Resumo Genética Médica - Bruna Krug

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GENÉTICA MÉDICA 
 
 
 
 
 
 
 
BRUNA REIS KRUG ATM 2023/2 MEDICINA ULBRA 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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SUMÁRIO 
Aula De Revisão De Conceitos: .......................................................................................................................................................................................................................................3 
Padrões De Herança ................................................................................................................................. .........................................................................................................................4 
Erros Inatos Do Metabolismo............................................................................................................................ ..............................................................................................................7 
Herança Multifatorial............................................................................................................................. .............................................................................................................. ...............11 
Células Tronco E Terapia Celular.............................................................................................................................................................................................................. ...................12 
Citogenética.............................................................................................................................................................................................................................. ............................................14 
Doenças Cromossômicas............................................................................................................................................................................................ ..................................................17 
Epigenética................................................................................................................................................................................................ ...........................................................................22 
Genética Do Câncer..........................................................................................................................................................................................................................................................23 
Teratogênese.....................................................................................................................................................................................................................................................................28 
Defeitos E Malformações Congênitas.....................................................................................................................................................................................................................32 
Diagnóstico E Triagem Pré-Natal...............................................................................................................................................................................................................................34 
Terapia Gênica................................................................................................................................................................................................................................................................... .36 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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AULA DE REVISÃO DE CONCEITOS 
• Genoma Humano: consiste na sequência dos 23 pares de cromossomos 
que se encontram dentro do núcleo de cada célula diploide do humano. 
O genoma é constituído por aproximadamente 27000 genes. 
• Projeto Genoma Humano: trabalho internacional de pesquisa científica 
com o objetivo de determinar a sequência de pares de bases químicas 
que compõem o DNA humano e de identificar e mapear todos os genes 
do genoma humano a partir de um ponto de vista físico e funcional. 
• Gene: região do DNA que codifica um RNA mensageiro que codifica uma 
proteína ou que codifica uma molécula de RNA funcional. É a unidade 
de transcrição biológica fundamental da hereditariedade. 
• Estrutura do Gene: 
 
• Expressão gênica: os processos através dos quais a informação contida nos genes é convertida em moléculas 
que determinam as propriedades da célula, ou seja, a transferência de informação genética 
de DNA a proteína; 
• Transcrição e tradução: 
• Mutação: alteração na sequência de bases na 
molécula de DNA constituinte do gene. 
• Doenças genéticas: são aquelas que envolvem 
alterações no material genético (DNA). Algumas são 
hereditárias, outras não, como o câncer. Tipos: 
1. Monogênicas ou mendelianas: quando 
apenas um gene é modificado; 
2. Multifatorial ou poligênicas: quando mais de 
um gene é atingido e ocorre ainda interferência dos 
fatores ambientais; 
3. Cromossômicas: quando os cromossomos 
sofrem modificações em sua estrutura e número. 
• Heredogramas: fatores que influenciam: 
- Mutação nova; 
- Penetrância incompleta; 
- Expressividade variável; 
- Dificuldade na obtenção de informações; 
 
 
 
http://www.biorede.pt/topic.asp?id=235
http://www.biorede.pt/topic.asp?id=254
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PADRÕES DE HERANÇA 
Classificação dos distúrbios genéticos: 
• Distúrbios monogênicos: genes mutantes; 
• Distúrbios Cromossômicos: excesso ou deficiência de genes contidos em cromossomos inteiros ou em 
porções cromossômicas; 
• Distúrbios Multifatoriais: variação no gene que produz ou predispõe a um defeito, em geral em conjunto 
com fatores ambientais. 
Padrões de Herança Monogênica: 
 
• Herança monogênica: tipo de herança determinada 
por um único gene; alterações em um único gene; 
mutação em geral é rara. 
• Os padrões são determinados por um alelo específico 
num único locus em um ou ambos os membros de um 
par de cromossomos homólogos. 
 
• Doenças monogências: 
- Alterações em um único gene; 
- Mutação em geral é rara; 
- Conforme a localização do gene (autossomo x cromossomo X) e a interação do alelo mutante com o normal 
(“selvagem”), as doenças são classificadas em: 
1. autossômica dominante 
2. autossômica recessiva 
3. ligada ao X dominante 
4. ligada ao X recessiva 
• Herança dominante: fenótipo é expresso do mesmo modo em homozigotos e em heterozigotos; 
• Herança recessiva: fenótipo é expresso em apenas homozigotos. 
• Nos heterozigotos, com um alelo normal e outro mutante, a metade da quantidade normal do produto gênico 
do alelo normal é suficiente para efetuar uma determinada função? 
1. SIM! 
Alelo normal é dominante → Alelo mutante é recessivo → Distúrbio é recessivo 
 = em heterozigose, o fenótipo é NORMAL. 
2. NÃO! 
Alelo normal é recessivo → Alelo mutante é dominante → distúrbio é dominante 
= em heterozigose, o fenótipo é ALTERADO. 
• Penetrância: probabilidade de um ou mais alelos mutantes apresentarem qualquer expressão fenotípica. % 
de pessoas que manifestam as características. 
• Penetrância incompleta: quando alguns genes falham em expressar um fenótipo. Angelina Jolie. 
Classificação dos padrões de herança – heredograma: 
1. Herança autossômica dominante: 
1.1. A característica ocorre igualmente em homens e mulheres. 
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1.2. Indivíduos afetados são frequentemente filhos de casais onde pelo menos um dos cônjuges é afetado, dessa 
forma, um casal normal não tem filhos afetados (a ao ser que haja mutação ou penetrância incompleta). 
1.3. A característica ocorre em todas as gerações. 
 
2. Herança autossômica recessiva: 
2.1 Os dois sexos são igualmente afetados. 
2.2 Os indivíduos afetados resultam de cruzamentos consanguíneos emgeral 
2.3 O caráter aparece tipicamente apenas entre irmãos, mas não em seus pais, descendentes ou parentes (salta 
gerações) 
2.4 Em média, ¼ dos irmãos do propósito são afetados. 
 
3. Herança recessiva ligada ao sexo (ao X): 
 
3.1 – A incidência é mais alta nos homens (sexo heterogamético) do que nas mulheres (sexo homogamético). 
3.2 – O caráter é passado de um homem afetado, através de todas as suas filhas para metade dos filhos delas. 
3.3 - O caráter nunca é transmitido diretamente de pai para filho. 
 
4. Herança dominante ligada ao sexo (ao X): 
 
4.1 – Os homens afetados transmitem o caráter para todas as suas filhas e nenhum de seus filhos. 
4.2 - As mulheres afetadas que são heterozigotas transmitem o caráter para a metade de seus filhos de ambos os 
sexos. 
4.3 - As mulheres afetadas que são homozigotas transmitem o caráter pra toda a sua prole. 
– A herança dominante ligada ao X não pode ser distinguida da herança autossômica dominante pela prole das 
mulheres afetadas, mas apenas pela prole dos homens afetados. 
 
DOENÇAS 
Anemia Falciforme/Hemoglobinopatia: 
• Autossômica recessiva; 
• Mudança de um único nucleotídeo, substituição do glutamato pela valina no 6º a’a da beta globina; 
• Sintomas: dores articulares, fadiga intensa, palidez, icterícia, atraso no crescimento, feridas nas pernas, 
tendência a infecções, cálculos biliares, problemas neurológicos, cardiovasculares, pulmonares e renais, 
priapismo, início na infância, anemia, infarto, esplenomegalia, dactilite; 
• A patogenia diminui a solubilidade da hemoglobina desoxigenada e faz com que ela forme uma estrutura em 
forma de polímeros que distorce a forma normal do eritrócito (células falciformes); 
• Diagnóstico: eletroforese de Hb, teste do pezinho. 
Doença de Huntington: 
• Autossômica dominante; 
• Mutação resulta de uma expansão de um trecho de repetições 
da trinca CAG (o códon que especifica o aminoácido glutamina), 
na região codificante de um gene para a proteína HUNTINGTINA; 
(indivíduos normais de 9-35 repetições; afetados, mais de 40); 
• Tem maior frequência durante a gametogênese masculina = maior herança paterna. 
• O elevado número de repetições faz com que a proteína se torne tóxica; entre esses números não é 
considerado doente, não há sintomas. 
• Distúrbio neurodegenerativo progressivo. 
• Sintomas: anomalias motoras (coréia e distonia), mudanças de personalidade, perda gradual da cognição. 
• Diagnóstico: TC, teste genético, RM. 
• Tto: antipsicóticos e outros medicamentos para alivio dos sintomas. 
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Machado Joseph (MJ): 
• Gene MD1 – codifica doxina-3 (sofre mutações) -14q31; 
• Doença cerebelar progressiva; 
• Sintomas: nistagmo (começa na vida adulta = doença de início 
tardio), começa com desequilíbrios, manifestações neurológicas, 
ataxia; 
• Diagnostico: exame laboratorial; 
• Tto: fisioterapia e fonoaudiologia; 
Neurofibromatose: 
• Presença de lesões dermatológicas e/ou 
envolvimento nervoso; 
• Forma benigna ou maligna; 
• Sintomas: aparecimento de nódulos e tumores de 
pele (neurofibromas) de tamanho variado, manchas café-com-leite; 
• Diagnostico: TC, RM, exames de rotina; 
• Tto: cirurgia ou radioterapia. 
Daltonismo: 
 
 
 
 
 
Síndrome do X frágil 
• Causada por mutação do gene FMR1 que apresenta em sua região reguladora (porção 5’ não traduzida) 
expressões de uma sequência repetida (CGG). 
• Nos afetados > 200 repetições. Normais de 6 a 55 repetições. 
• Sintomas: alterações no comportamento, face alongada, orelhas grandes e em abano, mandíbula 
proeminente, macroarquidia. 
• Diagnóstico: PCR e Shautirn blotting. 
• TTO: terapia para tratar deficiências de aprendizagem, medicamentos para humor e ansiedade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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ERROS INATOS DO METABOLISMO 
• Distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a 
interrupção de uma via metabólica (falha na síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas 
do organismo). 
• Sinais clínicos encontrados em pacientes com EIM: são inespecíficas e variadas, dependem do grau de 
deficiência da enzima, do tecido, órgão ou metabolismo afetado. Podem ter início em diferentes fases da vida. 
• Diagnóstico: pré-sintomático (ausência de sequela ou mínima), sintomático (sequelas estabelecidas e 
irreversíveis), diagnóstico definitivo (determinação da atividade enzimática ou defeito molecular) 
Doenças que causam intoxicação: nesse grupo estão os EIMs intermediários que podem causar intoxicação aguda ou 
progressiva pelo acúmulo de compostos que se formam próximos ao local do bloqueio metabólico. 
Fenilcetonúria (PKU): 
• Autossômica recessiva; 
• Resultados de mutações no gene que codifica PAH (converte fenilalanina 
em tirosina). Não degradam fenilalanina que se acumula em fluidos 
corporais e danifica o SNC na 1ª infância. 
• Durante a gestação a mãe metaboliza a fenilanina do feto – as 
manifestações clínicas só aparecem entre o 3º e o 6º mês de vida (pelo 
atraso do desenvolvimento neuropsicomotor); 
• Manifestação mais importante: deficiência mental e lesão neurológica 
dependente da idade inicial de tratamento; 
• Sintomas: urina com odor de urina de rato, irritabilidade, eczema. 
• Diagnóstico: triagem neonatal (teste do pezinho). o TTO: dieta pobre em 
fenilalanina. 
• Tto: dieta de baixa concentração de fenilalanina, mantendo baixa concentração plasmática. Com 
dietainiciando cedo ocorre a prevenção dos aspectos clínicos indesejáveis. 
Doença da enzima do xarope de bordo: 
• Autossômica recessiva; 
• Enzima deficiente é alfa-cetoacido desidrogenase de cadeia ramificada. 
• Sintomas: odor de caramelo na urina, afeta SNC, evolução rápida, grave cetoacidose;. 
• Diagnóstico: neonatal (não disponível em rede pública) ou em período sintomático, aumento dos níveis 
plasmáticos de leucina, isoleucina e valina. 
• TTO: medidas de urgência (diálise). A longo prazo restrição de proteínas e dos a’a AACRs. 
Doenças que envolvem o metabolismo energético: Os EIMs desse grupo relacionam-se com sintomas causados pela deficiência 
de produzir ou utilizar energia no fígado, no cérebro, músculo e outros tecidos. Podem ser divididos em defeitos 
energéticos mitocondrial e citoplasmático. 
• Manifestações de intoxicação: hipoglicemia, hepatomegalia, AVC, déficit de crescimento, IC, alterações 
oculares, malformação cerebral, hipotonia, miopatias, convulsão, morte súbita, surdez, DM, hepatopatia, 
alterações renais, aborto de repetição. 
Doenças que envolvem acúmulo de moléculas complexas: Os EIMs têm como característica o distúrbio na síntese ou no 
catabolismo de moléculas complexas. Ex.: mucopolissacaridoses, doenças dos perioxissomos, mucopolidoses e 
lipofucsinoses. 
 
 
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Tay-Sachs: 
• Autossômica recessiva; 
• Gangliosidase GM2 que resulta da capacidade de degradar um 
esfingolipídeo (glicosídeo GM2). 
• Doença neurodegenerativa. 
• Sintomas: psicose, ponto vermelho-cereja na retina, desenvolvimento 
motor estagnado, convulsões, problemas de deglutição. 
• Diagnóstico: acúmulo de gangliosídeo GM2 especialmente nos neurônios. 
• TTO: TER. 
Doença de Pompe: 
• Autossômica recessiva; 
• Acúmulo de glicogênio – glicosidadese II. Atividade insuficiente da alfa-glicosidade ácida – degradação do 
glicogênio intralisossômico. 
• Sintomas: comprometimento muscular afeta a capacidade de sustentação, funcionamento cardíaco e 
respiratório, morte prematura. 
• Diagnóstico: diminuição da atividade enzimática. 
• TTO: TRE. 
Mucopolissacaridoses (MPS): 
• Autossômica recessiva; 
• Deficiência de enzimas lisossômicas envolvida na 
degradação de mucopolissacarídeos. 
• Ocorre acúmulo de GAGs no interior dos lisossomos 
resultando na disfunção de células, tecidos e órgãos. 
• Sintomas: baixa estatura, facie característica,articulação com mobilidade diminuída, hepatoesplenomegalia, 
opacidade dascórneas, hipertelorismo, bochechas proeminentes. 
• Diagnóstico: GAGs na urina. 
• TTO: TER, TMO, fisioterapia, transplante de corsão umbilical, terapia gênica (grande perspectiva). 
• São classificadas de acordo com a enzima deficiente – 11 tipos. 
- MPSI: síndrome de Hurler: autossômica recessiva, morte ainda na infância. 
- MPSII: síndrome de Hunter: ligada ao X. 
Doença de Gaucher: 
• Autossômica recessiva; 
• Mais comum. 
• Gene 1q21. 
• Causada por deficiência na enzima glicocerebrosidase que digere tipo de gordura 
(glicocerebrosídeo). 
• Acúmulo principalmente no fígado e no baço – aumento do tamanho. 
• Pode afetar pulmões, SNC (no tipo II e III) e ossos. 
• Sintomas: hepatomegalia, esplenomegalia, hiperesplenismo, sangramento. 
• TTO: TER para tipo I, não neuronal. 
• Tipo I: forma adulta mais comum. Sem alterações no SNC. 
• Tipo II: infantil. Afeta SNC. Pode levar à morte até 2 anos. 
• Tipo III: juvenil. Menor nº de casos. Afeta SNC. 
 
 
 
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Doença de Fabry: 
• Ligada ao X recessiva; 
• Deficiência da enzima alfa-galactosidase A responsável pela eliminação 
de globotriaosilceramida (GB3 ou GL-3) ocasionando acúmulo de 
gordura nos vasos sanguíneos; 
Fibrose cística: 
• Autossômica recessiva; 
• Mucovidose, transporte anormal de fluidos e eletrólitos através das 
membranas apicais epiteliais. 
• Sintomas: aumento do Na e Cl no suor, doença nos pulmões, pâncreas 
e intestino, com acúmulo de secreções mais densas e pegajosas nessas 
e outras áreas. 
• Diagnóstico: teste do pezinho. 
• TTO: fisioterapia respiratória, acompanhamento médico regular, 
suplementação vitamínica. 
 
TESTE DO PEZINHO 
 
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TRIAGEM NEONATAL 
• Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN): foi instituído em 2001 e prevê o diagnóstico, o tratamento e 
o aconselhamento genético de pais de recém nascidos com PKU, hipotireoidismo congênito, 
hemoglobinopatia e fibrose cística. 
• Se há condições de tratamento; 
• Sintomas nos pacientes. 
• Critérios para procedimento de triagem para uma doença: 
1. Não apresentar características precoces; 
2. Permitir a realização de um teste de identificação com especificidade e sensibilidade altas (confiável); 
3. Ser um programa economicamente viável; 
4. Ter um programa logístico para acompanhamento dos casos detectados até o diagnóstico final; 
5. Estar associado a uma doença cujos sintomas clínicos possam ser reduzidos ou eliminados por meio 
de tratamento; 
6. Ter estabelecido um programa de acompanhamento clínico com disponibilidade dos quesitos mínimos 
necessários aos sucesso do tratamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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HERANÇA MULTIFATORIAL 
• Características que resultam de uma combinação de pequenas variações nos genes que juntas podem 
predispor a um defeito (podendo ser grave), em geral em conjunto com fatores ambientais. 
• Não monogênica; 
• Recorrência dentro de famílias = sem padrão de herança mendeliana; 
• Ex.: defeitos congênitos, IAM, câncer, doenças mentais, DM, doença de Alzheimer, dislexia, HAS, epilepsia, 
malformações congênitas, retardo mental leve subclínico, transtorno do humor bipolar, obesidade, autismo, 
fenda labial palatina, esquizofrenia. 
• Exemplo - Malformações cardíacas congênitas: 5% aberrações cromossômicas, 3% síndromes gênicas, 2 % 
exclusivamente ambientais, 90% dependem de fatores genéticos e ambientais. 
• Pares de parentes que compartilham os genótipos que predispõem a doença nos loci relevantes podem ser 
discordantes para o fenótipo (mostrando ausência de penetrância), por causa do papel crucial dos fatores não-
genéticos na causa da doença. (Exemplo mais extremo de ausência de penetrância: genótipo de gêmeos 
idênticos que são discordantes em fenótipo) 
• A doença é mais comum entre parentes mais próximos do provando, compartilham mais alelos de 
predisposição. 
Doença de Alzheimer: 
• 5% das pessoas com > 65 anos e 20% das pessoas com > 80 anos; 
• Características clínicas: 
- Perda progressiva da memória e demência 
- Distúrbios do comportamento emocional 
- Deteriorização cognitiva geral 
-Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides 
(exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro 
de 5-10 anos após os sintomas 
• Formas: 
 
Início precoce: 
- Às vezes mendeliana (10-15% dos casos); 
- 3 genes: 
1. APP (21q21): mutações no gene da proteína precursora amilóide → depósito de amilóide 
2. Pressenilina-1 (14q24): clivagem da proteína precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro 
(forma longa) 
3. Pressenilina-2 (1q42): função correlata a PS1. 
 
Início tardio: 
 
- Não mendeliana e pouca agregação familiar; 
- Evidências de ligação com o cromossomo 19; 
 
Obesidade: 70% da variância do índice de massa corpórea se da por fatores genéticos, leptina e seu receptor. 
Alcoolismo: Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado. Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene 
receptor D2 de dopamina (11q): via de bem estar cerebral. Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e 
modulador da fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool. 
Aplicação do conhecimento obtido a partir de doenças complexas: 
• Identificação de marcadores de susceptibilidade. 
• Desenvolvimento de drogas. 
• Identificação de diferenças na resposta a drogas. 
• Recomendações sobre mudanças no estilo de vida. 
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CÉLULAS TRONCO E TERAPIA CELULAR 
Plasticidade: potencial das células tronco. 
• Proliferação e originar células diferenciadas; 
• “Colonizar organismo”; 
• Importância: aplicação em procedimentos terapêuticos = possibilidade de originar os diferentes tipos de 
células necessárias para correção da doença ou lesão; 
Tipos de células tronco: 
1. Células-tronco embrionária: 
• Pluripotentes = células com maior plasticidade; 
• São utilizadas após isolamento e cultivo, 
originando linhagens celulares permanentes; 
• Contras: diferenciação in vitro, teratomas e 
teratocarcinomas, imunossupressão do 
paciente/clone; 
 
2. Células-tronco somáticas/adultas: 
• Ex: Hematopoéticas e Mesenquimais; 
• Função: manter as células que morrem no 
organismo ao longo dos anos e reparar lesões; 
• Cada órgão/tecido apresenta seu conjunto de CT: MO (CT hematopoiéticas), Pele (CT epitelial), Músculo (CT 
muscular), Múltiplos (CT mesenquimais); 
• O que mantém as células tronco fiéis a diferenciação do seu conjunto no tecido é o contato com o nicho 
(quiescência). 
 
 Métodos de obtenção de células-tronco: 
• Isolamento (através de marcadores de superfície) das CT de determinado tecido e separação por citometria 
de fluxo; 
• Como as CT estão misturadas com células já diferenciadas, devem ser isoladas com reagentes que marcam 
moléculas em sua superfície. 
• As MSC (mesenquimais) são as CTs somáticas MAIS PLÁSTICAS conhecidas até o momento: 
- Capacidade imunossupressora; 
- Plasticidade poder de regeneração; 
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- Capacidade de colonizar vários tecidos; 
- Veículos para Terapia Gênica; 
- Bioengenharia tecidual . 
Diferenciação Celular: 
• Processo pelo qual as CT se “especializam” para realizar determinada função dentro de um organismo; 
• Processo natural; 
• Osteogênica, condrogênica, adipogênica; 
• In vivro: para desenvolvimento de tecido diferenciados para adm no paciente. 
Terapia Celular: 
• Utilização de CT para reparo de tecidos danificados; 
• Utilizar as CT com o objetivo de tratar doenças, reparar ou formar tecidos, restaurar funções; 
• Transfusão de sangue, órgãos, medula ósseo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CITOGENÉTICAEstudo do que acontece quando os processos de mitose ou meiose não ocorrem conforme o projeto ou 
plano. 
Técnicas 
Incorporação de corante DNA-específico (Aceto-orceína, Giemsa, etc.) 
Vantagens: 
• Rápido, fácil, baixo custo; 
• Permite a contagem do número de cromossomos; 
• Permite avaliar a qualidade dos preparados cromossômicos; 
• Muito utilizado em dosimetria biológica; 
Coloração Giemsa: 
Bandeamento Q: 
- As primeiras bandas foram observadas quando lâminas contendo material cromossômico foram tratadas 
com quinacrina mostarda. Os cromossomos submetidos a esse tratamento apresentavam faixas com diferentes 
intensidades de fluorescência, com um padrão de bandas (designadas bandas Q – de quinacrina) brilhantes e opacas 
características para cada par. 
- Regiões brilhantes (fluorescentes) cromossômicas são ricas em AT 
(adenina, timina). Esta técnica apresentava uma vantagem específica na 
identificação do cromossomo Y, que se cora intensamente com quinacrina, mesmo 
quando esta célula está em intérfase. 
Bandeamento G: 
- Esta técnica é a mais utilizada por ser simples e dispensar o uso de microscópio de fluorescência. Os 
cromossomos são submetidos à ação de uma enzima (tripsina) que desnatura as proteínas cromossômicas, sendo 
corados posteriormente com Giemsa (de onde deriva o nome de bandas G). 
- Por esta técnica, são observadas aproximadamente 350 a 550 bandas por 
genoma haplóide; cada banda representa alguns genes ou até centenas deles (cerca 
de 5 a 10 x 10E6 pares de bases). 
- As bandas claras (tem DNA rico em bases GC (guanina e citosina) e 
apresentam muitos genes ativos) e escuras (bandas G brilhantes e contêm DNA rico 
em bases AT e poucos genes ativos). 
Bandeamento R: 
- Na obtenção destas bandas, os cromossomos são tratados 
com solução salina e calor para uma desnaturação controlada e 
depois são corados com Giemsa. O resultado de bandas claras e 
escuras é típico de cada cromossomo e representa o inverso daquele produzido pelos bandeamentos Q e G (de onde 
deriva sua designação de bandas reversas). As bandas escuras são regiões ricas em GC, enquanto as claras contêm 
muito mais AT. 
Bandeamento C: 
- Após o tratamento com uma solução de hidróxido de bário, a 
coloração aqui também é feita com Giemsa. Com este método, são 
coradas regiões específicas: aquelas em que o cromossomo apresenta 
DNA altamente repetitivo, como nas regiões dos centrômeros e em 
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outras regiões cromossômicas (ex: braço longo do Y), correspondendo à heterocromatina constitutiva, motivo de sua 
denominação. 
FISH (Fluorescence in situ hybridization) 
• Técnica de citogenética molecular comumente utilizada; 
• Utiliza sondas de DNA marcadas com fluorescência para detectar 
anomalias cromossômicas que estão além do poder de resolução 
da citogenética de rotina, como microdeleções; 
• Detecta sequências específicas de ácidos nucléicos pela formação 
de um duplex de um fragmento de ácido nucléico de fita simples 
modificado (sonda) e sua sequência complementar (sequência 
alvo) no espécime fixado; 
• A sonda de DNA reconhece e se hibridiza com sua sequência 
complementar no cromossomo. 
• Etapas: 
- Preparação dos cromossomos. 
- Preparação das lâminas. 
- Desnaturação da sonda e do DNA cromossômico - aquecimento em solução de formamida (70°C). 
- As sondas então colocadas sobre as lâminas que são incubadas a 37°C “overnight” em câmara úmida e 
escura. 
- Durante esse período, a sonda se liga à região alvo do cromossomo e ocorre a hibridização. 
 
- No dia seguinte, a lâmina é lavada para a remoção das sondas em excesso. 
- Contracoloração (counterstainig) 
- Adição de soluções que irão colorir o resto do material cromossômico. 
- Mais usadas: DAPI (azul), iodeto de propídeo (vermelho) 
- Visualização: em microscópio epifluorescente. 
 
Microssatélites: 
 São sequências curtas (1 a 6 pb) repetidas em tandem 
distribuídas aleatoriamente no genoma dos eucariotos. 
 
 
 
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Alterações Cromossômicas 
As espécies diferem na forma como seus genomas estão distribuídos entre os cromossomos. Não há 
correlação entre o número de cromossomos e a complexidade do desenvolvimento de um organismo. Da mesma 
forma, genes de função semelhante estão espalhados entre os cromossomos. 
Os cromossomos são simplesmente as estruturas que reúnem e distribuem a informação genética de uma 
geração celular para a próxima durante a mitose e a meiose. 
Categorias de Anomalias: 
• Segregação anormal (não disjunção); 
• Síndromes cromossômicas recorrentes (deleção ou duplicação em hot pots); 
• Anomalias cromossômicas idiopáticas (de novo), pontos de quebras variáveis, esporádicos. Ruptura dos 
genes; 
• Anomalias cromossômicas familiares desbalanceadas; 
• Impriting genômico; 
Euploidia: composição cromossômica normal do indivíduo; 
Aneuploidia (múltiplos não verdadeiros): desvios envolvendo a perda ou ganho de um ou mais cromossomos. 
Poliploidia: possui vários múltiplos de cromossomos. Ex: triploides (3n) e tetraploide (4n). 
Alterações cromossômicas numéricas: Elas são quase sempre muito mais graves do que uma mutação em um único 
gene, ou mutação de ponto, porque muitos genes diferentes e vários processos bioquímicos estão envolvidos. 
Aberrações cromossômicas ou alteração em estrutura: 
Ocorrem quando a ligação dos genes nos cromossomos e entre eles é alterada. Alterações cromossômicas 
estruturais ocorrem mais comumente devido a quebras que não são corretamente reparadas durante a replicação. 
Quebras cromossômicas são muito comuns. 
Três tipos de aberrações podem afetar o conteúdo genético de um cromossomo individual. 
• Deleção ou deficiência: Se duas quebras forem reparadas de maneira que o segmento interveniente seja 
descartado, uma porção do cromossomo não estará mais ligada a um centrômero e será perdida do núcleo 
na próxima vez em que ele se dividir. 
• Duplicação: vários mecanismos podem fazer com que um cromossomo esteja presente duas vezes. 
• Inversão: alteração da ordem dos genes ao longo do cromossomo. 
As aberrações podem afetar mais de um cromossomo ao mesmo tempo: 
• Translocação: quando uma porção de um cromossomo é religada a um cromossomo de um grupo de ligação 
diferente. Quando esse cromossomo translocado é transmitido a um descendente, há cópias extras dos 
genes carregados na região translocada. 
• Translocação recíproca: envolvem a troca complementar de segmentos entre dois cromossomos não 
homólogos. 
Se ambos os cromossomos translocados forem transmitidos para o descendente, não haverá alteração no 
conteúdo total do genoma. Mas se apenas um deles for transmitido, o descendente carregará um conteúdo 
cromossômico desbalanceado. 
 
 
 
 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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DOENÇAS CROMOSSÔMICAS 
(Feito pela minha amiga linda Vitória Fassina) 
 
• Desequilíbrio de cromossomos inteiros ou regiões cromossômicas; 
• ALTERAÇÕES NÚMERICAS: perda ou acréscimo de um ou mais cromossomos; 
• ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS: mudanças na estrutura e/ou morfologia dos cromossomos; 
• Cariótipo humano: 22 pares de autossômicos + 1 par sexual; 
• Alterações comuns costumam acontecer em cromossomos pequenos, sendo compatíveis à vida. Diversas 
outras alterações são desconhecidas pois resultam em abortos espontâneos. 
MECANISMOS DAS ANOMALIAS 
• SEGREGAÇÃO CROMOSSÔMICA ANORMAL: causada pela não-disjunção (2 membros do par cromossômico 
vão para a mesma célula). Caso de aneuploidias e dissomias uniparentais. Aumento da probabilidade com o 
aumento da idade da mãe; 
• SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS RECORRENTES: deleções ou duplicações em hot spots genômicos 
importantes (áreas instáveis); 
• ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS IDIOPÁTICAS: pontos de quebra variáveis/esporádicos (síndromes de 
deleção); 
• ANOMALIAS FAMILIARES DESBALANCEADAS: prole de translocações e inversões; 
• SÍNDROMES ENVOLVENDO IMPRINTINGGENÔMICO: regulação epigenética; silenciamento de genes. 
ALTERAÇÕES NUMÉRICAS – EUPLOIDIAS 
• Perda ou acréscimo de um genoma completo; 
• Principal causa: não segregação podendo ser pré-zigótica (erro na gametogênese) ou pós-zigótica (erro na 
segregação mitótica do zigoto). 
• Outros casos: 1 óvulo fecundado por 2 espermatozoides; um gameta n e outro 2n; 
• 2n: diploide (normal), 3n: triploides, 4n: tetraploides; 
• INCOMPATÍVEIS À VIDA. 
ALTERAÇÕES NUMÉRICAS – ANEUPLOIDIAS 
• Aumento ou redução de um ou mais pares cromossômicos; 
• Erros na segregação cromossômica que conduzem à produção de um gameta anormal com duas ou nenhuma 
cópia do cromossomo envolvido no evento de não-disjunção. 
• Acontecem com maior frequência na MEIOSE; 
• Fecundação de gametas com erro no número cromossômicos; 
• Tipos: monossomias (2n – 1 cromossomo); nulissomias (2n – 1 par de cromossomos homólogos – LETAL); 
trissomias (2n + 1 cromossomo); 
• Aneuploidias compatíveis à vida: trissomias do 13 (Patau); do 18 (Edwards) e do 21 (Down); 
• Esses cromossomos são aqueles com menor número de genes entre os autossomos (desequilíbrios em 
Cromossomos com mais genes seria imcompatível); 
• Anomalias são determinadas pela dosagem extra dos genes do cromossomo adicional, causando retardo do 
crescimento, deficiência intelectual e anomalias congênitas; 
• As anomalias mais comuns são as trissomias não compatíveis à vida, as triploidias e tetraploidias. Dentre as 
compatíveis à vida, Down é a mais comum. 
SÍNDROME DE DOWN 
• 1 em cada 850 crianças (não é rara); incidência aumenta a partir dos 35 anos de idade da mãe; 
• 90% dos casos consistem em erros na meiose materna; 
• Diagnóstico clínico (características dismórficas geram fenótipo distintivo) ou citogenético (cariótipo); 
• Características distintivas: 
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- Hipotonia muscular; 
- Características faciais dismórficas típicas: ponte nasal plana, baixa implantação das orelhas, olhos com 
pregas epicânticas típicas, fissuras palpebrais com inclinação ascendente, boca aberta com língua saliente; 
- Manchas de Brushfield em volto da margem da íris; 
- Pequena estatura, braquicefalia e occipício plano; 
- Pescoço curto com pele frouxa (“sobra de pele”) na nuca; 
- Mãos curtas e largas, frequentemente com uma única prega palmar transversal (“prega simiesca”) e quintos 
dígitos encurvados (clinodactilia); 
- Deficiência intelectual (evidente no final do primeiro ano); grau varia entre os pacientes, sendo que muitos 
são interativos e autossuficientes; 
- Doença cardíaca congênita em pelo menos um terço dos pacientes. Atresia duodenal e fístula 
traqueoesofágica também são muito comuns; 
- Aumento de 15X no risco de leucemia e demência precoce (Alzheimer) acomete quase todos os pacientes. 
• É necessário cariótipo para confirmação e aconselhamento genético; 
• Trissomia do 21 típica (95% dos pacientes): trissomia generalizada – todas as células do indivíduo – causada 
pela não disjunção meiótica do par 21; 
• 2% dos pacientes apresentam MOSAICISMO: diferentes células de um mesmo organismo apresentam 
genótipos diferentes, uma população de células com cariótipo normal e uma com trissomia do 21; o fenótipo 
pode ser mais leve que o da síndrome típica, mas existe grande variabilidade fenotípica; 
• 4% dos pacientes tem 46 cromossomos, sendo que um deles é uma TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA entre 
o cromossomo 21q e o braço longo de um dos cromossomos acrocêntricos, geralmente o 14 ou 22; os 
gametas desses pacientes estão sob risco de possuir translocações, aumentando a incidência de ter filhos 
portadores e de recorrência familiar; pacientes são considerados trissômicos para genes em todo o 21q; 
• TRANSLOCAÇÃO 21q21q: cromossomo translocado 21q21q se origina de um isocromossomo – quando perde 
um dos braços e o substitui por uma cópia exata do outro; 
• TRISSOMIA PARCIAL DO 21: pacientes apresentam apenas uma parte do braço longo do 21 triplicada; 
 
SÍNDROME DE EDWARDS 
• Causada por trissomia do 18 regular, podendo haver 
translocação envolvendo todo ou parte do cromossomo 18, 
além de haver casos na forma mosaica; 
• Está associada à idade materna (+35 anos); 
• Cariótipo: 47, XX ou XY, +18; 
• Incidência: 1 em 6.000 pacientes (doença rara); 
• Características: hipertonia, deficiência de crescimento, mandíbula recuada, baixa implantação das orelhas, 
retardo mental severo, malformações cardíacas, região occipital alongada, pescoço curto, boca triangular, 
grande distância intermamilar, genitais anômalos, indicador maior que os outros dedos, punhos fechados 
típicos, pés arqueados e unhas atrofiadas; 
• Nativivos costumam morrer nos primeiros meses (até 1-2 anos). 
 
SÍNDROME DE PATAU 
• Causada por trissomia do 13 pela não-disjunção dos cromossomos (cerca de 20% 
dos casos resultam de uma translocação não-balanceada); 
• Associa-se à idade materna avançada pela maior probabilidade de ocorrência de 
não-disjunções. A trissomia quase sempre tem origem do óvulo feminino, pois há a 
maturação de apenas um ovócito por ciclo, enquanto, dos milhões de 
espermatozoides produzidos, a probabilidade de um com 24 cromátides fecundar 
um ovócito é mínima; 
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• Malformações graves no SNC, retardo mental, defeitos cardíacos e urogenitais, polidactilia, fissuras labiais e 
palatinas, punhos cerrados e planta dos pés arqueadas, microftalmia e hipertelorismo e orelhas 
malformadas; 
• 50% morrem no primeiro mês e 90% dentro do primeiro ano. 1 nativivo em cada 12.000-20.000. 
 
DISSOMIA UNIPARENTAL 
• Estado em que ambas as cópias de um cromossomo do mesmo progenitor são herdadas (em vez de uma de 
cada); 
• ISODISSOMIA: dois cromossomos derivados de cromátides irmãs; 
• HETERODISSOMIA: ambos os homólogos de um progenitor presentes; 
• Causa mais comum: resgate de trissomia (quando há um segundo evento de não-disjunção, sendo esse 
mitótico pós-zigótico, resgatando um feto que seria trissômico e provavelmente abortado 
espontaneamente); 
• Anomalias clínicas foram demonstradas em apenas algumas delas, como nos casos em que uma condição 
recessiva é observada em um paciente com apenas um progenitor portador. 
 
ANOMALIAS NOS CROMOSSOMOS SEXUAIS 
• PROCESSO DE DETERMINAÇÃO DO SEXO: 
• Estabelecimento do sexo cromossômico no momento da fertilização; 
• Iniciação das vias alternativas de diferenciação do sexo gonadal (presença ou ausência do gene determinante 
dos testículos no cromossomo Y); 
• Continuação da diferenciação específica para o sexo (órgãos sexuais internos e externos); 
• Desenvolvimento de características sexuais secundárias para criar o sexo fenotípico corresponde (costuma 
ser após a puberdade). 
O CROMOSSOMO Y: 
• Na meiose masculina, os cromossomos X e Y se emparelham por segmentos nas extremidades dos braços 
curtos (recombinações homólogas nessas regiões); 
• Região pseudoautossômica: cópias do X e do Y (essencialmente iguais); 
• Cromossomo Y é pobre em genes (menos de 100 especificando cerca de 20 proteínas distintas – funções 
restritas ao desenvolvimento gonadal e genital) 
O CROMOSSOMO X: 
• Aneuploidias do X são muito comuns: relativa tolerância humana se dá pela inativação do cromossomo X; 
• A maioria dos genes de um dos cromossomos X é epigeneticamente silenciada em mulheres, equalizando a 
expressão dos genes X nos dois sexos; 
• A escolha costuma ser aleatória – mulheres são mosaico à expressão gênica ligada ao X; 
• Em pacientes com X extras, qualquer X em excesso é inativado. Todas as células somáticas diploides têm um 
único X ativo (OBS: 15% dos genes silenciados são expressos em algum grau); 
• XIC: centro de inativação do X – RNA não codificante (XIST) que se dissemina ao longo do cromossomo 
escolhido. 
 
EMBRIOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR: 
• Sexta semana do desenvolvimento: células germinativas primordiais migram para as cristas genitais onde 
formam gônadasprimitivas em conjunto com os cordões sexuais – gônada é ambipotente; 
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• Ação coordenada de genes: sem cromossomo Y, a gônada primitiva se desenvolve em ovário. Com ele, se 
desenvolve em testículo; 
• Gene SRY: traduz o fator de testículos (TDF) que estimula a formação dos testículos. Assim, as células de 
Leydig secretam androgênios que, mais tarde, desenvolverão a genitália externa masculina (em torno das 12 
semanas). 
SÍNDROME DE KLINEFELTER 
• Indivíduos do sexo MASCULINO com cariótipo 47, XXY, 48, XXXY, entre outros; 
• A prevalência é de 1 em cada 600 nascimentos do sexo masculino, sendo que metade dos casos resulta da 
não-disjunção na meiose I paterna; 
• Entre os casos de origem materna (meiose I), a idade aumentada é um fator de risco; 
• Aproximadamente 15% dos casos são mosaicos (fenótipos variáveis – podem ter desenvolvimento testicular 
normal). Erro mitótico pós-zigótico é a causa mais comum de mosaicismo; 
• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: 
- Fenótipo clínico: homem alto e com membros compridos; 
- Característica mais comum: quase sempre estéreis (função sexual normal, mas não produzem 
espermatozoides – azoospermia – por atrofia dos canais seminíferos); 
- Outras características: QI verbal reduzido e dificuldades educacionais (o 
que pode levar à imaturidade e depressão); pênis pequeno, 
hipogonadismo, pouca pilosidade no púbis; níveis elevados de LH e FSH 
(diminuição no crescimento de barba); níveis elevados de estrogênio 
(ginecomastia); 
- Na idade adulta, deficiência androgênica pode reduzir tônus muscular, 
libido e densidade mineral óssea; 
- Tratamento costuma ser por aplicação diária de depotestosterona. 
- 4% dos homens inférteis e 10% dos com oligospermia apresentam a 
síndrome. 
 
SÍNDROME DE JACOBS 
• Síndrome do “super-macho” – cariótipo comum é 47, XYY; 
• O erro mais comum é a não-disjunção paterna na meiose II (espermatozoide XY); 
• Fenótipo clínico: alto, mas com aspectos masculinos típicos; 
• Desenvolvimento sexual normal; 
• Distúrbios cognitivos e comportamentais: QI verbal reduzido, distúrbios na linguagem e na fala, problemas 
comportamentais de controle de raiva e de socialização (taxa de testosterona aumentada); 
• 1 em cada 1000 nascidos masculinos. Jacobs percebeu maior incidência desses indivíduos na população 
carcerária de segurança máxima (3% dos homens). 
 
SÍNDROME DE TURNER 
• Indivíduos do sexo FEMININO com cariótipo 45, X (sem cromatina sexual); 
• A prevalência é de 1 em cada 2500-4000 nascimentos do sexo feminino, sendo que a 
principal causa é a ausência de um cromossomo X no espermatozoide paterno 
(resultado de uma não-disjunção meiótica); 
• Elevado índice de abortos espontâneos (90-97,5%); 
• Há a presença, em alguns casos, de mosaicismo. 
• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: 
- Fenótipo clínico: baixa estatura, linha posterior de implantação dos cabelos baixa (na 
nuca), pescoço alado, linfedema; 
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- Características mais comuns: disgenesia gonadal, maturação retardada e infertilidade (genitálias juvenis; 
ovários atrofiados e deficiência de estrógenos – não desenvolvem características sexuais secundárias: não 
menstruam, grandes lábios despigmentados, pelos pubianos ausentes, mamas infantis ou ausentes, pele 
frouxa por ausência de tecido subcutâneo), anomalias renais, cardíacas e ósseas; 
- Sem desvios de personalidade, porém, com QI de desempenho mais baixo que o verbal; 
• Tratamento: estrógenos a partir dos 16 anos. 
• OBS: ALGUMAS PODEM SER FÉRTEIS 
SÍNDROME DO TRIPLO X 
• Trissomia do X ou síndrome da “super-fêmea”; 
• Cariótipos: 47, XXX; 48, XXXX; 49, XXXXX (quanto maior o número de X, maior a probabilidade de déficits 
cognitivos); 
• Incidência de 1 a cada 1000-2000 nascidos do sexo feminino; 
• Não costumam apresentar fenótipo típico, porém, podem ser ligeiramente mais altas; 
• Características comuns: atraso no desenvolvimento físico e mental, sendo que a puberdade pode ser precoce 
(genitália e mama subdesenvolvidas e leve retardo); 
• Costumam ser férteis. 
 
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS 
• Provocam alterações na estrutura do cromossomo, ocasionando a perda de genes, a leitura duplicada ou 
erros na leitura de um ou mais genes; 
• DEFICIÊNCIA OU DELEÇÃO: perda de um pedaço do cromossomo com consequente perda de genes; 
- EX: deleção 3p25 apter. 15 casos relatados – leva ao retardo mental grave, à hipotonia e à microcefalia; 
- EX 2: síndrome de DiGeorge, velocardiofacial e anomalia facial conotruncal (doenças causdas por 
microdeleções no 22q11.2, levando a anomalias craniofaciais, deficiência intelectual, imunodeficiência e 
doenças cardíacas. 
• DUPLICAÇÃO: presença de um pedaço duplicado do cromossomo, acarretando uma dupla leitura de genes; 
- Duplicação no cromossomo 4 (4p15.2 a 16.1): 85 casos relatados. Crescimento pré-natal anormal; 
obesidade; baixa estatura; retardamento mental severo; convulsões; microcefalia; microoftalmia; choro com 
boca assimétrica; 
- Duplicação 3q21 a qter: crescimento pós-natal deficiente; retardamento mental severo; anormalidades 
cerebrais/convulsões. 
• TRANSLOCAÇÃO: quando ocorre a troca de pedaços entre cromossomos não-homólogos, provocando erros 
na leitura; 
• INVERSÃO: quando ocorre a quebra de um pedaço cromossômico que se solda invertido, provocando erros 
na leitura dos genes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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EPIGENÉTICA 
(Feito pela minha amiga linda Vitória Fassina) 
 
• FENÔMENOS EPIGENÉTICOS: mudanças no funcionamento de um gene que não são causadas por alterações 
na sequência de DNA e que se perpetuam nas divisões celulares (herdáveis). Podem ser reversíveis; 
• Ocorrem durante o desenvolvimento natural celular (intraútero, infância) ou estimulados por fatores 
ambientais, farmacológicos, da dieta (grupo metil, lisina etc.); 
• Costumam ocorrer no DNA ou nas HISTONAS; 
• DNA: metilação do DNA pode causar a ativação ou silenciamento de genes promotores; 
• HISTONAS: interação entre essas proteínas e alguns fatores (acetilação por lisina, metilação por arginina, 
fosforilação por serina, ubiquitinação por lisina e ribosilação por ribose) determina o grau de 
condensação/compactação da cromatina (reprime ou ativa a transcrição). 
• IMPRINTING GENÔMICO: fenômeno genético no qual certos genes são expressos apenas por um alelo, 
enquanto o outro é inativado (metilado); 
• Confirmado nos cromossomos maternos (1, 7, 11, 14, 15, 18 e 20) e nos paternos (1, 6, 7, 11, 14, 15, 19 e 
20); 
• 2004: 75 transcritos imprintados de 13 cromossomos diferentes (importância no crescimento e 
desenvolvimento embrionário e no comportamento após o nascimento); 
• OBS: cromossomos com regiões imprintadas sofrem desmetilação na formação dos 
gametas e, na maturação deles, sofrem uma metilação. 
 
SÍNDROME DE CRI DU CHAT 
• Deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo 5 (46, XX ou XY, 5p-); 
• Deleções altamente variáveis, mas a maioria foi identificada na banda 5p15 (10-15% dos pacientes são 
descendentes de portadores de translocações e 85%, de uma nova deleção); 
• Incidência global: 1 em cada 15000 nativivos; 
• Características comuns: choro do lactente similar ao miado de um gato; peso baixo ao nascer; microcefalia; 
hipotonia; hipertelorismo; pregas epicânticas; baixa implantação das orelhas; micrognatia; deficiência 
mental; problemas cardíacos (como tetralogia de Fallot. 
SÍNDROMES DE PRADER-WILLI E ANGELMAN 
• PRADER-WILLI: causada pela ausência de um gene ou genes imprintados 
expressos PATERNALMENTE. Em 70% dos casos, há uma DELEÇÃO no braço 
longo do cromossomo 15 (15q11.2 –q13) – perda de genes expressos 
monoalelicamente (alelo de um dos pais silenciado). Fenômeno ocorre no 
cromossomo herdado do pai (informações genômicas de 15q11.2-q13 
apenas da mãe); 
• ANGELMAN: DELEÇÃO da mesma região cromossômica (15q11.2-q13), mas herdadada mãe 
(MATERNALMENTE expresso e paternalmente silenciado). Pacientes têm informação 
genética desse cromossomo herdada apenas do pai. 
• OUTRAS CAUSAS: 
- Dissomia uniparental: pacientes apresentam dois cromossomos 15 herdados do mesmo 
progenitor (maternos, no caso de Prader-Willi e, no caso de Angelman, paternos); 
- Mutações no centro de imprinting: mudança do imprinting do sexo feminino para o masculino na 
espermatogênese e do masculino para o feminino na ovocitogênese deixa de acontecer; 
- Defeito na metilação da área de imprinting: no caso de Prader-Willi; 
- Mutações gênicas na área de imprinting: mutações na cópia materna do gene UBE3A – expresso apenas a 
partir do alelo materno no SNC (causa Angelman). 
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GENÉTICA DO CÂNCER 
Células Tumorais 
Características Gerais: 
• Célula tumoral é considerada a célula que escapa à regulação de sua própria divisão; 
• As células que intensificam sua divisão celular formam agregados ou tumores; 
• Um tumor é uma massa de tecido de função alterada no organismo; 
• Os tumores que permanecem no tecido e não afetam os tecidos circundantes, são benignos e quando 
migram para os tecidos adjacentes são malignos; 
• Aqueles que atingem tecidos distantes são metastáticos; 
Propriedades: 
1. Controle diminuído ou irrestrito do crescimento; 
2. Invasão dos tecidos locais; 
3. Disseminação ou metástases; 
Câncer 
Relevância: 
• Segunda maior causa de morte; 
• Os seres humanos de todas as idades desenvolvem câncer, e uma ampla variedade de órgãos é afetada; 
• A incidência de muitos cânceres aumenta, da quarta à sexta potência, com a idade; 
• Os índices de cura são baixos para a maioria dos tipos de câncer; 
Tipos de cânceres: 
• Carcinoma: em células que revestem órgãos e formam parte da pele; 
• Sarcomas: células do tecido conjuntivo, ósseo e muscular; 
• Leucemias: leucócitos; 
• Mieloma: plasmócitos; 
• Adenocarcinomas: tecido glandular; 
• Gliomas e astrocitomas: células não neuronais. 
Hereditariedade: 
• Não é considerada uma doença herdável; 
• 80-90% dos cânceres ocorrem em pessoas sem histórico familiar; 
• Raramente é hereditária (5%); 
• O caráter hereditário está relacionado à predisposição; 
Classes de genes envolvidos: 
 
 
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Proto-oncogenes (oncogenes) 
 São genes presentes em células normais que codificam proteínas envolvidas na regulação do ciclo celular; 
Produtos da expressão: 
• Fatores de crescimento; 
• Receptores de fatores de crescimento; 
• Proteínas-G; 
• Proteínas quinases; 
• Fatores de transcrição; 
Oncogenes (ativados): 
• Genes cuja presença em determinada forma (mutada) ou a sua superexpressão podem estimular o 
surgimento do câncer; 
• Traduzem sinais de crescimento positivos: promoção do ciclo celular; bloqueio da diferenciação; 
imortalização celular; 
Mecanismos de ativação dos oncogenes: 
• Rearranjos cromossômicos; 
• Amplificação genética; 
• Alteração em genes regulatórios e fatores de transcrição; 
• Mutações pontuais; 
Gene supressor tumoral 
• São genes cuja ausência estimula o surgimento do câncer; 
• Quando um par de gene supressor de tumor é perdido ou inativado, pode causar câncer; 
• Traduzem sinais negativos de crescimento: 
- Parada das células na fase G1; 
- Indução da diferenciação; 
- Indução da apoptose. 
Proteínas RB e p53: 
• Genes supressores tumorais; 
• Reguladores da proliferação celular e apoptose; 
 
 
 ONCOGENES GENES SURESSORES DE TUMORES 
Mutação em um dos alelos é suficiente para a 
atividade; 
Mutações em ambos alelos ou uma mutação em uma 
seguida da perda ou redução de heterozigozidade no 
segundo 
Ganho de função de uma proteína que sinaliza para a 
divisão celular 
Perda da função de uma proteína 
A mutação é originada em tecido somático não 
herdável 
Mutação presente na célula germinativa ou somática 
Apresenta rara preferência tecidual Forte preferência tecidual 
 
 
 
 
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Genes e Herança 
 
Predisposição ao Câncer 
Genes do mecanismo de reparo e apoptose. 
Genes associados com reparo do DNA 
• hMSH6 - Câncer uterino; 
• hPMS2 - Câncer cólon hereditário não-
polipose; 
• XPA,C,D,F - Xeroderma pigmentosum; 
• FAC,A,D - Anemia de Fanconi; 
• SMAD4 - Polipose juvenil; 
Genes associados com apoptose 
• bcl-xS; 
• bax; 
• bcl-2; 
• bcl-xL; 
 
Câncer Colorretal hereditário sem polipose (HNPC) – Síndrome de Lynch 
• 2% a 3% de todos os casos de câncer colorretal; 
• Autossômica dominante, penetrância próxima aos 90%; 
• Mulheres com risco adicional de câncer de endométrio. 
• Mutações em pelo menos seis genes: MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 ou PMS2. 
• Idade média de diagnóstico é 61 anos. 
• Tratamento: colectomia total com anastomose ileorretal é recomendado. 
Retinoblastoma 
• Tumor maligno de retina em crianças com menos de 7 anos de idade. 
• Autossômico dominante. Perda dos alelos RB1. 
• Muito raro; 
• Perda dos alelos RB1; 
• Pode ocorrer em um ou ambos os olhos; 
• Nos olhos: pupila branca, olho preguiçoso, movimento involuntários rápido ou vermelhidão; 
• Também é comum: visão embaçada; 
• Tratamento: quimioterapia, radioterapia e terapia a laser. 
Tumor de Wilms (WT) 
• Afeta rins, 1:10.000 crianças em todo o mundo. 
• Autossômico dominante. 
• Perda dos alelos RB1. 
• Tumores renais, anomalias de desenvolvimento das gônadas e alguns outros órgãos. 
• WT hereditário é muito raro (1% dos casos). 
• Gene mais prevalente: WT1 (proteína supressora de tumor) em 11p13 (tanto hereditário como esporádico). 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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• Grande número de mutações neste gene já foram identificadas. 
• Remoção cirúrgica. 
• Ocorrem metástases em 15% das crianças afetadas. 
• Forma grave de WTé a Síndrome Denys-Drash (mutação específica). 
Síndrome de Li-Fraumeni 
• Autossômica dominante; 
• Deriva de mutações germinativas inativadoras no gene TP53, presentes em cerca de 1:5000 a 1:20000 
indivíduos; 
• Os portadores da síndrome apresentam predisposição a uma variedade de neoplasias em idade precoce, em 
geral, abaixo dos 30 anos, incluindo o câncer de mama, osteossarcoma, sarcomas de partes moles, leucemias 
agudas, tumores do córtex da adrenal e lesões cerebrais; 
• O reconhecimento precoce da SLF, que pode ser confirmada pela pesquisa de mutação germinativa no TP53, 
permite não só um tratamento e seguimento individualizados, como também o aconselhamento genético 
da família. 
Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) 
• Herança autossômica dominante; 
• Áreas de hiper ou hipopigmentação, com manchas café com leite em 94% dos pacientes; 
• Freckling (sardas) axilares, perineais, inguinais frequentes após 3 anos de idade; 
• Nódulos de Lisch (hamartoma pigmentado de íris) 95% após 6 anos e 100% após 20 anos; 
• Neurofibromas cutâneos, neurofibroma plexiforme ao longo dos tratos nervosos; 
• Glioma óptico, astrocitomas, meningiomas, neurofibrossarcomas; 
• Hemihipertrofia; 
• Escoliose, pseudoartroses, osteosclerose, fusão de costelas, espinha bífida; 
• Estenose pulmonar, aórtica e de artéria renal; 
• Hidrocefalia, convulsões; 
• Retardo mental (2 a 5%), com déficit de aprendizagem, hiperatividade e/ou problemas de linguagem; 
• Nevi cutaneous, lipomas, angiomas, neurofibromas em rins, estômago, coração, língua e bexiga; 
• Glaucoma, ptose palpebral, opacificação de córnea, descolamento de retina, melanoma potencialmente 
maligno de íris; 
• Feocromocitoma, puberdade precoce. 
• Tratamento: atualmente não existe tratamento. 
 
Câncer de Mama 
• Herança autossômica dominante. 
• Muito comum. 
• Câncer que se forma nas células das mamas. 
• O câncer de mama pode ocorrer em mulheres e, raramente, em homens. 
• Fatores de risco: idade avançada, exposição prolongadaaos hormônios femininos, excesso de peso e história 
familiar ou de mutação genética, mulheres que não tiveram filhos ou tiveram oprimeiro filho após os 35 
anos, não amamentaram, fizeram uso de reposição hormonal (principalmente com estrogênio e 
progesterona associados), menstruaram muito cedo (antes dos 12 anos) e entraram mais tarde na 
menopausa (acima dos 50 anos). Ser portadora dos genes BRCA1 e BRCA2 é um fator de risco importante. 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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• Nas mamas: desconforto, mamilo dolorido, mamilo invertido, nódulos ou secreção mamilar sanguinolenta. 
• Também é comum: fadiga relacionada ao câncer, inchaço dos gânglios ou perda de peso. 
• Diagnóstico: mamografia é o exame mais indicado para detectar precocemente a presença de nódulos nas 
mamas. 
• O tratamento depende da fase do câncer. Pode envolver quimioterapia, radioterapia e cirurgia. 
• Existem vários tipos de câncer de mama, mas alguns deles são bastante raros. Em alguns casos, um único 
tumor na mama pode ser uma combinação destes tipos ou ser uma mistura de câncer de mama in situ e 
invasivo. 
 
Aconselhamento Genético 
Fatores de história clínica ou familiar do indivíduo que conferem indicação de aconselhamento: 
• Idade precoce do diagnóstico de câncer (p. ex. menos que 50 anos no caso de câncer colorretal); 
• Agregação familiar de cânceres causados por uma mutação em um único gene (p.ex., câncer de 
mama/ovário/pâncreas); 
• Múltiplos tumores primários em um indivíduo (p.ex. uma mulher com cânceres de mama e ovário, indivíduo 
com mais de 15 pólipos intestinais ou mais 5 harmatomas ou pólipos juvenis); 
• Múltiplos indivíduos no mesmolado da família com o mesmo tipo de câncer; 
• Etnia do paciente (p.ex., a ancestralidade judaica oferece risco maior de síndrome de predisposição 
hereditária aos cânceresde mamae ovário); 
• Apresentação pouco usual do câncer ou tumor raro (p.ex., câncer de mama em homem,câncer medular 
detireoide, retinoblastoma); 
• Patologia sugestiva de origem hereditária do tumor (p.ex., tumor de colo com anormalidadesimuno-
histoquímicasou instabilidade de microssatélites). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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TERATOGÊNESE 
Um agente teratogênico é definido como qualquer substância, organismo, agente físico ou estado de 
deficiência que, estando presente durante a vida embrionária fetal, produz uma alteração na estrutura ou função da 
descendência. 
Ação de um agente teratogênico: 
• Morte celular. 
• Alteração no crescimento de tecidos: hiperplasia, hipoplasia, crescimento assincrônico. 
• Interferência na diferenciação celular. 
• Interferência em qualquer outro processo morfogenético. 
 
Vias de Sinalização – Diferenciação e Desenvolvimento 
• A diferenciação é guiada por 4 vias principais de sinalização: 
- Morfógenos; 
- Notch/Delta; 
- Fatores de transcrição; 
- Receptores tirosina quinases (RTKs); 
Morfógenos: 
• São sinais extrínsecos e guiam a diferenciação e a migração das células durante o desenvolvimento. 
• São encontrados gradientes de concentração no embrião; 
- Ácido Retinóico: receptores de ácido retinoico são fatores detranscrição que regulam alguns genes como 
os HOX. Quantidades alteradas na dieta podem levar a malformações; 
 
 - Fator de crescimento transformante beta/ proteína morfogênica óssea. 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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 - Hedgehog e Wnt: participam na padronização da porção ventral do tubo neural. Mutação associada ao 
Hedgehog – mutação no gene GLI,PTCH, SONIC – holoprosencefalia. 
 
Fármacos com Potencial Teratogênico 
Retinoides: 
• Isotretinoina (acne) oral (Roacutan) – ouvido, encéfalo, coração e timo. 
• Etretinato (psoríase): SNC, crânio-faciais, esqueleto. 
Hormônios: 
• Andrógenos: virilização genitais externos fetos femininos. 
• Danozol: 
• Dietilstilbestrol: PPT, aborto, grav. ectópica, carcinoma vaginal de células claras. 
Anticoagulantes orais: 
• Varfarina: embriopatia varfarinica, hipoplasia nasal, hidro/microcefalia. 
• Efeitos fetais: microcefalia, cataratas, hemorragias. 
Antimicrobianos: 
• Tetraciclinas: coloração amarelo-acastanhada da 1ª dentição, hipoplasia do esmalte, cáries. 
• Cloranfenicol: coloração acinzentada da pele dos RN. 
• Quinino: risco de aborto. Só indicado em casos graves de malária a p. falciparum resistente à Cloroquina. 
• Ribavirina: antiviral em aerossol (vírus sinciciais). Altamente teratogênico em roedores. CI na gravidez. 
Antineoplásicos: 
• Antagonistas do ácido fólico (aminopterina, MTX): síndrome fetal da aminopterina, ACIU, craniostose, 
hidrocefalia, hipertelorismo, micrognatismo, fenda palatina. 
• Agentes alquilantes (busulfan, ciclofosfamida): fenda palatina, deficiências oculares, agenesia digital, 
imperfuração anal. 
Anticonvulsivantes: 
• Carbamazepina: menor incidência de anomalias. 
• Ácido valpróico: deficiências do tubo neural < 2%. 
• Grupo da hidantoína (fenitoína): síndrome fetal da hidantoína (anomalias crânio-faciais, hipoplasia das 
falanges distais e das unhas, atraso mental). 
Tranquilizantes: 
• Talidomina: mecanismos de ação teratogênico podem ser agrupados em 6 categorias: 
- Replicação ou transcrição do DNA. 
- Síntese ou função dos fatores de crescimento. 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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- Síntese ou função de integrinas. 
- Angiogênese. 
- Condrogênese. 
- Injúria ou morte celular. 
Agentes teratogênicos não-farmacológicos 
Álcool: Síndrome fetal alcóolico (>80g/d, risco se >40g/d) 
• Deficiência do crescimento fetal e neonato. 
• Anomalias do SNC (irritabilidade no RN, desenvolvimento mental e intelectual retardado). 
• Duas das seguintes anomalias morfológicas crânio-faciais: microcefalia, microftalmia/ fendas palpebrais 
encurtadas, lábio superior fino e maxilar superior hipoplásico. 
• Malformações cardíacas e do esqueleto. 
Tabaco: 
• 5 cigarros/dia: diminuição médica do peso fetal = 200mg. 
• Aumento da incidência de: aborto no 2º trimestre. 
• Incidência de malformações não aumentada. 
Cafeína: (1 café + ou - - 75mg de cafeína): 
• > 200mg/ dia: duplica o risco de aborto precoce. 
• > 300 mg/ dia: diminuição do crescimento fetal. o Sem malformações associadas. 
Cocaína: 
• Malformações génito-urinárias. 
• Vasoconstrição placentária: infartos cerebrais. 
• Efeitos fetais: semelhantes aos provocados pelo tabaco. 
• Síndrome de abstinência no neonato. 
Opiáceos (heroína): 
• Síndrome da abstinência no neonato (30-90% dos RN). 
• Risco de malformações devido à associação com outras substâncias (estrictina, quinino, coumadina, etc). 
Radiações ionizantes: 
• Exames radiológicos comuns: exposição > 5 rads (sem risco para embrião e feto). 
• Radioterapia: microcefalia, atraso mental, neoplasias. 
• Raios catódicos (TV, monitores): sem risco para embriões e fetos. 
• Ultrassons: ultrassons para diagnóstico (sem risco para embrião e feto). 
Agentes Ambientais 
• Bifenilos clorados: exoftalmia, pele acastanhada no RN. 
• Tolueno: malformações semelhantes ao do álcool. 
• Pesticidas: organofosforados e carbamatos: malformações não estudadas. 
• Mercúrio orgânico: microcefalia, atraso mental, paralisia cerebral. 
- Doença do minimata: envenenamento de centenas de pessoas por mercúrio ocorrido na cidade de 
Minimata (Japão). 
• Lítio: síndrome de Ebstein (cardiopatia rara da válvula tricúspide), anomalias do SNC. 
• Chumbo: aborto e anomalias fetais. 
• Hipertemia (maior ou igual a 38,9ºC): atraso de crescimento, defeitos no SNC (atraso mental, microcefalia, 
microftalmia, hipotonia), dismorfias faciais (hipoplasia facial, micrognatismo, fenda labial/palatina). 
• Fatores mecânicos: 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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- Oligoâmnios (RPM): deformações do maciço facial e abóbada craniana, hipoplasia pulmonar. 
- Bridas amnióticas: amputações dos membros, amputações somáticas. 
Agentes Teratogênicos Infecciosos 
Rubéola 
• Síndrome da rubéola congênita: defeitos cardíacos e surdez. Ocasionalmente, deficiência mental, glaucoma, 
microftalmia e defeitos dentários. 
Citomegalovírus• Aborto espontâneo no início da gestação. 
• Fase posterior da gravidez: microftalmia, cegueira, microcefalia, calcificação cerebral, retardo mental, 
surdez, paralisia cerebral e hepatoesplenomegalia. 
Vírus Herpes Simples (HSV) 
• Aborto espontâneo no início da gestação. 
• Infecção após a 20ª semana: aumenta a frequência de prematuros. 
• Malformações observadas nos RN: lesões cutâneas, microcefalia, microftalmia, retardo mental e displasia de 
retina (alguns casos). 
Varicela (catapora) 
• Infecções nos 4 primeiros meses: lesões de pele, atrofia muscular, hipoplasia dos membros, dedos 
rudimentares, danos aos olhos e cérebro e, retardo mental. 
Toxoplasmose 
• Causa calcificação cerebral. 
• Corrioretinite (inflamação da retina e da coróide). 
- A região mais importante da retina é a mácula. A mácula é responsável pela visão central. 
- Pode ocorrer vermelhidão ocular, visão de pontos pretos flutuando na frente dos olhos, dor ocular e 
fotofobia. 
- Diagnosticada pelo exame de fundo de olho. 
- Tratamento: é feito com colírios antiinflamatórios a base de corticoide, colírios chamados cicloplégicos 
(dilatam a pupila) para amenizar a dor e uso de antibióticos por via oral. 
 Sífilis congênita 
• Causa anomalias congênitas graves. 
• Pode ser classificada em: 
- Recente: quando os sintomas aparecem nos dois primeiros anos de vida, sendo mais manifesto do 1º ao 
3º mês. 
- Tardia: quando os sintomas aparecem a partir do 2º ano, ocasionando deformação nos dentes, surdez, 
alterações oculares, dificuldade de aprendizagem e retardo mental. 
 
 
 
 
 
 
 
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DEFEITOS E MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS 
DEFEITOS CONGÊNITOS 
• DISMORFOLOGIA: estudo dos defeitos congênitos que alteram a conformação ou forma de uma ou mais 
partes de um RN; 
• Os defeitos congênitos constituem a 2ª maior causa de morte neonatal; 
• Estão relacionados com causas genéticas e não-genéticas; 
• Objetivos dos médicos: diagnosticar, informar prognóstico, traçar um plano para lidar com as complicações, 
fornecer conhecimento à família e informar sobre os riscos de recorrência; 
• MALFORMAÇÕES, DEFORMAÇÕES, DISRUPÇÕES, ANOMALIAS MAIORES E MENORES (as duas últimas 
relacionadas como impacto na vida das pessoas). 
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS 
• Anormalidades intrínsecas durante o desenvolvimento embrionário/formação inicial das estruturas 
(organogênese ou diferenciação dos tecidos); 
• Estruturas malformadas, incompletas ou não formadas; 
• Podem estar limitadas a uma região anatômica ou em um sistema; 
• Pode causar uma síndrome e afetar vários sistemas; 
• Causa genética ou ambiental; 
• Erro no desenvolvimento foi no INÍCIO DA GESTAÇÃO. 
Cefalopolissindactilia de Greig: 
• Mutação no gene GLI3 (que é um fator de transcrição de moléculas 
responsáveis pelo desenvolvimento da extremidade distal do 
broto do membro superior em uma mão com cinco dedos); 
• Presença de dedos adicionais (polidactilia acompanhada de 
sindactilia – união dos dedos). 
Síndrome de Cornelia de Lange: 
• Herança autossômica dominante de expressividade variável; 
• Características: face dismórfica característica (sinofris – 
monocelha – e rima bucal para baixo), déficit intelectual e de 
crescimento, oligodactilia e micromelia (redução do tamanho 
dos membros), malformações cardíacas e renais. 
Mielomeningocele: 
• Espinha bífida aberta (meninges, medula e raízes nervosas expostas); 
• Acontece entre os 18 e 21 da gestação e é o defeito do tubo neural mais comum (1-10 a cada 1000 
nascimentos); 
• Deficiência de ácido fólico: principal fator relacionada, pois o ácido estimula a multiplicação celular e o 
fechamento do tubo neural; 
• Mãe que já teve filho com a condição: chance de 2,5% de conceber um feto que venha a desenvolver a 
malformação (OBS: herança multifatorial); 
• Consequências: Chiari II, hidrocefalia, deformidades ortopédicas e alterações esfincterianas. 
Hipospadia: abertura da uretra na superfície ventral do pênis, distal ao sulco. Pode ser peniana, escrotal e perineal; 
Defeito Pilonidal: seio, fístula, cisto, apêndice ou outro defeito cutâneo na região sacrococcígea; Pilonidal (“ninho de 
pelos”): conteúdo pode ser de pelos, unhas e outras estruturas de mesma origem embrionária. É assintomático e só 
tratado quando infeccionado. 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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Gastrosquise: herniação visceral não recoberta por membrana (peritônio) através de defeito na parede abdominal 
lateralmente ao cordão umbilical intacto. Comum em mães jovens; 
Onfalocele: herniação visceral umbilical recoberta por peritônio (base do cordão umbilical, que está inserido no 
defeito). 
DEFORMAÇÕES CONGÊNITAS 
Pé torto congênito: deformação que compromete todos os tecidos 
musculoesqueléticos distais ao joelho; 
Artrogripose: limitação física do movimento intraútero causa 
contraturas articulares múltiplas noRN. 
DISRUPÇÕES CONGÊNITAS 
• Destruição de estruturas previamente formadas e normais. Pode ocorrer alterações na forma, divisão ou 
fusão anormal de estruturas e perda de segmentos; 
• Causas geralmente ambientais por atuação de força mecânica que causa compressão, isquemia, hemorragia 
ou adesão de estruturas; 
• Pode envolver vários tipos de tecidos em uma região anatômica. Sem anomalias intrínsecas e com risco baixo 
de recorrência; 
• DISRUPÇÃO AMNIÓTICA: amputação parcial de um membro fetal associada a bandas de tecido amniótico 
(amputações parciais irregulares dos dedos e anéis de constrição nos membros). 
ANOMALIAS MAIORES 
• Incidência menor que 1%; 
• Anomalias estruturais com grandes repercussões médicas e sociais (“anomalias maiores”); 
• Incidência maior em fetos abortados (muitas dessas deformidades não são compatíveis com avida); 
• Exemplos: lisencefalia (cérebro sem sulcos e giros); síndrome de Patau; genitália ambígua (não permite a 
identificação imediata do sexo fenotípico). 
ANOMALIAS MENORES 
• Incidência: cerca de 15%dosRN vivos; 
• Anormalidades estruturais sem consequências médicas e sociais relevantes; 
• Podem sinalizar anomalias mais sérias (sintomas de síndromes) – seu reconhecimento auxilia nodiagnóstico 
de síndromes específicas; 
• OBS: defeitos localizados múltiplos (síndrome); defeito localizado isolado (sequência malformativa); 
• Ex: microtia; sindactilia; hipertelorismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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DIAGNÓSTICO E TRIAGEM PRÉ-NATAL 
Testes não invasivos: 
• Ultrassonografia; 
• Dosagem de alfa-fetoproteína em sangue materno 
• Isolamento de células fetais da circulação materna 
• Teste triplo (Alfa-fetoproteína, estriol livre, B-HCG) 
• Teste quádruplo (inibina A) 
Dosagem de alfa-fetoproteína: 
• No líquido amniótico = elevada 
- Morte fetal; 
- Gêmeos; 
- Onfalocele; 
- Defeito de fechamento do tubo neural 
• No sangue materno = elevado 
- Defeito de fechamento do tubo neural; 
- Defeito da parede abdominal; 
- Anomalias renais. 
Diagnóstico Pré-Natal: 
Testes invasivos: 
• Punção de vilosidade coriônica: 
- Exame de punção e estudo cromossômico das vilosidades coriônicas cujas características genéticas são 
iguais ao do feto; 
- Feito entre a 10ª e 12ª semana de gestação. 
• Amniocentese: 
- É realizado utilizando um aparelho de ultrassom para guiar uma agulha através do abdome materno até a 
cavidade amniótica. Ao chegar na cavidade, aspira-se cerca de 20ml de líquido para análise. 
- Uma das indicações é a transluscência nucal aumentada. 
• Cordocentese: 
- Feito a partir da 18ª semana e requer uma amostra de sangue do bebê, por meio do cordão umbilical, para 
investigar anomalias cromossômicas, e doenças como toxoplasmose, rubeula, anemia ou citalomegavirus. 
- Se não existir outra indicação específica, alterações cromossômicas serão rastreadas por meio de cariótipo 
fetal. 
Indicações do diagnóstico Pré-natal invasivo: 
• Idade materna avançada; 
• Filho anterior com aneuploidiacromossômica; 
• Presença de alteração cromossômica estrutural em 
um dos pais; 
• HF de condição genética que pode ser diagnosticada 
ou excluída por análise bioquímica ou DNA; 
• História de condição ligada ao X (sexagem no início). 
 
 
 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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Estudos laboratoriais: 
• Citogenética: análise cromossômica; 
• Ensaios bioquímicos: erros inatos do metabolismo; 
• Análise de DNA: doenças monogênicas. 
Novas tecnologias – Diagnóstico pré-implantação 
• O Teste Genético Pré-implantacional (PGT) e o Teste Genético Pré-implantacional para Aneuploidias (PGT-A) 
são os estudos realizados para comprovar a saúde genética dos embriões, tanto com relação às doenças 
hereditárias (PGD), quando para descartar alterações cromossômicas não hereditárias que podem 
inviabilizar o desenvolvimento do embrião ou provocar doenças genéticas como a Síndrome de Down (PGT-
A). 
• O diagnóstico de alterações genéticas e cromossômicas nos embriões é realizado antes da sua implantação 
no útero materno e, portanto, antes da gravidez. Esta técnica de reprodução humana assistida requer 
sempre um tratamento de Fertilização in Vitro (FIV), pois é necessário dispor dos embriões no laboratório 
para realizar a análise. 
Indicações PGD: 
 
• Famílias com histórico de doença hereditária; 
• Casais com recomendação a partir dos resultados do teste de compatibilidade genética. 
• Consanguíneos que identificaram um alto risco de transmissão de doenças monogênicas durante 
aconselhamento genético. 
• Idade materna avançada. 
• Histórico clínico de aborto de repetição. 
• Fracasso de implantação após tentativas de Fertilização in Vitro. 
• Alterações da meiose dos espermatozoides. 
• Pacientes que queiram aumentar precisão da escolha do embrião para aumentar as chances de gravidez do 
tratamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
https://ivi.net.br/tratamentos-reproducao-assistida/fertilizacao-in-vitro/
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TERAPIA GÊNICA 
 Procedimento destinado a introduzir em um organismo, com o uso das 
técnicas de DNA recombinante, genes sadios (genes terapêuticos) para substituir, 
manipular ou suplementar genes inativos ou disfuncionais. 
Terapias celulares: não envolvem necessariamente modificação genética. 
Terapia gênica: baseada na modificação ou introdução dos genes. Pode ser feito 
in vivo sem o auxilio de células do paciente ou doador. 
* OBS.: Ambas podem ser combinadas, ou seja, pode-se utilizar células para 
introduzir o gene terapêutico. 
Qual material genético será transmitido? 
• Escolha do gene; 
• Escolha da forma de apresentação do gene: sequência de DNA, RNA ou oligonucleotídeo. 
• Transgene: DNA exógeno a ser expresso na célula. 
Vetores 
 
Vetores epissomiais: 
• Não se integram ao DNA da célula-alvo; 
Vetores não virais – Plasmídeos: 
• Ácido nucleico nu; 
• Ácido nucleico associado a compostos químicos; 
• São moléculas circulares duplas de DNA capazes de se reproduzir independentemente do DNA 
cromossômico; 
• São sequências de DNA relativamente simples, mas eficazes para expressão de genes, nas quais é possível 
inserir um gene terapêutico por técnicas de DNA recombinante. 
• Vencimento à resistência das células à introdução de plasmídeos: fragilizar a membrana celular (choque, 
substâncias químicas); aplicar grande quantidade de plasmídeos na vizinhança das células. 
• Técnicas limitadas: improvável introdução em órgãos de difícil acesso, como o cérebro. 
Vetores virais: 
• MO especializados exatamente em invadir células e nelas introduzir material genético; 
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• Parte do seu ciclo de vida consiste na liberação do ácido nucleico vital na célula hospedeira. Propriedade 
explorada para introduzir genes terapêuticos nas células; 
• Princípio da construção de vetores: remover os genes envolvidos na patogenicidade e proliferação viral, 
mantendo apenas o necessário para a invasão das células em multiplicação, seguida da inserção de um gene 
terapêutico no que resta de DNA vital. 
• Exemplos de vetores: 
- Adenovírus: expressão transiente e imunogênicos. 
- Adenoassociados: expressão estável, dificuldade de manipulação e biologia básica ainda pouco conhecida. 
- Herpesvírus: expressão transiente; 
- Oncovírus: expressão permanente e restrito às células em mitose. 
- Lentivírus: expressão permanente, transduz também células quiescentes e a biologia básica bastante 
conhecida para o HIV. Características específicas: 
 * HIV e FIV: associação do HIV com uma doença humana grave; 
 * FIV não está associado com doenças humanas; sua biologia ainda é pouco conhecida; 
 * Estabilidade no genoma do hospedeiro; 
 * Risco de mutagênese insercional. 
Vetores nanoestruturados: 
• Polímeros que formam redes que prendem um gene e soltam sua carga quando penetram nas células; 
• Vesículas de lipídios contendo DNA, capazes de fundir com a membrana das células, liberando seu conteúdo 
no interior delas. 
Tempo de expressão: 
• Expressão estável: que se mantém por um período de tempo. Vetores epissomais. 
• Expressão transiente: temporária. Alguns vetores com capacidade de integração. 
• Integração: capacidade de alguns vetores de introduzir-se no genoma da célula hospedeira. 
Tipos de Tratamento 
• In vivo: vetores são administrados pela corrente circulatória e se concentram ou não no local da ação. 
(Ilustração página 13). 
• Ex vivo: células ou tecidos são retirados do organismo, tratados com o vetor e depois reimplantados ou 
reinjetados. 
• In situ: vetores são administrados no próprio local de ação no organismo. 
 
Aplicações da Terapia Gênica 
Doenças monogênicas: 
• Hemofilia: introduzir o gene sadio em células do pcte, para que passem a produzir a proteína necessária. 
 
Bruna Reis Krug – ATM 2023/2 
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Câncer: 
• Foco na maioria dos ensaios clínicos de terapia gênica; 
• Efeito desejável de qualquer tratamento contra o câncer: provocar morte seletiva das células tumorais; 
• Muitos fármacos atacam seletivamente células que se multiplicam com rapidez e matam células tumorais; 
• Quimioterapia: efeitos adversos graves, devido a renovação contínua das células do sangue a partir de 
precursores da medula óssea. 
• Para tto do câncer, é desejável atingir apenas as células tumorais; 
• Técnicas de terapia gênica (tumores no SNC): técnica do gene suicida = introduzir nas células tumorais um 
gene que não existe no genoma humana e codifica a enzima timidina cinase, proveniente do genoma do 
herpesvírus. 
 
 
Doença de Parkinson: 
• Terapias celulares de reposição de neurônios dopaminérgicos na substância negra poderão surtir efeito; 
• Estratégias da terapia gênica incluem: produção local de dopamina, oferta de fatores neurotróficos para 
reduzir a perda progressiva de neurônios.