Tutoria 2 - Infecção viral

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Tutoria 2 – O Boiadeiro Brasilino – Infecção Viral
Vírus 
· São parasitas intracelulares obrigatórios, que dependem da maquinaria bioquímica da célula hospedeira para sua replicação. 
· São agentes filtráveis 
· Não podem produzir energia ou proteínas independentemente de uma célula hospedeira 
· Os genomas virais podem ser RNA ou DNA, mas não ambos
· Possuem uma morfologia de capsídeo desnudo ou de envelope
· Os componentes virais são montados e não replicam por “divisão”
Morfologia e estrutura
Componentes:
· Genoma de ácido nucleico empacotado em um envoltório proteico (capsídeo) ou uma membrana (envelope)
· DNA: fita simples ou dupla, linear ou circular.
ou
· RNA: sentido positivo (RNAm) ou negativo (análogo a um negativo fotográfico), fita dupla (+/-) ou de duplo sentido (contendo regiões de RNA + e – ligadas pela extremidade) 
· Quanto maior o genoma, mais informações (genes) pode ser carreada e maior é a estrutura do capsídeo ou do envelope necessária para conter o genoma
· Enzimas essenciais ou acessórias ou outras proteínas para facilitar a replicação inicial dentro da célula
· Nucleocapsídeo: associação das proteínas do capsídeo ou ligadas ao ácido nucleico com o genoma 
A camada externa do vírion é o capsídeo ou envelope. Essas estruturas são o pacote, a proteção e o veículo de liberação durante a transmissão do vírus de um hospedeiro para outro e para a dispersão para a célulaalvo dentro do hospedeiro. As estruturas da superfície do capsídeo e do envelope medeiam a interação do vírus com a célulaalvo por meio de uma proteína de fixação viral (VAP) ou estrutura. A remoção ou o rompimento da parte externa deste pacote inativa o vírus. 
O capsídeo é uma estrutura rígida capaz de resistir a severas condições ambientais. Os vírus com capsídeos sem cobertura são geralmente resistentes ao ressecamento, ao ácido e a detergentes, incluindo o ácido e a bile do trato entérico. Muitos desses vírus são transmitidos pela rota fecaloral e podem preservar a capacidade de transmissão mesmo no esgoto. 
O envelope é uma membrana composta de lipídios, proteínas e glicoproteínas. A estrutura membranosa do envelope pode ser mantida apenas em soluções aquosas. É prontamente rompida por ressecamento, condições ácidas, detergentes e solventes, tais como éter, o que resulta na inativação do vírus. Como consequência, vírus envelopados devem permanecer úmidos e são geralmente transmitidos em fluidos, perdigotos, sangue e tecidos. A maioria não pode sobreviver às condições severas do trato gastrointestinal.
Replicação viral 
A célula age como fábrica, fornecendo os substratos, a energia e o maquinário necessários à síntese de proteínas virais e à replicação do genoma. Os processos não fornecidos pela célula devem ser codificados pelo genoma do vírus. A maneira pela qual cada vírus cumpre essas etapas e supera as limitações bioquímicas da célula é distinta para diferentes estruturas do genoma e do virion (seja ele envelopado ou tenha ele o capsídeo descoberto).
Fase precoce da infecção: o vírus deve reconhecer uma célulaalvo apropriada, fixarse a ela, penetrar a membrana plasmática e ser captado por essa célula, liberar (desencapsidar) o seu genoma dentro do citoplasma e, se necessário, liberar o genoma para o núcleo.
Fase tardia: começa com o início da replicação do genoma e a síntese macromolecular viral e procede por meio da montagem e da liberação viral.
A desencapsidação do genoma a partir do capsídeo ou envelope, durante a fase precoce, abole sua capacidade infecciosa e sua estrutura identificável, iniciandose, assim, o período de eclipse. O período de eclipse, semelhante ao eclipse solar, termina com o aparecimento de novos virions após a montagem do vírus. O período latente, durante o qual um vírus infeccioso extracelular não é detectado, inclui o período de eclipse e termina com a liberação de novos vírus
Etapas da replicação viral:
1. Reconhecimento da célulaalvo 
2. Fixação 
3. Penetração 
4. Desencapsidação 
5. Síntese macromolecular 
a) Síntese do RNA mensageiro (RNAm) inicial e de proteínas não estruturais: genes para enzimas e proteínas de ligação ao ácido nucleico 
b) Replicação do genoma 
c) Síntese do RNAm final e de proteínas estruturais 
d) Modificação póstradução das proteínas 
6. Montagem do vírus 
7. Brotamento dos vírus envelopados 8. Liberação do vírus
RECONHECIMENTO E FIXAÇÃO À CÉLULA-ALVO
Células que podem ser infectadas por vírus são determinadas pela ligação de VAPs (proteínas de fixação viral) ou estruturas na superfície do capsídeo do vírion a receptores na célula.
Receptores celulares para vírus: proteínas ou carboidratos em glicoproteínas ou glicolipídeos. 
A estrutura de fixação viral para um vírus com capsídeo pode ser parte do capsídeo ou de uma proteínas que se estende a partir do capsídeo. 
As VAPs são glicoproteínas específicas de vírus envelopados. 
PENETRAÇÃO
Diversas interações entre as VAPs e os receptores celulares iniciam a internalização do vírus na célula. O mecanismo de internalização depende da estrutura do vírion e do tipo celular. 
Maioria dos vírus não envelopados: penetra na célula por endocitose mediada por receptor ou por viropexia
· Endocitose: processo normal usado pela célula para a captação de moléculas ligadas a receptor, como hormônios, lipoproteínas de baixa densidade e transferritina. 
· Viropexia (picornavírus e papovírus): estruturas hidrofóbicas das proteínas do capsídeo podem ficar expostas após a ligação dos vírus às células, e estas estruturas auxiliam o vírus ou o genoma viral a deslizar através da membrana (penetração direta)
Vírus envelopados: fundem suas membranas com as membranas celulares para transportar o nucleocapsídeo ou o genoma diretamente para dentro do citoplasma. O pH ideal para a fusão determina se a penetração ocorre na superfície celular em pH neutro ou se o vírus deve ser internalizado por endocitose e a fusão ocorrer em um endossomo em pH ácido. A atividade de fusão pode ser provida pela VAP ou por outra proteína.
DESNUDAMENTO 
Uma vez internalizado, o nucleocapsídeo deve ser transferido para o sítio de replicação dentro da célula e o capsídeo ou o envelope, removido. O genoma dos vírus DNA, exceto dos poxvírus, deve ser transferido para o núcleo, enquanto a maioria dos vírus RNA permanece no citoplasma. O processo de desencapsidação pode ser iniciado por uma fixação ao receptor ou promovido por ambiente ácido ou por proteases encontradas em um endossomo ou lisossomo. 
Os vírus envelopados são desencapsidados na fusão com as membranas das células.
SÍNTESE MACROMOLECULAR
Uma vez dentro da célula, o genoma deve dirigir a síntese de RNAm viral e de proteínas e gerar cópias idênticas de si próprio. O genoma é inutilizado a menos que possa ser transcrito em RNAm funcionais capazes de se ligar aos ribossomos e serem traduzidos em proteínas. O modo pelo qual cada vírus cumpre essas etapas depende da estrutura do genoma e do sítio de replicação.
O maquinário da célula para transcrição e processamento do RNAm é encontrado no núcleo. A maioria dos vírus DNA usa a RNA polimerase II DNAdependente da célula e outras enzimas para fazer o RNAm. Por exemplo, RNAm eucarióticos adquirem uma cauda 3’ poliadenilada (poliA) e um cap metilado na extremidade 5’ (para ligarse ao ribossomo) e são processados para remover íntrons antes de serem exportados para o citoplasma. Os vírus que se replicam no citoplasma devem prover essas funções ou uma alternativa. Embora os poxvírus sejam vírus DNA, eles se replicam no citoplasma e, assim, devem codificar enzimas para todas essas funções. A maioria dos vírus RNA se replica e produz RNAm no citoplasma, exceto para os ortomixovírus e os retrovírus. Os vírus RNA devem codificar as enzimas necessárias para a transcrição e replicação, uma vez que a célula não possui meios de replicar RNA. Os RNAm nos vírus RNA podem ou não podem adquirir um cap 5’ ou uma cauda poliA. 
O genoma desencapsidado dos vírus DNA (exceto os poxvírus) e os vírus RNA de sentido positivo (exceto os retrovírus) são algumas vezesreferidos como ácidos nucleicos infecciosos, porque eles são suficientes para iniciar a replicação ao serem injetados dentro da célula. Esses genomas podem interagir diretamente com o maquinário do hospedeiro para promover a síntese de RNAm ou proteínas. 
Em geral, o RNAm para proteínas não estruturais é transcrito primeiro. Os produtos precoces do gene (proteínas não estruturais) são frequentemente proteínas de ligação ao DNA e enzimas, incluindo polimerases de vírus codificados. Essas proteínas são catalíticas e apenas umas poucas são requeridas. A replicação do genoma usualmente inicia a transição para a transcrição dos produtos de gene tardio. Genes virais tardios codificam proteínas estruturais e outras. Muitas cópias dessas proteínas são requeridas para empacotar o vírus, mas geralmente não são requeridas antes de o genoma estar replicado. Os genomas recém replicados também provêm novos moldes para mais síntese de RNAm de gene tardio. Os diferentes vírus de DNA e RNA controlam o tempo e a quantidade de gene viral e síntese de proteínas de formas diferentes.
MONTAGEM 
O vírion é construído a partir de partes pequenas e facilmente fabricadas, que incluem o genoma em um pacote funcional. Cada parte do vírion possui estruturas de reconhecimento que permitem ao vírus formar as interações apropriadas proteínaproteína, proteínaácido nucleico e (nos vírus envelopados) proteínamembrana, necessárias para a montagem na estrutura final. 
O processo de montagem começa quando as peças necessárias são sintetizadas e a concentração de proteínas estruturais na célula é suficiente para dirigir o processo termodinamicamente, muito parecido com a reação de cristalização. O processo de montagem pode ser facilitado por proteínas de armação ou outras proteínas, algumas das quais são ativadas ou liberam energia na proteólise. 
O sítio e o mecanismo de montagem do vírion na célula dependem de onde ocorre a replicação do genoma, e se a estrutura final é um capsídeo descoberto ou um vírus envelopado. A montagem dos vírus de DNA, exceto os poxvírus, acontece no núcleo e requer transporte das proteínas do vírion para dentro do núcleo. A montagem dos vírus de RNA e dos poxvírus ocorre no citoplasma. Os capsídeos dos vírus podem ser montados como estruturas vazias (procapsídeos) para serem preenchidos com o genoma (p. ex., picornavírus) ou podem ser montados em volta do genoma. Os nucleocapsídeos dos retrovírus, dos togavírus e dos vírus de RNA de fita negativa montamse em volta do genoma e são, subsequentemente, incluídos num envelope. O nucleocapsídeo helicoidal dos vírus de RNA de fita negativa inclui a RNA polimerase RNAdependente necessária para a síntese de RNAm na célulaalvo. 
Nos vírus envelopados, as glicoproteínas virais recémsintetizadas e processadas são transferidas para membrana celular pelo transporte vesicular. A aquisição de um envelope ocorre após a associação do nucleocapsídeo com regiões contendo glicoproteínas virais das membranas celulares do hospedeiro, em um processo chamado brotamento. As proteínas da matriz para os vírus de RNA de fita negativa revestem e promovem a adesão de nucleocapsídeos com a membrana modificada por glicoproteína. Quanto mais interações ocorrerem, a membrana envolve o nucleocapsídeo e o vírus brota da membrana. 
O tipo de genoma e a sequência de proteínas das glicoproteínas determinam o sítio de brotamento. A maioria dos vírus de RNA brota da membrana plasmática e o vírus é liberado da célula ao mesmo tempo sem morte da célula.
LIBERAÇÃO
Os vírus podem ser liberados das células após a lise celular, por exocitose ou pelo brotamento da membrana plasmática. Os vírus de capsídeo descoberto são geralmente liberados depois da lise celular. A liberação de muitos vírus envelopados acontece após o brotamento da membrana plasmática, sem matar a célula. A sobrevivência da célula permite a liberação contínua de vírus a partir dessa fábrica. A lise e o brotamento da membrana plasmática são meios eficientes de liberação. Os vírus que brotam ou adquirem sua membrana no citoplasma (p. ex., flavivírus, poxvírus) permanecem associados com a célula e são liberados por exocitose ou lise celular. Os vírus que se ligam aos receptores de ácido siálico (p. ex., ortomixovírus, certos paramixovírus) podem possuir também uma NA. A NA remove receptores potenciais de ácido siálico nas glicoproteínas do virion e da célula do hospedeiro para impedir a aglutinação e facilitar a liberação.
REINÍCIO DA REPLICAÇÃO
A disseminação da infecção ocorre quando o vírus é liberado para o meio extracelular, mas alternativamente, o vírus, o nucleocapsídeo ou o genoma pode ser transmitido através das pontes célulacélula, em fusão célulacélula ou verticalmente para as célulasfilhas. Essas rotas alternativas permitem que o vírus escape da detecção do anticorpo. Alguns herpesvírus, retrovírus e paramixovírus podem induzir a fusão célulacélula para unir as células em células gigantes multinucleadas (sincícios), que se tornam grandes fábricas de vírus. Os retrovírus e alguns vírus de DNA podem transmitir sua cópia integrada do genoma verticalmente para as célulasfilhas na divisão celular.
Conceitos
Janela Imunológica: é definida cientificamente como o período entre a infecção e o início da formação de anticorpos específicos contra o agente causador. A maioria dos testes consegue o diagnóstico detectando os anticorpos produzidos para o combate da infecção.
Latência: período, na evolução clínica de uma doença viral, no qual os sintomas desaparecem, apesar de o hospedeiro estar ainda infectado, e de já ter sofrido o ataque primário, ou uma ou várias recaídas. Terminologia freqüentemente utilizada em relação à malária.
Tempo de incubação: é o tempo decorrido entre a exposição de um animal a um organismo patogénico e a manifestação dos primeiros sintomas da doença. Neste período não há doença e o hospedeiro não manifesta sintomas, pois todo o processo está acontecendo no âmbito celular. O organismo infectado entra em contato com o agente agressor através dos glóbulos de defesa que tentarão reconhecê-lo e preparar o combate à doença, ou eliminar o intruso através dos anticorpos que porventura tenha armazenado em seus linfócitos por uma infecção anterior do mesmo agente ou pelo uso da vacina específica. No caso de uma doença esse período pode variar para cada pessoa, daí o motivo de existir um intervalo de alguns dias conhecidos para cada doença. Durante o período de incubação, o vírus está se replicando, mas ainda não atingiu o tecido alvo, nem induziu dano suficiente para causar a doença. O período de incubação é relativamente curto se o sítio primário de infecção é o tecido alvo e produz os sintomas característicos da doença. Períodos de incubação mais longos ocorrem quando o vírus precisa se disseminar para outros sítios e ser amplificado antes de atingir o tecido alvo, ou quando os sintomas são causados por respostas imunopatológicas. Em suma, é o intervalo de tempo entre a exposição efetiva do hospedeiro suscetível a um agente biológico, ou seus produtos tóxicos, e o início de sinais e sintomas clínicos da doença neste hospedeiro. 
Imunidade inata contra vírus
Os principais mecanismos de imunidade inata contra os vírus são a inibição da infecção por interferons do tipo I e a destruição das células infectadas mediada pelas células NK. 
A infecção por diversos vírus está associada à produção de interferons tipo I por células infectadas, especialmente por células dendríticas do tipo plasmocitoide. Várias vias bioquímicas desencadeiam a produção de interferon. Estas vias incluem o reconhecimento de RNA e DNA viral pelos TLRs endossomais e ativação de receptores citoplasmáticos tipo RIG e da via de STING pelo RNA e DNA virais, respectivamente. Estas vias convergem para a ativação de proteínas quinases o que por sua vez ativa os fatores de transcrição de IRF que estimulam a transcrição do gene de interferon tipo I. Os interferons tipo I têm a função de inibir a replicação viral em ambas as células infectadas e não infectadas.As células NK destroem outras células infectadas por uma variedade de vírus e são um importante mecanismo de imunidade contra os vírus no início do curso da infecção, antes das respostas imunes adaptativas terem se desenvolvido. A expressão do de MHC de classe I é muitas vezes desligada nas células infectadas por vírus como um mecanismo de fuga dos CTLs. Isso permite que as células NK destruam as células infectadas porque ausência da molécula de classe I libera as células NK de um estado normal de inibição.
 
Imunidade adaptativa contra vírus
A imunidade adaptativa contra as infecções virais é mediada pelos anticorpos, que bloqueiam a ligação do vírus e entram nas células hospedeiras, e por CTLs, que eliminam a infecção matando as células infectadas. Os anticorpos mais eficazes são anticorpos de alta afinidade produzidos nas reações do centro germinativo dependente de célula T. Os anticorpos são eficazes contra os vírus apenas durante a fase extracelular das vidas desses microrganismos. Os vírus podem ser extracelulares no início do curso da infecção, antes que eles infectem as células hospedeiras, ou quando são liberados de células infectadas por vírus por brotamento ou se as células infectadas morrerem. Os anticorpos antivirais ligam-se ao envelope viral ou aos antígenos do capsídeo e funcionam principalmente como anticorpos neutralizantes para impedir a fixação e a entrada do vírus nas células hospedeiras. Assim, os anticorpos evitam tanto a infecção inicial quanto a disseminação célula a célula. Os anticorpos secretados do isotipo IgA são importantes para a neutralização dos vírus no trato respiratório e intestinal. Além da neutralização, os anticorpos podem opsonizar partículas virais e promover a sua depuração por fagócitos. A ativação do complemento também pode participar da imunidade viral mediada por anticorpos, principalmente através da promoção de fagocitose e possivelmente pela lise direta de vírus com envoltórios lipídicos. 
A importância da imunidade humoral na defesa contra infecções virais é sustentada pela observação de que a resistência a um vírus em particular, induzida por infecção ou pela vacinação, é muitas vezes específica para o tipo sorológico de vírus (definido pelo anticorpo). Os anticorpos neutralizantes bloqueiam a infecção viral de células e a disseminação de vírus de célula a célula, mas uma vez que os vírus entram nas células e começam a replicar intracelularmente, eles se tornam inacessíveis aos anticorpos. Por isso, a imunidade humoral induzida por infecção ou vacinação prévia é capaz de proteger as pessoas contra a infecção viral, mas não pode, por si só erradicar uma infecção estabelecida. 
A eliminação dos vírus que residem dentro das células é mediada por CTL, que matam as células infectadas. A principal função fisiológica dos CTLs é a vigilância contra infecção viral. A maioria dos CTLs específicos para vírus são células T CD8 + que reconhecem peptídios virais, citosólicos, geralmente sintetizados endogenamente e que são apresentados por moléculas de classe I do MHC. Se a célula infectada é uma célula de tecido e não uma célula apresentadora de antígenos profissional (APC), tais como células dendríticas, a célula infectada pode ser fagocitada pelas células dendríticas, que processa os antígenos virais e os apresenta para as células T CD8 + imaturas. A diferenciação completa de CTLs CD8 + muitas vezes requer as citocinas produzidas pelas células T CD4 + auxiliares ou os coestimuladores expressos nas células infectadas. As células T CD8 + sofrem uma proliferação maciça durante a infecção viral e a maioria das células em proliferação são específicas para alguns peptídios virais. Algumas das células T ativadas diferenciam-se em CTL efetores, que podem matar qualquer célula nucleada infectada. Os efeitos antivirais de CTLs são principalmente devidos à morte de células infectadas, mas outros mecanismos incluem a ativação de nucleases dentro de células infectadas que degradam genomas virais e a secreção de citocinas, tais como IFN-γ, que ativa fagócitos pode apresentar alguma atividade antiviral. 
A importância de CTLs na defesa contra as infecções virais é demonstrada pelo aumento da susceptibilidade a tais infecções observadas em pacientes e animais deficientes em linfócitos T e pela observação experimental de que camundongos podem ser protegidos contra algumas infecções por vírus através da transferência adotiva de CTLs restritos de classe I, específicos para vírus. Além disso, muitos vírus são capazes de alterar seus antígenos de superfície, tais como as glicoproteínas do envelope, e assim escapar do ataque por anticorpos. No entanto, as células infectadas podem produzir algumas proteínas virais que são invariantes, de modo que a defesa mediada por CTLs continua a ser eficaz contra esses vírus. 
Em infecções latentes, o DNAviral persiste nas células do hospedeiro, mas o vírus não se replica ou destrói as células infectadas. A latência é frequentemente um estado de equilíbrio entre a infecção e a resposta imune. Os CTLs são produzidos em resposta ao vírus que pode controlar a infecção, mas não erradicá-la. Como resultado, o vírus persiste nas células infectadas, por vezes, durante toda a vida do indivíduo. Qualquer deficiência na resposta imune do hospedeiro pode resultar na reativação da infecção latente, com a expressão de genes virais que são responsáveis pelos efeitos citopáticos e pela a propagação do vírus. Estes efeitos citopáticos podem incluir a lise de células infectadas ou a proliferação descontrolada das células. Tais infecções latentes são comuns com o vírus de Epstein-Barr, e vários outros vírus de DNA da família dos herpes-vírus. 
Em algumas infecções virais, a lesão no tecido pode ser causada por CTLs. Um modelo experimental de uma doença na qual a patologia é decorrente da resposta imune do hospedeiro é a infecção em camundongos pelo vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV), que induz a inflamação das meninges da medula espinhal. O LCMV infecta as células meníngeas, mas isso não é citopático e não fere as células infectadas diretamente. O vírus estimula o desenvolvimento de CTLs específicos para vírus que destroem células meníngeas infectadas durante uma tentativa fisiológica de erradicar a infecção. Portanto, meningite se desenvolve em camundongos normais com sistemas imunológicos intactos, mas os camundongos deficientes em células T não desenvolvem a doença e, em vez disso, tornam-se portadores do vírus. Esta observação parece contradizer a situação normal, na qual os indivíduos imunodeficientes são mais suscetíveis a doenças infecciosas do que os indivíduos normais. A infecção pelo vírus da hepatite B em humanos mostra algumas semelhanças com o LCMV murino em que pessoas imunodeficientes que foram infectadas não desenvolvem a doença, mas tornam-se portadores que podem transmitir a infecção para pessoas saudáveis. Os fígados de pacientes com hepatite ativa aguda e crônica contêm grandes números de células T CD8 + , e a hepatite específica do vírus, CTLs de MHC restrito de classe I podem ser isolados a partir de espécimes da biópsia hepática propagadas in vitro. 
As respostas imunológicas a infecções virais podem estar envolvidas na produção de outras formas de doença. Uma consequência da infecção persistente com alguns vírus, como a hepatite B, é a formação de complexos imunes circulantes compostos de antígenos virais e anticorpos específicos. Estes complexos são depositados nos vasos sanguíneos e levam à vasculite sistêmica. Algumas proteínas virais contêm sequências de aminoácidos que também estão presentes em alguns antígenos próprios. Foi postulado que, devido a este mimetismo molecular, a imunidade antiviral pode levar a respostas imunes contra autoantígenos.
Hepatite B
O HBV infecta o fígado e, em menor escala, os rins e o pâncreas só de seres humanos e chimpanzés. 
Estrutura do vírus 
O HBV é um vírus de DNA envelopado, pequeno e com várias propriedades incomuns. Especificamente, o genoma é um DNA pequeno, circular, de filamento parcialmenteduplo e de apenas 3200 bases. Embora sendo um vírus de DNA, ele codifica uma transcriptase reversa e se replica por meio de um intermediário de RNA. 
O vírion do HBV inclui uma proteína quinase e uma polimerase com atividade de transcriptase reversa e de ribonuclease H. Tudo isso é cercado por um capsídeo icosaédrico formado pelo antígeno do cerne do vírus da hepatite B (HBcAg – hepatitis B core antigen) e po um envelope contendo três formas da glicoproteína antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg – hepatites B surfasse antigen). Uma proteína do antígeno “e” do vírus da heátite B (HBeAg – hepatites B “e” antigen) compartilha a maioria de sua sequência de proteínas com HBcAg, mas é processado de maneira diferente pela célula, secretado principalmente no soro, não sendo capaz de automontagem (como um antígeno de capsídeo) e expressando determinantes antigênicas diferentes. 
Replicação 
O HBV tem tropismo distintamento definido para o fígado. Seu genoma pequeno também necessita de economia. Além disso, o HBV se replica por meio de um intermediário de RNA e produz e libera partículas antigênicas (HBsAg).
A ligação do HBV aos hepatócitos é mediada por glicoproteínas HBsAg. Vários receptores celulares hepáticos têm sido sugeridos, incluindo o receptor de transferrina, o receptor da asialoglicoproteína e a anexina V hepática humana. O mecanismo de entrada é desconhecido, mas o HBsAg adere à albumina sérica humana polimerizada e a outras proteínas séricas; a ligação e a adsorção dessas proteínas podem facilitar a adsorção viral no fígado. 
Ao penetrar na célula, a fita de DNA parcial do genoma é completada por meio da formação de um DNA de duplafita circular e o genoma é enviado ao núcleo. A transcrição do genoma é controlada por elementos de transcrição celular encontrados nos hepatócitos. O DNA é transcrito a partir de diferentes pontos de iniciação no genoma circular, mas sempre com a mesma extremidade 3’. Existem três classes principais (2.100, 2.400 e 3.500 bases) e duas classes menores (900 bases) de RNA mensageiros com sobreposição (RNAm). O RNAm de 3.500 bases é maior do que o genoma. Ele codifica os antígenos HBc e HBe, a polimerase e um iniciador proteico para a replicação do DNA, e atua como molde para a replicação do genoma. O HBe e o HBc são proteínas relacionadas que são traduzidas de diferentes códons de iniciação (start codons), em fase, de RNAm intimamente associados. Isso causa diferenças em seu processamento e estrutura, com a liberação do HBe e a incorporação do HBc dentro do virion. De forma semelhante, o RNAm de 2.100 bases codifica as glicoproteínas pequena e média a partir de diferentes códons de iniciação em fase. O RNAm de 2.400 bases, que codifica a grande glicoproteína, sobrepõese ao RNAm de 2.100 bases. O RNAm de 900 bases codifica a proteína X, que promove a replicação viral como uma transativadora da transcrição e como proteína quinase.
A replicação do genoma usa o RNAm de 3.500 bases, maior do que o genoma. Esse RNAm é empacotado no nucleocapsídeo que contém a DNA polimerase dependente de RNA (proteína P). Essa polimerase possui atividade de transcriptase reversa e de ribonuclease H, mas falta ao HBV a atividade de integrase dos retrovírus. O RNA de 3.500 bases atua como molde e o DNA de polaridade negativa é sintetizado utilizando um iniciador proteico da proteína P, que permanece covalentemente ligada à extremidade 5’. Depois o RNA é degradado pela atividade da ribonuclease H como DNA de polaridade positiva e sintetizado a partir do molde de DNA de polaridade negativa. Entretanto, esse processo é interrompido por envolvimento do nucleocapsídeo contendo HBsAg nas membranas intracelulares, capturando, assim, os genomas contendo o RNADNA circulares com extensões diferentes de RNA. A degradação continuada do restante do RNA no virion resulta em um genoma de DNA de fita parcialmente dupla. O virion é então liberado do hepatócito por exocitose sem matar ou lisar a célula. 
O genoma completo pode também ser integrado à cromatina da célula hospedeira. O HBsAg, e não outras proteínas, pode ser detectado, com frequência, no citoplasma de células contendo o DNA de HBV integrado. O significado do DNA integrado na replicação do vírus não é conhecido, mas o DNA viral integrado tem sido encontrado em carcinomas hepatocelulares.
Patogênese e imunidade
O HBV pode causar doença aguda ou crônica, sintomática ou assintomática. A determinação de qual doença ocorrerá parece depender da resposta imune do indivíduo à infecção. A detecção de ambos os componentes, HBsAg e HBeAg, do virion no sangue indica a existência de uma infecção ativa em andamento. As partículas de HBsAg continuam a ser liberadas no sangue, mesmo depois que a liberação do virion tenha sido finalizada e a infecção resolvida.
A principal fonte de vírus infecciosos é o sangue, mas o HBV pode ser encontrado no sêmen, na saliva, no leite materno, nas secreções vaginais e menstruais e no fluido amniótico. A maneira mais eficiente de adquirir HBV é pela penetração do vírus na corrente sanguínea. O contato sexual e o parto são rotas comuns de infecção, embora sejam menos eficientes.
O vírus inicia a replicação no fígado dentro de 3 dias após sua aquisição, mas, como mencionado, os sintomas podem não ser percebidos antes de 45 dias ou mais, dependendo da dose infecciosa, da rota de infecção e da própria pessoa. O vírus se replica em hepatócitos com efeito citopático mínimo. A infecção prossegue por período relativamente longo sem causar dano hepático (p. ex., elevação dos níveis de enzimas hepáticas) ou sintomas. 
Nesse período, cópias do genoma do HBV se integram à cromatina dos hepatócitos e permanecem latentes. A construção intracelular de formas filamentosas de HBsAg pode produzir a citopatologia hepatocitária em aspecto de “vidro fosco” (groundglass), característica da infecção por HBV. 
A imunidade mediada por células e a inflamação são responsáveis por sintomas e resolução efetiva da infecção por HBV ao eliminar o hepatócito infectado. Os epítopos do antígeno HBc são proeminentes antígenos para as células T. Resposta insuficiente das células T à infecção resulta, geralmente, na ocorrência de sintomas leves, na inabilidade de resolver a infecção e no desenvolvimento de hepatite crônica. A infecção crônica também esgota as células T CD8+ como forma de prevenir a morte das células infectadas. O anticorpo (como aquele gerado pela vacinação) pode proteger contra a infecção inicial ao prevenir a liberação do vírus no fígado. Mais tarde, com a progressão da infecção, a grande quantidade de HBsAg no soro adere e bloqueia a ação de anticorpos neutralizantes, o que limita sua capacidade de resolver a infecção. Os complexos imunes formados entre o HBsAg e os antiHBs contribuem para o desenvolvimento de reações de hipersensibilidade (tipo III), acarretando problemas como vasculite, artralgia, erupção cutânea e dano renal. Anticorpos antiHBc estão presentes no soro, mas não são protetivos. A proteína HBeAg, como ocorre com a HBsAg, é liberada no soro, e, durante sua produção, anticorpos antiHBeAg se ligam ao antígeno e não são detectáveis. 
Os lactentes e as crianças pequenas possuem resposta imune mediada por células imatura e têm menos capacidade de resolver a infecção, mas sofrem menos dano tecidual e sintomas mais leves. Cerca de 90% dos lactentes infectados por via perinatal se tornam portadores crônicos do vírus. A replicação viral persiste nessas pessoas por longos períodos. 
Durante a fase aguda da infecção, o parênquima hepático mostra alterações degenerativas consistindo em edema e necrose celular, especialmente nos hepatócitos que cercam a veia central de um lóbulo hepático. O infiltrado de células inflamatórias é composto principalmente de linfócitos. A resolução da infecção permite a regeneração do parênquima. As infecções fulminantes, a ativação de infecções crônicas ou a coinfecção com o agente delta podem resultar em dano hepático permanente e cirrose.
Síndromes clínicas
INFECÇÃO AGUDA
A infecção por HBVé caracterizada por período longo de incubação e início insidioso. Os sintomas durante o período prdrômico podem incluir febre, malestar e anorexia, seguidos de náusea, vômitos, desconforto abdominal e calafrios. Os sintomas ictéricos clássicos de dano hepático (p. ex., icterícia, urina escura, fezes pálidas) acontecem logo depois. A recuperação é indicada por declínio da febre e apetite renovado. 
A hepatite fulminante ocorre em cerca de 1% dos pacientes ictéricos e pode ser fatal. A doença é marcada por sintomas mais intensos e indicação de dano hepático grave, como ascite e sangramento. 
A infecção por HBV pode promover reações de hipersensibilidade causadas por complexos imunes de HBsAg e anticorpo. Esses complexos podem produzir erupção cutânea, poliartrite, febre, vasculite necrosante aguda e glomerulonefrite. 
INFECÇÃO CRÔNICA 
A hepatite crônica sucede em 5% a 10% das pessoas portadoras de infecções por HBV, geralmente após quadro inicial de doença leve ou não percebido. Cerca de um terço dessas pessoas apresenta hepatite crônica ativa com destruição continuada do fígado, acarretando escarificação do fígado, cirrose, insuficiência hepática ou PHC. Os outros dois terços possuem hepatite passiva crônica e são menos propensos a problemas. A hepatite crônica pode ser detectada acidentalmente pela descoberta de níveis elevados de enzimas hepáticas em perfil bioquímico de rotina. As pessoas com infecção crônica são as principais fontes de disseminação do vírus e estão em risco de doença fulminante se forem coinfectadas com o HDV. 
CARCINOMA HEPATOCELULAR PRIMÁRIO (PHC) 
A Organização Mundial da Saúde estima que 80% de todos os casos de PHC podem ser atribuídos às infecções crônicas por HBV. O genoma do HBV está integrado às células do PHC e essas células expressam os antígenos do HBV. O PHC é normalmente fatal e umas das três principais causas mais comuns de mortalidade por câncer no mundo. Em Taiwan, pelo menos 15% da população são portadores do HBV e quase a metade vai a óbito por PHC ou cirrose. O PHC, assim como o câncer cervical, é um câncer humano passível de prevenção por vacinação. 
O HBV pode induzir o PHC ao promover reparo hepático e crescimento celular continuados em resposta à inflamação e ao dano aos tecidos ou por se integrar no cromossomo do hospedeiro e estimular diretamente o crescimento das células. Essa integração poderá incentivar rearranjos genéticos ou justapor promotores virais próximos aos genes de controle da multiplicação celular. De modo alternativo, uma proteína codificada por um gene X do HBV pode transativar (ligar) a transcrição de proteínas celulares e estimular a multiplicação das células. A presença do genoma do HBV pode permitir que uma mutação subsequente promova a carcinogênese. O período de latência entre a infecção por HBV e o PHC pode variar de 9 a 35 anos.
Diagnóstico laboratorial 
O diagnóstico inicial de hepatite pode ser realizado com base nos sintomas clínicos e na presença de enzimas hepáticas no sangue (Fig. 6312). Entretanto, a sorologia da infecção por HBV descreve o curso e a natureza da doença (Tabela 632). As infecções agudas e crônicas por HBV podem ser diferenciadas pela presença de HBsAg e de HBeAg no soro e pelo padrão de anticorpos aos antígenos individuais do HBV.
Os antígenos HBsAg e HBeAg são secretados no sangue durante a replicação viral. A detecção do HBeAg é o melhor correlato à presença do vírus infeccioso. Uma infecção crônica pode ser diferenciada pela descoberta continuada de HBeAg, HBsAg ou de ambos e pela falta de anticorpo detectável contra esses antígenos. Anticorpos antiHBsAg indicam a resolução da infecção ou a vacinação. 
A presença de anticorpos antiHBcAg é indicativa de infecção prévia ou em andamento por HBV, e IgM anti HBc é a melhor maneira de diagnosticar infecção aguda recente, especialmente durante o período em que nem o HBsAg nem o antiHBs podem ser detectados (janela). A detecção de anticorpos antiHBeAg e antiHBsAg é complicada durante a infecção porque eles estão complexados com antígenos no soro. 
A quantidade de vírus no sangue pode ser determinada pela quantificação do genoma por meio do ensaio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e técnicas relacionadas. O conhecimento da carga viral pode auxiliar na determinação do estágio de infecção crônica por HBV e na eficácia de tratamento antiviral.
Vacinas 
O termo vacina é derivado do vírus vacínia, um membro menos virulento da família poxvírus que é utilizado para imunizar pessoas contra a varíola. As vacinas clássicas podem ser subdivididas em dois grupos, com base em sua capacidade de desencadear uma resposta imune na infecção (vacinas vivas como a vacínia) ou não (vacinas mortas ou de subunidades inativadas). As vacinas de ácido desoxirribonucleico (DNA) representam um novo meio de imunização. Nesta abordagem, o DNA plasmidial é injetado no músculo ou na pele, e então capturado por células dendríticas, musculares ou por macrófagos, que expressam o gene para a molécula imunogênica como se fosse uma infecção natural. A vacinação com DNA estimula as respostas imunes das células T, que podem ser reforçadas com antígeno para desencadear respostas de anticorpos.
Inativadas
Vacinas inativadas utilizam uma grande quantidade de antígeno para produzir uma resposta de anticorpos protetora, mas sem o risco de infecção pelo agente. As vacinas inativadas podem ser produzidas por inativação química (p. ex., formalina) ou térmica de bactérias, toxinas bacterianas, ou vírus, ou por purificação ou síntese dos componentes ou subunidades dos agentes infecciosos. Vacinas inativadas usualmente geram respostas imunes limitada de anticorpos (resposta TH2) e mediada por células. 
Essas vacinas geralmente são administradas com um adjuvante, que aumenta a capacidade imunogênica estimulando ou aumentando a captação por células dendríticas (DC, do inglês, dentritic cells) e macrófagos. Muitos adjuvantes estimulam os receptores Tolllike para ativar essas células apresentadoras de antígenos. A maioria das vacinas é precipitada em alume para promover a captação pelas DC e macrófagos. O MF59 (esqualeno microfluidizado em uma emulsão de óleo e água) e o lipídio A monofosforil (MPL) são adjuvantes usados em algumas vacinas mais modernas. Adjuvantes experimentais incluem emulsões, partículas semelhantes a vírus, lipossomos (complexos de lipídios definidos), componentes da parede celular bacteriana, gaiolas moleculares para antígenos, surfactantes poliméricos e formas atenuadas de toxina colérica e linfotoxina de Escherichia coli. Estas últimas moléculas são potentes adjuvantes para anticorpos secretores (imunoglobulina [Ig] A) após imunização intranasal ou oral. 
As vacinas inativadas, em contraste com as vacinas vivas, são usadas para conferir proteção contra a maioria das bactérias e vírus que não podem ser atenuados, que podem causar infecção recorrente ou com potencial oncogênico. Vacinas inativadas geralmente são seguras, exceto em pessoas que tenham reações alérgicas aos componentes da vacina. Por exemplo, muitas vacinas antivirais são produzidas em ovos e não podem ser administradas a pessoas que sejam alérgicas a ovos. 
Desvantagens das vacinas inativadas: 
· A imunidade geralmente não dura por toda vida. 
· A imunidade pode ser apenas humoral (TH2) e não mediada por célula. 
· A vacina não desencadeia uma resposta IgA local. 
· Doses de reforço são necessárias.
· Doses maiores devem ser usadas. 
Existem três tipos principais de vacinas bacterianas inativadas: toxoide (toxinas inativadas), bactérias inativadas (mortas), e subunidades da cápsula ou de proteínas das bactérias. A maior parte das vacinas antibacterianas protege contra a ação patogênica das toxinas.
Vacinas virais inativadas estão disponíveis para pólio, hepatite A, influenza e raiva, entre outros vírus. A vacina Salk contra pólio (vacina da poliomielite inativada, ou IPV) é preparada através da inativação de vírions por formaldeído. No passado, a vacina contra raiva era preparada por meio de inativação com formalinade neurônios de coelhos infectados ou embriões de pato. Hoje, no entanto, ela é preparada através de inativação química de vírions crescidos em culturas de células humanas diploides. Devido ao curso lento da raiva, a vacina pode ser administrada imediatamente após uma pessoa ser exposta ao vírus e ainda assim desencadear uma resposta humoral protetora. 
Uma vacina de subunidade consiste em componentes bacterianos ou virais que desencadeiam uma resposta imune protetora. Estruturas da superfície das bactérias e as proteínas de fixação viral (capsídeo ou glicoproteínas) desencadeiam anticorpos protetores. Epítopos reconhecidos pelas células T podem também ser incluídos em uma vacina de subunidade. O componente imunogênico pode ser isolado da bactéria, vírus ou células infectadas por vírus através de métodos bioquímicos, ou a vacina pode ser preparada através de engenharia genética pela expressão de genes virais clonados em bactérias ou células eucarióticas. Por exemplo, a vacina de subunidade do vírus da hepatite B era inicialmente preparada do antígeno de superfície obtido de soros humanos de portadores crônicos do vírus. Hoje, a vacina do HBV é purificada da levedura que expressa o gene do HBsAg. O antígeno é purificado, quimicamente tratado e absorvido em alume para ser usado como vacina. As subunidades proteicas usadas nas vacinas do HBV e do papilomavírus humano (HPV) formam partículas similares às dos vírus (VLP, do inglês, vírus like particles) que são mais imunogênicas que proteínas individuais. 
A vacina do vírus influenza inativado consiste em uma mistura de cepas de vírus cultivada em ovos embrionados e então inativados ou de suas subunidades proteicas (hemaglutinina e neuraminidase). Vacinas derivadas de células de culturas de tecido e manipuladas por engenharia genética estão em desenvolvimento. A vacina é formulada anualmente para desencadear proteção contra as cepas de vírus previstas de ameaçar a população no ano seguinte. 
Vacinas contra Haemophilus influenzae B, Neisseria meningitidis, Salmonella typhi e Streptococcus pneumoniae (23 cepas) são preparadas a partir de polissacarídeos capsulares. Infelizmente, polissacarídeos geralmente são pobres imunogênicos (antígenos Tindependentes). A vacina meningocócica contém os polissacarídeos de quatro sorotipos principais (A, C, Y e W135). A vacina pneumocócica contém polissacarídeos de 23 sorotipos. A imunogenicidade dos polissacarídeos pode ser acentuada por ligação química a uma proteína carreadora (vacina conjugada) (p. ex., toxoide diftérico, proteína da membrana externa da N. meningitidis ou proteína do Corynebacterium diphteriae) (Fig. 112). O complexo toxoide diftéricopolissacarídeo do H. influenzae B (Hib) é aprovado para administração em bebês e crianças. Uma vacina conjugada “pneumocócica” de S. pneumoniae está em desenvolvimento, na qual polissacarídeos das 13 cepas mais prevalentes nos Estados Unidos são anexados a uma forma não tóxica da toxina diftérica. Essa vacina está disponível para uso em bebês e crianças pequenas. As outras vacinas de polissacarídeos são menos imunogênicas e devem ser administradas a indivíduos com mais de dois anos.
Vacinas Vivas
As vacinas vivas são preparadas com organismos limitados em sua capacidade de causar doença (p. ex., organismos não virulentos ou atenuados). As vacinas vivas são especialmente úteis para proteção contra infecções causadas por vírus envelopados, que exigem respostas imunes das células T para a resolução da infecção. A imunização com uma vacina viva se assemelha à infecção natural na qual a resposta imune progride da inata natural, para respostas imunes TH1, e então respostas imunes TH2, sendo desenvolvidas respostas imunes humorais, celulares e de memória. A imunidade geralmente é duradoura e, dependendo da via de administração, pode se assemelhar à resposta imune normal contra o agente infectante. Contudo, a lista a seguir inclui três problemas com as vacinas vivas: 
· O vírus da vacina pode ainda ser perigoso para pessoas imunossuprimidas ou mulheres grávidas, que não têm recursos imunológicos para responder sequer a uma infecção por vírus enfraquecido. 
· A vacina pode se reverter em uma forma viral virulenta. 
· A viabilidade da vacina deve ser mantida. 
Vacinas bacterianas vivas incluem a vacina viva para febre tifoide com a cepa S. typhi (Ty21a) atenuada, administrada por via oral; a vacina com o bacilo CalmeeGuérin (BCG) para tuberculose, que consiste em uma cepa atenuada de Mycobacterium bovis; e uma vacina atenuada para tularemia. Uma combinação de resposta imune humoral e mediada por célula desencadeada por uma vacina viva pode ser necessária contra bactérias intracelulares. A vacina BCG não é utilizada nos Estados Unidos porque a imunização não é sempre protetora e as pessoas vacinadas com BCG apresentam reação falsopositiva para o teste do derivado proteico purificado (PPD), teste de triagem usado para controlar a tuberculose nos Estados Unidos. 
As vacinas de vírus vivos consistem em mutantes menos virulentos (atenuados) do vírus selvagem, vírus de outras espécies que compartilham determinantes antigênicos (vacínia para varíola, rotavírus bovino) ou vírus manipulados por engenharia genética com ausência de propriedades de virulência. Vírus selvagens são atenuados através do crescimento em ovos embrionados ou células de cultura de tecido a temperaturas não fisiológicas (25° a 34 °C) e na ausência de pressões seletivas da resposta imune do hospedeiro. Essas condições selecionam ou permitem o crescimento de cepas virais (mutantes) que (1) são menos virulentas porque crescem pouco a 37 °C (cepas sensíveis à temperatura [p. ex., vacina do sarampo] e cepas adaptadas ao frio [vacina da influenza]); (2) não se replicam bem em qualquer célula humana (mutantes hospedeiro dependentes); (3) não podem escapar do controle imune; ou (4) podem se replicar em um sítio benigno, mas não se disseminar, ligar ou replicar no tecidoalvo caracteristicamente afetado pela doença (p. ex., a vacina da pólio se replica no trato gastrointestinal mas não alcança ou infecta neurônios). 
Anticorpos
Os anticorpos são proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos. Os anticorpos são incrivelmente diversos e específicos em suas habilidades de reconhecer estruturas moleculares estranhas e constituem os mediadores da imunidade humoral contra todas as classes de microrganismos.
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e existem em duas formas: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como receptores de antígenos e anticorpos secretados neutralizam as toxinas, previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos. O reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas células B imaturas ativa esses linfócitos a iniciarem uma resposta imune humoral. As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos de mesma especificidade do receptor do antígeno. As formas secretadas dos anticorpos estão presentes no plasma (a porção fluida do sangue), nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Na fase efetora da imunidade humoral, esses anticorpos secretados se ligam aos antígenos e disparam vários mecanismos efetores que eliminam os antígenos.
Quando o sangue ou plasma forma um coágulo, os anticorpos permanecem no fluido residual, o que é chamado de soro. O soro não possui os fatores da coagulação (que são consumidos durante a formação do coágulo), mas contém todas as outras proteínas encontradas no plasma. Qualquer amostra de soro que apresente moléculas detectáveis de anticorpo que se ligam a um antígeno em particular é comumente chamada de antissoro. O estudo dos anticorpos e suas reações com antígenos é, portanto, classicamente chamado de sorologia. A concentração de moléculas de anticorpo no soro específicas para um antígeno em particular frequentemente é estimada pela determinação de quantasdiluições seriais do soro podem ser feitas antes que a ligação não seja mais detectada; soros com alta concentração de moléculas de anticorpo específicas para um antígeno em particular são ditos terem alto título. 
Um homem adulto e saudável, com 70 kg, produz cerca 2 a 3 g de anticorpos a cada dia. Quase dois terços destes correspondem a um anticorpo chamado de IgA, que é produzido por células B ativadas e plasmócitos nas paredes dos tratos gastrintestinal e respiratório e é ativamente transportado através das células epiteliais para os lúmens destes tratos. A grande quantidade de IgA produzida reflete as amplas áreas de superfície destes órgãos.
Estrutura
A compreensão da estrutura do anticorpo forneceu importantes dados sobre suas funções. A análise da estrutura do anticorpo também lançou as bases para a elucidação dos mecanismos da diversidade do receptor de antígeno.
A maioria dos anticorpos é encontrada no terceiro grupo mais rápido de migração das globulinas, chamado de globulinas gama para a terceira letra do alfabeto grego. Outro nome comum para o anticorpo é imunoglobulina (Ig), fazendo referência à porção que confere imunidade da fração gamaglobulina.
Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam marcante variabilidade nas regiões onde os antígenos se ligam. Esta variabilidade das regiões de ligação do antígeno é responsável pela capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um grande número de antígenos estruturalmente diversos. As funções efetoras e propriedades físico-químicas comuns dos anticorpos estão associadas a porções de ligação de moléculas diferentes de um antígeno, que exibem relativamente poucas variações entre os diferentes anticorpos. 
Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. Ambas as cadeias leve e pesada contêm uma série de unidades homólogas repetidas, cada uma com cerca de 110 resíduos de aminoácidos de comprimento, que se dobram independentemente em um motivo globular que é chamado de domínio Ig. Um domínio Ig contém duas camadas de folhas β-pregueadas, cada camada composta de três a cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalela. As duas camadas são mantidas unidas pela ponte dissulfeto, e faixas adjacentes de cada folha β são conectadas por pequenas alças. Os aminoácidos localizados em algumas destas alças são os mais variáveis e críticos para o reconhecimento do antígeno.
Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (V) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas medeiam as funções efetoras. Nas cadeias pesadas, a região V é composta de um domínio Ig e a região C é composta de três ou quatro domínios Ig. Cada cadeia leve é composta de uma região V no domínio Ig e uma região C no domínio Ig. As regiões variáveis são assim chamadas por causa das suas sequências de aminoácidos variando entre os anticorpos produzidos pelos diferentes clones B. A região V de uma cadeia pesada (VH) e a região V contígua de uma cadeia leve (VL) formam um local de ligação do antígeno.
 
Síntese
As cadeias pesadas e leves da imunoglobulina, assim como a maioria das proteínas secretadas e de membrana, são sintetizadas em ribossomas ligados à membrana no retículo endoplasmático rugoso. A proteína é translocada para o retículo endoplasmático, e as cadeias pesadas da Ig são N-glicosiladas durante o processo de translocação. A dobra apropriada das cadeias pesadas da Ig e sua montagem com as cadeias leves são reguladas por proteínas residentes no retículo endoplasmático chamadas de chaperones. Essas proteínas, que incluem a calnexina e a molécula BiP (proteína de ligação), se ligam a polipeptídios Ig recentemente sintetizados e garantem que eles sejam retidos ou alvo para a degradação, a menos que dobrem apropriadamente e se encaixem em moléculas de Ig completas. A associação covalente das cadeias pesadas e leves, estabilizada pela formação de pontes dissulfeto, é parte do processo de montagem e também ocorre no retículo endoplasmático. Após a montagem, as moléculas de Ig são liberadas dos chaperones, transportadas para a cisterna do complexo de Golgi em que carboidratos são modificados e, então, encaminhadas para a membrana plasmática em vesículas. Anticorpos da forma membranar são ancorados na membrana plasmática, e a forma secretada é transportada para fora da célula. 
A maturação das células B dos progenitores da medula óssea é acompanhada por alterações específicas na expressão do gene da Ig, resultando na produção de moléculas de Ig em diferentes formas. A célula mais inicial na linhagem do linfócito B e que produz polipeptídios Ig, chamada de célula pré-B, sintetiza a forma membranar da cadeia pesada μ. Essas cadeias μ se associam a proteínas chamadas cadeias leves suplentes, para formar o receptor da célula pré-B, e uma pequena proporção do receptor da célula pré-B sintetizado é expressa na superfície celular. Células B imaturas e maduras produzem cadeias leves κ ou l, que se associam às proteínas μ para formar moléculas de IgM. As células B maduras expressam formas membranares de IgM e IgD (cadeias pesadas μ e δ associadas a cadeias leves κ ou l). Esses receptores Ig de membrana servem como receptores da superfície celular que reconhecem antígenos e iniciam o processo da ativação da célula B. O receptor da célula pré-B e o receptor de antígeno da célula B estão não covalentemente associados a duas outras proteínas de membrana, Igα e Igβ, que servem para funções de sinalização e são essenciais para a expressão de IgM e IgD na superfície.