígado e, possivelmente, câncer de 
mama em mulheres.