Genética do Autismo: Variantes Raras e de Novo

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INTRODUÇÃO - AUTISMO
● Já foram identificadas variantes genéticas que impactam no desenvolvimento
das variantes do espectro autista, também chamadas de ASDs, o que nos
permite analisar as condições biológicas deste grupo.
● As variantes associadas ao grupo do espectro autista foram encontradas em
mais de 100 genes diferentes. Essas variantes são raras e cobrem o grande
espectro de alterações, desde alterações em pares de bases (SNVs, do inglês
single-nucleotide variants, são variações ou variantes de nucleotídeos
“sozinhos” ou individuais) até no ganho ou na perda de milhões de pares de
bases nitrogenadas (CNVs, do inglês copy number variants, que quer dizer
variantes de números copiados, que é um fenômeno em que seções do genoma
começam a se repetir e esse número de repetições varia de acordo com cada
indivíduo).
● Em relação às variantes herdadas, muitos estudos mostram que em indivíduos
que pertencem ao espectro autista, a taxa de variantes genéticas de novo (de
novo genetic variants) - que são variantes que foram identificadas pela
primeira vez no probando (indivíduo em particular que está sendo estudado ou
analisado) e que não estão presentes nos genomas parentais - aumentou.
● Nos probandos, de novo CNV (copy number variants) acontecem quatro vezes
mais frequentemente do que em seus irmãos que não são afetados e as
mutações de perda de função de novo são duas vezes mais frequentes.
● É estimado que variantes genéticas raras, tanto de novo quanto herdadas, são
ocasionais em 10% a 30% das pessoas com ASD (ADS se refere ao espectro
autista). Isso é um grande passo quando comparamos com 15 anos atrás,
quando uma contribuição genética específica era apenas encontrada em 2 a 3%
dos indivíduos com ASD. Para algumas dessas variações genéticas raras,
muitos efeitos causais no risco de ASD já são conhecidos, como mutações nos
genes TSC1 e TSC2. Mutações nesses genes levam à esclerose tuberosa e
também a uma síndrome chamada Fragile X Mental Retardation (FMR1), que
é uma síndrome em decorrência de uma condição genética que causa uma
gama de problemas de desenvolvimento, incluindo problemas de
aprendizagem e impasses cognitivos.
● Todos os exemplos supracitados ilustram outro ponto: Algumas pessoas
consideram ASD (ou TEA, em português, que é Transtorno do Espectro
Austista) como um transtorno com possíveis consequências que vão muito
além dos fenótipos comportamentais definidos. Achados genéticos da última
década indicam que ASDs podem realmente existir em um contexto de uma
lista de transtornos genéticos raramente individuais mas coletivamente
comuns, com manifestações clínicas fora do sistema nervoso central.
● Variações genéticas comuns também contribuem para o risco de ASDs. O
risco aumenta por causa de apenas uma variante comum é muito modesto (o
risco relativo é apenas aproximadamente 1.1, 1.2). Entretanto, quando
consideramos cumulativamente, a contribuição de variantes comuns herdadas
em direção a etiologia de ASD chegam a uma estimativa entre 15 a 50%.
Mesmo assim, diferentemente dos achados na esquizofrenia, não foram
encontrados locus de risco comum para ASDs.
● A identificação de variantes comuns e de pequeno efeito requer um estudo
com grupos ainda maiores do que aqueles que foram incluídos no
genome-wide association studies (GWAS) até agora.
● De fato, apesar de evidências consideráveis que apoiam a influência de
variações genéticas nos ASDs, são as variantes raras e as variantes de novo
que podem conferir um risco muito mais alto em um indivíduo do que uma
variante comum. Isso levou à descoberta de vários genes de risco para ASDs.
Essas causas genéticas raras para o autismo começam a destacar possibilidades
para o desenvolvimento de terapias com alvos específicos que visam modular
resultados clínicos e melhorar a qualidade de vida.
● Neste estudo, mostramos uma breve visão geral da atual genética relacionada
ao transtorno do espectro autista que está em desenvolvimento, discutimos
também a importância clínica dos achados genéticos e destacamos o que é
necessário para uma translação do conhecimento da pesquisa para dentro da
prática médica. Também focamos nas variantes com grandes efeitos, pois elas
têm um maior potencial de informar o desenvolvimento de tratamentos
clínicos. Também argumentamos que, pelo contrário do que é geralmente
falado, a existência de alguns achados genéticos já são capazes de informar a
atual prática clínica para algumas famílias. Além disso, também mostramos
como essas novas descobertas são capazes de influenciar uma nova onda de
estudos translacionais.