Genética do desenvolvimento e mal formações congênitas

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1 Genética Médica – LM 
Área da genética que estuda: 
• A identificação dos genes que são expressos 
durante o desenvolvimento e o influenciam 
• O padrão local e temporal de expressão dos genes 
durante o desenvolvimento 
• A regulação dos genes durante o desenvolvimento 
 
EMBRIOGÊNESE 
Células totipotentes → zigoto em processo de 
transcrição e especificação celular → embrião 
― Implantação: 7º a 12º dia 
― Gastrulação 
― Organogênese e desenvolvimento fetal → 
neurulação 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS CÉLULAS EMBRIONÁRIAS 
1. Células tronco: não-diferenciadas, que possuem a 
capacidade de se diferenciar/especializar 
Totipotentes – célula tronco embrionárias, 
podem se diferenciar em qualquer tipo celular 
Pluripotentes – não geram tecidos 
extraembrionários, mas qualquer outro tipo 
celular 
Multipotentes – podem ser diferenciadas em 
poucos tipos celulares 
Onipotentes – se diferenciam em apenas um 
tipo celular 
2. Células diferenciadas: perdem a capacidade de 
divisão celular → neurônios, células de 
revestimento do intestino, macrófagos 
 
 
PROCESSOS CELULARES DA EMBRIOGÊNESE 
A embriogênese pode ser vista como um conjunto de 
processos moleculares coordenados e finalmente 
regulados, que incluem: 
Diferenciação celular: aquisição de novas estruturas e 
funções 
Especificação = estado de diferenciação mais 
ou menos reversível, a célula possui um 
destino 
Determinação = a célula se diferencia de forma 
autônoma. Estado de diferenciação irreversível 
Proliferação: multiplicação celular 
Indução: as células sofrem influência de outras células 
ou de elementos da matriz celular 
Migração das células no embrião 
Segmentação: conjuntos celulares são segmentados e 
formam estruturas especializadas diferentes 
Apoptose: as células sofrem morte celular programada 
 
GENES HOMEÓTICOS OU GENES HOX 
São genes codificantes de fatores de transcrição que 
possuem uma sequência de 180pb específica chamada 
de homeodomínio, que interage com região 
regulatória no DNA 
Estabelecem o padrão embrionário ao longo do eixo 
anteroposterior (segmentar) e regulam genes para 
divisão, adesão, migração e morte celular 
Diferentemente dos demais genes que codificam 
fatores de transcrição, os genes Hox são transcritos 
durante o desenvolvimento embrionário 
Combinações específicas da expressão dos genes HOX 
em pequenos grupos de células ajudam a determinar o 
destino dessas regiões no desenvolvimento 
HOX + HOXB = crânio-caudal (anterior-posterior) 
HOXA + HOXD = determinação regional e localização 
dos membros 
Mutações em HOXA13 = únicas relatadas até agora 
 
2 Genética Médica – LM 
Síndrome mão-pé-genital (nossence) → encurtamento 
do primeiro e quinto dedo, hiposp´sdia nos homens e 
útero bicorno nas mulheres 
Simpolidactilia (ganho de gunção) → dedo adicional 
entre o terceiro e quarto dedo; homozigoto, mas mais 
graves – malformações ósseas das mãos, pulsos, pés e 
tornozelos 
 
GENES DE BOXES PAREADOS (PAX) 
Fatores de transcrição com domínio de 130 
aminoácidos que interagem como DNA 
9 genes em humanos 
Desempenham papel importante no desenvolvimento 
do sistema nervoso e da coluna vertebral 
SÍNDROME DE WAARDENBURG TIPO 1 E 
ANIRIDIA 
Mutação em PAX3 2q36.1: 
Perda neurossensorial da audição, despigmentação do 
cabelo e pelo, ângulos internos dos olhos amplamente 
afastados e heterocronia, ponto nasal larga 
Heterogênea 
SÍNDROME PAPILORENAL OU RENALCOLOBOMA 
Mutação em PAX2 10q24: 
Malformações renal e defeitos oculares de retina e 
nervo óptico 
 
 Importância da família de genes PAX na 
formação ocular: 
 Mutações em PAX6 podem resultar em córnea 
e lentes opaca, ausência de íris, degeneração 
da retina, aumento da pressão no globo ocular 
 
GENES RELACIONADOS À SRY COM BOX-HMG 
(SOX) 
Fatores de transcrição com domínio de 79 aminoácidos 
de ligação ao DNA, conhecido como box HMG 
Possuem homologia com o gene SRY, localizado no 
cromossomo Y que desempenha um importante papel 
na determinação do sexo masculino 
São expressados em tecidos específicos durante a 
embriogênese. Ex.: SOX1, SOX2 e SOX3 são 
expressados no desenvolvimento do sistema nervoso 
em camundongos 
DISPLASIA CAMPOMÉLICA E 46XX 
Mutação de perda de função em SOX9 17q24.3: 
Arqueamento dos ossos longos, reversão sexual nos 
indivíduos cromossomicamente masculinos e baixa 
taxa de sobrevivência 
SOX9 está envolvido na rota de diferenciação e indução 
de células tronco pluripotentes 
 
Mutações em SOX10 causam uma forma rara de 
síndrome de Waardenburg, cujos afetados têm 
também alta incidência da doença de Hirschsprung 
 
Mutações em SOX2 causam a microftalmia sindrômica 
3, abrangendo também casos de anoftalmia, com 
atresia esofágica e hipoplasia genital em homens 
 
GENES T-BOX (TBX) 
Fatores de transcrição que podem ativar ou reprimir a 
expressão de outros genes 
Envolvido com a formação do mesoderma e 
diferenciação da notocorda e organogênese, como 
coração e arcos faríngeos 
SÍNDROME DE HOLT-ORAM 
Mutações em TBX5 12q14.21: 
Malformação cardíacas congênitas, defeito do septo 
atrial e encurtamento dos membros superiores que 
pode ser hipoplasia leve nos polegares a ausência 
quase completa dos antebraços 
SÍNDROME ULNAR-MAMÁRIA 
Mutação em TBX3 12q23.24: 
 
3 Genética Médica – LM 
Defeitos lunares associado a hipoplasia das glândulas 
mamárias e anomalias genitais 
Retardo da puberdade, anomalias dentárias, estatura 
baixa e obesidade 
SÍNDROME DELEÇÃO 22Q11.2 
Deleção incluindo TBX1 
Síndrome Di George 1: 4000; dominante, expressão 
variável 
Envolvido no desenvolvimento de músculos e ossos da 
face e pescoço, grandes artérias e septo conotruncal do 
coração, ouvido e glândulas como timo e paratireóide 
 
MOLÉCULAS SINALIZADORAS – GENES 
HEDGEHOG 
Moléculas produzidas pelos genes Hedgehog induzem 
os tipos celulares e os limites dos tecidos durante a 
diferenciação neural e o desenvolvimento dos 
membros 
 Desert hedgehog (DHH) 
 Indian hedgehog (IHH) 
 Sonic hedgehog (SHH) 
 
Ação com efeito de gradiente: molécula se difunde 
para formar um gradiente de concentração com 
diferentes efeitos nas células do embrião em 
desenvolvimento de acordo com sua concentração. 
MUTAÇÕES DE PERDA DE FUNÇÃO OU DELEÇÃO 
DE SSH: 
Holoprosencefalia: 
Falha no desenvolvimento da face média e 
prosencéfalo, causando fenda labial e palatina, 
hipotelorismo e clivagem incompleta de 
prosencéfalo nos hemisférios e ventrículos 
Frequentemente letal 
SUBSTITUIÇÃO DE SENTIDO TROCADO EM SSH: 
 Expressividade variável da holoprosencefalia 
Por exemplo, a mãe pode apresentar uma 
única manifestação (incisivo superior central 
único) e a filha pode ser gravemente afetada, 
apresentando holoprosencefalia, com 
microcefalia, desenvolvimento anormal do 
cérebro, hipotelorismo ocular 
SÍNDROME DE GORLIN 
Alterações da rota de sinalização hedgehog-
patched-gli 
carcinoma basocelular nevoide 
Anomalias craniofaciais; cistos dentários; 
carcinoma basocelular, polidactilia 
 
GENE PKD1 E PKD2 
Mutações em genes de proteínas reguladoras de 
proliferação celular (EGFR) causam uma falha na 
polarização basal–apical das células renais, fazendo 
com que as células continuem se dividindo e formem 
cistos (espaços preenchidos com líquido revestidos de 
células tubulares renais) 
Genes PKD1 e PKD2 produzem policistina (1e 2), uma 
proteína transmembrana que atua como reguladora 
dos canais de cátions permeáveis ao cálcio e da 
homeostase do cálcio intracelular 
DOENÇA DO RIM POLICÍSTICO 
Mutações em policistina 1 ou policistina 2 
Falha na polarização basal–apical das células renais, 
fazendo com que as células se dividam em diferentes 
orientações 
 
GENE PAFAH1B1 (OU LIS1) 
Gene PAFAH1B1 (ou LIS1) produz proteína de 
transdução de sinal, ativando uma cascata de 
sinalização intracelular 
 
 
 
 
4 Genética Médica – LM 
LISENCEFALIA 
Mutaçãoem PAFAH1B1 
Proteína ativa Rho GTPase e polimerização de actina na 
locomoção cerebelar e pós-migração hipocampal. 
Córtex cerebral fica espesso, com camadas celulares 
indefinidas e voltas pouco desenvolvidas. Causa 
comprometimento intelectual profundo 
 
GENES ENVOLVIDOS NA APOPTOSE 
Remoção da causa em humanos 
 Aumento da dosagem de WNt reduz apoptose 
e há a manutenção da cauda 
Eliminação do excesso de neurônios com conexões 
anormais durante o desenvolvimento cerebral 
 
EPIGENÉTICA E DESENVOLVIMENTO 
Os genes de desenvolvimento são silenciados por 
epigenética 
Potencialidade para a reversão da condição 
diferenciada das células 
As modificações epigenéticas são apagadas nos 
meiócitos embrionários, e então um novo padrão de 
modificações epigenéticas sexoespecíficas é aplicado 
 
ETIOLOGIA DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS 
Malformações congênitas resultam de desvios do bom 
funcionamento dos fatores intrínsecos do programa 
genético de desenvolvimento 
Compreendem ~50% dos óbitos pré e pós-natal 
O período do desenvolvimento embrionário é mais o 
suscetível a alterações ambientais 
 
TIPOS DE ANOMALIAS CONGÊNITAS 
+ prognóstico e recorrência 
1. Padrão esperado: 
 
2. Alterações estrutural de um órgãos ou parte do 
corpo causado por alterações do programa 
genético 
Prognóstico e recorrência: geralmente multifatorial 
com efeito de limiar diferente entre os sexos. 
Possibilita um bom prognóstico e cálculo de 
recorrência 
 
3. Rompimento do desenvolvimento ou de um órgãos 
por interferência extrínseca ou intrínsecas; pode 
afetar vários tecidos mesmo que os tecidos não 
tenham relação genética 
Prognóstico e recorrência: pode ter causa vascular, 
infecção, teratogênico ou mecânico. Tem baixa 
recorrência e baixo prognóstico. Obs.: A banda 
amniótica não tem causa genética do filho, mas pode 
ter causa genética materna, como problemas de 
colágeno 
 
 
4. Alteração da forma ou posição de um órgão por 
interferência mecânica extrínseca ou intrínseca; 
geralmente ocorre após a organogênese, e não 
tem um padrão regular entre os pacientes 
Ex.: pé torto equinovaro por pressão intrauterina 
Prognóstico e recorrência: recorrência baixa. 
Dependendo do caso, pode ter tratamento. Obs.: Pé 
torto equinovarus. Pode ter alta recorrência se 
associado a alteração do útero materno. Ou, se for 
causado por problema neurológico com base genética 
 
5 Genética Médica – LM 
 
5. Organização anormal das células por alteração do 
programa genético; não estão confinadas a um 
órgão e pode ser pré-natal ou pós-natal; 
geralmente monogênica 
Ex: Osteogênese imperfeita, Síndrome de Marfan, 
Displasia ectodérmica. 
Prognóstico e recorrência: padrão simples com bom 
prognóstico e taxa de recorrência. Obs.: Teratógeno: 
dietilestilbestrol, estrogênio sintético, prescrito até 
anos 60 para prevenir o aborto espontâneo causava 
câncer de útero e vagina 
 
 
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS 
Defeitos de fechamento do tubo neural – 4ª semana 
Anencefalia com ou sem espinha bífida 2F:1M 
Maioria dos casos tem etiologia multifatorial 
(genes+ambiente) 
• Gene da enzima 5,10-metileno tetra 
hidrofolato redutase (MTHFR) 
• Consumo inferior a 230 μg/dia de ácido fólico 
pela mãe Idade materno (mais de 40 anos) 
• Condição socioeconômica 
• Teratógenos 
 
Manifestações menos graves, como a espinha bífida 
oculta, envolvem apenas o arco ósseo da coluna 
vertebra 
Manifestações intermediárias incluem meningocele 
(protrusão das meninges) e meningomielocele 
(protrusão das meninges e de elementos neurais). 
Em manifestações mais graves, resulta em anencefalia.