Herança monogênica dominante (Acondroplasia, Síndrome de Marfan, Doença de Huntington, Retinoblastoma, Neurofibromatose e Doença renal policística)

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Herança Monogênica 
Dominante 
Herança Monogênica: é o tipo de herança 
determinada por um único gene. 
Herança Autossômica: quando o gene se situa 
em um dos 44 cromossomos autossomos. 
CARACTERÍSTICAS 
• Transmissão vertical do fenótipo da doença, em 
todas as gerações 
• Risco de ocorrência de 50% 
• Mais graves em homozigotos (AA) afetados do 
que heterozigotos (Aa) 
• Geralmente, números iguais de homens e 
mulheres afetados 
• Não necessariamente a presença do gene 
dominante resulta na manifestação da doença 
 
MUTAÇÃO NOVA OU DE NOVO 
• Causas comuns do aparecimento de uma 
doença genética em uma pessoa, sem história 
familial prévia da desordem 
• Gene transmitido por um do país (céls 
germinativas), sofreu uma mudança na 
sequência de DNA, resultando em uma 
mutação a partir de um alelo normal para um 
alelo causador da doença 
• Risco de ocorrência para irmãos é muito baixo, 
mas o risco de recorrência para sua prole pode 
ser substancialmente aumentado. 
• Ex: Acondroplasia 
 
MOSAICISMO DE LINHAGEM GERMINATIVA 
 
 
• Durante o desenvolvimento embrionário de um 
dos genitores, ocorreu uma mutação e afetou toda 
ou parte da linhagem germinativa 
• Acontece nas células gaméticas 
• Atinge poucas/ nenhumas das células somáticas 
do embrião 
Quando suspeitar? 
• Quando dois ou mais filhos apresentam 
uma doença autossômica dominante 
quando não há história familiar dessa 
doença. 
 
PENETRÂNCIA REDUZIDA OU INCOMPLETA 
• Indivíduo com o genótipo causador da doença, 
mas não apresenta o fenótipo correspondente 
• Mas pode transmitir a mutação causadora da 
doença para a próxima geração 
• Ex: Retinoblastoma 
 
PENETRÂNCIA DEPENDENTE DA IDADE 
 
• Atraso na idade de início de uma doença genética. 
• Se a doença estivesse presente no nascimento, 
provavelmente todas as pessoas afetadas 
morreriam antes de alcançarem a idade 
reprodutiva, e a frequência da doença na 
população seria muito menor 
• O atraso na idade no início da doença, reduz a 
seleção natural contra o alelo causador da doença, 
aumentando sua frequência em uma população. 
• Ex: Doença de Huntington, sintomas não são 
observados até os 30 anos ou mais 
 
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL 
• Variação no grau de gravidade do fenótipo da 
doença 
• Vários fatores podem afetar a expressividade de 
uma doença genética 
• Influências ambientais, nutricionais, físicas ou 
exposição a agentes prejudiciais 
• Genes modificadores- interação com o gene 
causador da doença 
• Diferentes tipos de mutações 
• Ex: Neurofibromatose tipo I 
 
ACONDROPLASIA 
• Mutação em um gene receptor de hormônio de 
crescimento fibroblasto 3 (FGFR3) – Troca de 
bases G por A levando a ossificação precoce 
• Guanina na posição 1138 no gene FGFR3, 
nucleotídeo mais mutáveis, responsável por quase 
100% das acondroplasias 
• Mais de 80% dos pacientes possuem mutação de 
novo (relacionadas a cél. do indivíduo) com ganho 
de função, pois o receptor de fibroblasto tem 
autoativação sem precisar de ligante 
• Também pode ser resultante de mosaicismo 
germinativo 
• Ocorrem exclusivamente na linhagem germinativa 
paterna e aumentam em frequência com a idade 
paterna avançada. 
• Quando um parceiro é afetado, o risco de 
recorrência em cada filho é de 50%, pois a 
acondroplasia é um distúrbio autossômico 
dominante com penetrância completa (basta ter o 
gene para o indivíduo 
apresentar o fenótipo) 
• Quando ambos os 
parceiros são afetados, cada 
filho corre o risco de 50% de 
ter acondroplasia (Dd), um 
risco de 25% de forma 
homozigota letal (DD) e 25% 
de chance de ter um filho normal (dd). 
 
Características 
• Membros curtos 
• Tronco normal 
• Tórax achatado 
• Lordose 
• Macrocefalia 
• Hipoplasia da face média- causa aglomeração 
dentária, apneia obstrutiva e otite média 
 
SINDROME DE MARFAN 
 
• Mutações no gene da fibrilina-1(FBN1) levando a 
produção de uma proteína de fibrilina anormal. 
• Anormalidades nas propriedades elásticas do tecido 
conjuntivo 
• Pacientes sofrem uma perda de tecido elástico na 
parede da aorta 
(degeneração medial) 
• Dilatação aórtica 
subsequente e a 
possibilidade de dissecção 
da aorta, aneurismas e 
ruptura. 
• Expressividade variável 
Características 
 
• Estatura elevada 
• Braços e mãos longos 
• Deformações torácicas 
• Escoliose 
• Prolapso da válvula atrioventricular esquerda 
• Dilatação da aorta 
• Miopia e luxação do cristalino 
➢ A possibilidade de atingir órgãos tão diferentes 
denomina-se pleiotropia. 
 
DOENÇA DE HUNTINGTON 
 
• Causada por uma repetição de citocina-adenina-
guanina (CAG) no gene que codifica a proteína 
huntingtina 
• Gera uma cauda alongada na proteína huntingtina, 
clivagem e geração de fragmentos tóxicos (proteína 
anormal) 
• Degeneração gradual de pequenas partes dos 
gânglios basais chamados de núcleo caudado e 
corpo estriado responsáveis pela coordenação dos 
movimentos 
• Se inicia com abalos ou espasmos ocasionais que 
evolui para movimentos involuntários mais 
pronunciados (coreia e atetose), deterioração 
mental e morte. 
• Doença é progressiva, levando à morte 
• Penetrância completa relacionada com a idade 
• Início típico ocorre entre 35 a 45 anos de idade 
 
Características 
• Comprometimento cognitivo 
• Alterações comportamentais 
• Perda de coordenação 
• Irritabilidade, impulsividade 
• Falta de atenção à aparência ou à higiene 
• Alterações da personalidade 
• Espasmos, agitação e alterações na coordenação 
• Coreia (movimentos involuntários) 
• Perda de visão periférica 
 
NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 
 
• Mutação no gene NF1 responsável pela codificação 
da neurofibromina 
• Acredita-se que essa proteína controle a 
proliferação celular e a atue como supressores de 
tumores 
• Apresenta tanto penetrância dependente da idade 
quanto expressividade variável 
Genótipo Fenótipo 
DD Letal 
Dd Nanismo 
dd Normal 
• Neurofibromas periféricos (tumores) podem se 
desenvolver em qualquer local ao longo do percurso 
dos nervos periféricos. 
• Tumores neurofibromas, que se 
desenvolvem a partir de bainhas 
nervosas e consistem em 
misturas de células de Schwann, 
fibroblastos, células neuronais e 
mastócitos. 
• A maioria aparece na 
adolescência 
 
Características 
• Manchas café com leite 
• Sardas axilares e inguinais 
• Neurofibromas cutâneos 
• Nódulos de Lisch (hamartomas de íris/ tumores 
benignos) 
• Neurofibromas plexiformes 
 
RETINOBLASTOMA 
 
• Mutação no gene RB1, que provoca um aumento do 
risco associado de tumores não oculares 
secundários 
• É um tumor intraocular maligno mais comum em 
crianças 
• Poder ser unilateral ou bilateral, familiar ou 
espontâneo 
• Penetrância incompleta; 
mutação em célula germinativa 
 
Características 
• Leucoria (reflexo pupilar branco) 
• Estrabismo ou pseudo-orbitária 
• Deslocamento de retina exsudativo com 
acometimento vítreo 
• Focos de calcificação 
 
 
DOENÇA RENAL POLICÍSTICA 
 
• Nefropatologia hereditária mais comum 
• Mutações no gene PKD1 localizado no cromossomo 
16p e gene PKD2 localizado no cromossomo 4q 
responsáveis pela codificação da proteína 
policistina 
• Existe uma correlação entre o genótipo mutado e 
fenótipo expresso em termos da progressão e 
severidade da doença 
• Expressividade variável 
• A variabilidade inter e intrafamiliar é explicada em 
grande parte por sua heterogeneidade genética e 
genes modificadores 
• Os cistos renais se desenvolvem e crescem ao 
longo do tempo, ocasionando compressão da 
arquitetura renal normal e da vasculatura 
intrarrenal, aumento do tamanho dos rins, fibrose 
intersticial, atrofia tubular e comprometimento renal 
progressivo. 
• Os cistos se desenvolvem a partir de células na 
porção tubular do néfron e dos 
dutos coletores. 
• O aumento progressivo dos 
cistos comprometes o 
funcionamento do rim 
 
 Características• Cistos renais 
• Cistos extrarrenais 
• Dor abdominal 
• Infecções do trato urinário 
• Hematúria (sangue na urina) 
• Litíase renal (cálculos renais) 
• Diverticulose intestinal (bolsas no intestino) 
• Aneurismas intracranianos 
• Hipertensão 
• Aumento da morbidade e mortalidade 
cardiovascular 
• Insuficiência renal crônica 
• Doença renal em estágio terminal (DRET)